用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了通式(I)所示的新的杂环羧酰胺化合物，它们的制备及其用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症的用途，
【专利说明】用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一系列可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病诸如癌症的杂环羧酰胺化合物。本发明还包括所述化合物在治疗哺乳动物尤其是人的过度增殖性疾病的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。
[0002]发明背景
[0003]蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和 Hanks, S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.1 和 II, Academic Press, SanDiego, CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks, S.K.，Hunter, T.，FASEB J.，9:576-596(1995) ;Knighton，等人，Science, 253:407-414(1991)；Hiles 等人，Cell，70:419-429 (1992) ;Kunz 等人，Cel I，73:585-596 (1993);Garcia-Bustos,等人，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。
[0004]蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
[0005]通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。
[0006]蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的下游部分，且通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，P70S6K活性也受包含mTOR的复合物(T0RC1)的控制。p70S6K通过PI3K下游靶点AKT和PKC ζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的研究表明PI3K通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。
[0007]酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置(translat1nal apparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关,所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5’转录起始端(称为5’ TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可少的。
[0008]除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。P70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了 P70S6K功能在细胞周期中从Gl期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的Gl期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的P70S6K的结果。
[0009]p70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res.(1999)59:1408-11_PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定(Localizat1n of PS6K to Chromosomal Reg1nl7q23and Determinat1n of ItsAmplificat1n in Breast Cancer))。
[0010]染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增:高达20%的原发性乳腺肿瘤、87%含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50%含有BRCAl突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤(参见 M.Barlund, 0.Monni, J.Kononen, R.Cornelison, J.Torhorst,G.Sauter,0.-P.Kall1niemi 和 Kall1niemi A.，Cancer Res.，2000，60:5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000):60, H 5371-5375 页)。
[0011]P70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CC1-779(雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到P70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和P70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKBl激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS),患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKBl突变。P70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏P70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了 p70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、膜岛素抵抗、闻血糖、闻氣基酸血症和闻脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。
[0012]在W003/064397、W004/092154, W005/054237, W005/056014, W005/033086、W005/117909, W005/039506, W006/120573, W006/13682U W006/071819, W006/131835,W008/140947和PCT/US10/000313中公开了被描述为适于抑制p70S6K的化合物。
【发明内容】
[0013]本发明的目的是提供调节激酶活性的新化合物。该蛋白激酶调节包括但不限于P70S6K抑制和AKT抑制，其用于治疗过度增殖性疾病，尤其是与以上提及的蛋白激酶的活动过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，所述化合物在活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优良的药理性质。
[0014]因此，本发明提供了新的杂环状羧酰胺及其可药用盐、溶剂化物或前药，它们是激酶抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。
[0015]所述化合物为通式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，
[0016]
【权利要求】
1.如以下通式(I)所示的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物，
其中: X是N、或者C-R4 ； Y是N-R5、0、或者不存在；
R1 是 L1-R6、L1-R6-L2-R7 ；
R2 是 H、Hal、OH、OA、CN、NH2、或者 NHA ；
R3 是 H、CH3、或者 C(Hal)3 ；
R4 是 H、Hal、OH、COOH、NH2、或者 CN ； R5是H、LA或者是具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中I个或2个CH2基团可以被-NH-所替代，或者 R5> R1 一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中I个或2个CH2基团可以被 O 原子和 / 或-NH-、-NA-、-N(L1-R6)'-CHA-A-CA2^CHa1-R6)-或者-CO-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代； L1、L2独立地是单键，或者是具有1、2、3、4或5个C原子的无支链的或有支链的烷基，所述烷基可以未被取代或被Hal、OH、NH2、NH (LA)、N (LA) 2单取代或二取代，其中I个或2个CH2 基团可以被 O 原子或者被-CO-、-NH-, -N(LA) -、-CONH-, -N(LA) COO-或者-NHCO-基团所替代； R6是Ar或者是具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中I个或2个CH2基团可以被O原子和/或被-NH-、-NA-、-CHA-, -CO-或者-CONHA-基团所替代； Ar是具有O、1、2、3或4个N、0和/或S原子和5、6、8、9或10个骨架原子的单环或二环的芳族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OA、0H、順2、或者NHA单取代、二取代或三取代； A是具有1、2、3、4、5或6个C原子的无支链的或有支链的直链烷基或者环状烷基，其中I个或2个CH2基团可以被O原子和/或-NH-、-NHCOAr或者-CONHAr基团所替代，其中1-3个H原子可以被Hal所替代，并且其中I个或2个CH3基团可以被NH2、0H、NH(LA)或者N(LA)2基团所替代； LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的直链烷基，其中1、2或3个H原子可以被Hal (例如甲基、乙基和三氟甲基)所替代；以及Hal 是 F、Cl、Br 或者 I。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物，其中没有更详细指明的残基具有如权利要求1所述的通式(I)标示下的含义，但其中: 在子通式I中， X是N,
Y是 N-R5， 在子通式2中， X是N,
Y是 N-R5， R5> R1 一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中I个或2个CH2基团可以被-NH-、-NA-、-N (L1-R6) -、-CHA-, -CA2-, CH (L1-R6)-或者-CO-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代， 在子通式3中， X是N,
Y是 N-R5， R5、R1 —起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中I个CH2基团可以被-N(L1-Re)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代， 在子通式4中， X是N,
Y是 N-R5， R5、R1 —起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中I个CH2基团可以被-N(L1-Re)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代， L1 是键、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2' CH2CONH-, 在子通式5中， X是N,
Y是 N-R5， R5、R1 —起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中I个CH2基团可以被-N(L1-Re)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代， R6是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3> CH3> C(Hal)3O单取代、二取代或三取代， 在子通式6中， X是N,
Y是 N-R5， X是N,
Y是 N-R5， R5、R1 —起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中I个CH2基团可以被-N(L1-Re)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代， L1 是鍵、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2' CH2CONH-,R6是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal) 3、CH3> CH3O, C(Hal)3O单取代、二取代或三取代， 在子通式7中， X是N,
Y是 NH,
R1 是 L1-R6-L2-R7, L1jL2是鍵， R6是具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中I个CH2基团可以被-NH-基团所替代，R7是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal) 3、CH3> CH3O, C(Hal)3O单取代、二取代或三取代， 在子通式8中， X是N,
Y是 NH,
R1 是 L1-R6-L2-R7, L1jL2是鍵， R6是哌啶基或吡咯烷基， R7是苯基，所述苯基被Hal、C (Hal) 3、CH3> CH3O, C (Hal) 30单取代或二取代， 在子通式9中， X是N,
Y是 NH,
R1 是 L1-R6-L2-R7, L1jL2是鍵，
R6 是
R7是苯基，所述苯基被Hal、C (Hal) 3、CH3> CH3O, C (Hal) 30单取代或二取代， 在子通式10中， X是N,
Y是 NH,
R1 是 L1-R6, R6是苯基，所述苯基未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3> CH3O^C(Hal)3O单取代、二取代或三取代。
3.权利要求书缺4
4.如权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下组内: .5-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)， . 5- ((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)， . 5- ((4- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)， .5- ((-4- (3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)， .5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺， .5- ((4- (4-氯-3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺， .5- ((4- (3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺， .5- (((3R, 4R) -4- (3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺， .5-((4- (4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺， 或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的如权利要求1至4中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物，以及可药用载体。
6.用作药物的如权利要求1至4中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物。
7.用于治疗过度增殖性疾病的如权利要求1至4中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物。
8.如权利要求7所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物，其中所述疾病选自以下组内:癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
9.如权利要求1至4中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物，在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9的用途，其中所述疾病选自:癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
11.一种用于治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向个体施用如权利要求1至4中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病选自:癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
13.一种药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装:有效量的如权利要求1至4中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，包括其所有比例的混合物；以及有效量的另外的药物活性成分。
【文档编号】A61K31/4709GK104169258SQ201280063286
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2011年12月22日
【发明者】B·R·胡克, X·陈, Y·肖, R·兰, L·C·德赛尔姆, C·尼古, J·布特尼克, S·R·卡拉, T·L·约翰逊 申请人:默克专利有限公司