抗病毒化合物的制作方法
【专利摘要】本文揭示用于治疗病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和相关组合物，和可以调节脊椎动物细胞中的RIG-I路径的化合物，包括可以活化所述RIG-I路径的化合物。
【专利说明】抗病毒化合物
【技术领域】
[0001]本文中所公开的化合物和方法适用于治疗脊椎动物的病毒感染，包括RNA病毒感染。
【背景技术】
[0002]总体来说，RNA病毒在美国和全世界代表一个巨大的公共卫生问题。熟知的RNA病毒包括流感病毒(包括禽类和猪类分离株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼罗河病毒(WestNile virus)、SARS冠状病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)和人类免疫缺乏病毒(HIV)。
[0003]全世界超过17亿人感染HCV，并且其中13亿是处于患上慢性肝病(肝硬化、肝癌和肝衰竭)风险中的慢性携带者(chronic carrier)。因此,HCV是已开发世界中占所有肝脏移植三分之二的原因。最近研究显示HCV感染的死亡率因慢性感染患者的年龄增长而升高。同样，季节性流感感染5-20%的人口，导致每年200，000人住院和36，000人死亡。
[0004]与流感和HCV相比，西尼罗河病毒造成的感染数最低，2010年美国感染者是981。20%的感染患者患上重型疾病，导致4.5%的死亡率。与流感和HCV不同，不存在被核准用于治疗西尼罗河病毒感染的疗法，并且西尼罗河病毒因其可能作为生物战剂(bioterrorist agent)而是药物开发的高优先级病原体。
[0005]在所列举的RNA病毒中，仅流感病毒存在疫苗。因此，药物疗法对降低与这些病毒相关的显著发病率和死亡率必不可少。令人遗憾的是，抗病毒药物的数目有限，多数有效性较差，并且几乎全部受病毒抗性快速进化和有限作用范围困扰。此外，急性流感和HCV感染的治疗仅适度有效。HCV感染的照护标准(standard of care)聚乙二醇化干扰素和病毒唑(ribavirin)仅 对50%的患者有效，并且存在许多与组合疗法有关的剂量限制性副作用。两类急性流感抗病毒剂(金刚烷和神经氨酸苷酶抑制剂)仅在感染后首先48小时内有效，因此限制治疗的机会窗口。金刚烷的高抗性已限制其使用，并且神经氨酸苷酶抑制剂的大量储备将最终导致滥用并且出现流感抗性株。
[0006]大部分针对这些病毒的药物开发上的努力靶向病毒蛋白。其较大部分原因在于当前药物作用范围较窄并且出现病毒抗性。大部分RNA病毒具有较小基因体并且多数编码不到一打蛋白质。病毒标靶因此有限。根据上文，对于针对病毒感染的有效治疗存在未满足的巨大需求。
【发明内容】
[0007]本文中所公开的化合物和方法将病毒药物开发的焦点从靶向病毒蛋白转变为开发靶向并且增强宿主先天抗病毒反应的药物。所述化合物和方法可能更有效，不太容易出现病毒抗性，引起较少副作用并且有效针对一系列不同病毒。
[0008]RIG-1路径密切涉及调控RNA病毒感染的先天免疫反应。预期RIG-1促效剂适用于治疗许多病毒，包括(但不限于)HCV、流感和西尼罗河病毒。因此，本发明涉及用于治疗病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和方法，其中所述化合物可以调节RIG-1路径。[0009]本发明的一个实施例包括由下式表示的化合物，
[0010]
【权利要求】
1.一种由下式表示的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由下式表示:
3.—种医药组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中W是S并且X是N。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中: Y1和Y2都是CR4，并且共同形成任选地经R4取代的另一杂环； Y3是CR4 ;并且 Y4 是 CR4。
6.根据权利要求1、4或5中任一项所述的化合物，其中R1是任选地经取代的萘基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由下式表示:
8.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R1是任选地经取代的苯基。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物，其中R5是H或(^_3烷基。
10.根据权利要求1、8或9所述的化合物，其中W是S。
11.根据权利要求1、8、9或10所述的化合物，其中X是N。
12.根据权利要求1、4、5、6、9、10或11所述的化合物，其中Y3是CR4，其中R4是Rb、0Rb、C0Rb、CO2Rb, 0C0Rb、NRbRc, CF3, CN、NO2, F、Cl、或 I，其中 Rb 和 R。独立地是 H 或 C1^ 烷基。
13.根据权利要求1、4、6、9、10、11或12所述的化合物，其中Y4是CR4，其中R4是Rb、0Rb、C0Rb、CO2Rb, 0C0Rb、NRbRc, CF3, CN、N02、F、Cl、或 I，其中 Rb 和 Rc 独立地是 H 或 Ch 烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物,其进一步由下式表示:
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R18是CH3。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R13是Br。
17.根据权利要求1所述的化合物,其进一步由下式表示:
18.—种化合物，其具有下式:
19.一种医药组合物，其包含根据权利要求4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物。
20.—种治疗或预防脊椎动物的病毒感染的方法，其包含向所述脊椎动物投与根据权利要求3或19所述的医药组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述病毒感染是由来自一个或一个以上以下病毒科的病毒引起:沙粒病毒科(Arenaviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、双RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麦键嵌病毒科(Bromoviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、长线形病毒科(Closteroviridae)、虹显键嵌病毒科(Comoviridae)、囊状嗷菌体科(Cystoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、弯曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黄症病毒科(Luteoviridae)、单股负链病毒科(Mononegavirales)、花叶病毒科(Mosaic Viruses)、网巢病毒科(Nidovirales)、野田病毒科(Nodaviridae)、正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)、小双节 RNA 病毒科(Picobirnavirus)、小 RNA 病毒科(Picornaviridae)、马铃薯 Y 病毒科(Potyviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、随伴病毒科(Sequiviridae)、纤细病毒科(Tenuivirus)、披衣病毒科(Togaviridae)、番煎丛矮病毒科(Tombusviridae)、整体病毒科(Totiviridae)、宪蕾变黄键嵌病毒科(Tymoviridae)、肝 DNA 病毒科(Hepadnaviridae)、痕疫病毒科(Herpesviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)或乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒(West Nile virus)、SARS冠状病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疫病毒、登革热病毒(Dengue virus)、黄热病毒、蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒(St.Louisencephalitis virus)、墨瑞谷脑炎病毒(Murray Valley virus)、波瓦森病毒(Powassanvirus)、罗西奥病毒(Rocio virus)、跳跃病病毒(louping-1ll virus)、斑齐病毒(Banzivirus)、伊利乌斯病毒(Ilheus virus)、科科贝拉病毒(Kokobera virus)、库宁病毒(Kunjin virus)、阿尔弗病毒(Alfuy virus)、牛腹?写病毒、卡萨努森林病病毒(Kyasanurforest disease virus)、呼吸道融合性病毒或人类免疫缺乏病毒HIV。
23.根据权利要求20、21或22所述的方法，其中所述医药组合物是作为预防性或治疗性疫苗的佐剂而投与。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法包含通过另外投与针对以下病毒的疫苗对脊椎动物进行接种:流感病毒、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒、SARS冠状病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、登革热病毒、黄热病毒、蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、墨瑞谷脑炎病毒、波瓦森病毒、罗西奥病毒、跳跃病病毒、斑齐病毒、伊利乌斯病毒、科科贝拉病毒、库宁病毒、阿尔弗病毒、牛腹泻病毒、卡萨努森林病病毒、呼吸道融合性病毒或人类免疫缺乏病毒HIV。
25.—种调节真核细胞的先天免疫反应的方法，其包含向所述细胞投与根据权利要求1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一项所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞是活体内细胞。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所`述细胞是活体外细胞。
【文档编号】A61K31/429GK103857683SQ201280047516
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】肖恩·P·艾度纳托, 克里斯廷·贝达德, 米拉·王·伊曼纳卡, 凯利·W·佛勒 申请人:奇尼塔公司