苯丙氨酸类衍生物及制备方法和用途的制作方法

专利名称：苯丙氨酸类衍生物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属有机化合物的合成，主要涉及具有二肽基肽酶-1V(Dipeptidylpeptidase IV，DPP-1V)抑制活性的苯丙氨酸类衍生物的制备方法，以及所述化合物在制备治疗或预防与DPP-1V有关的疾病药物中的应用，例如糖尿病特别是2型糖尿病。
背景技术：
糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一，且发病率仍在逐年攀升，据世界卫生组织预测全球糖尿病患者已达1. 94亿人，到2030年，这一数字将增至3. 66亿，其中90 %以上的患者为2型糖尿病。我国的糖尿病患者已逾9000万人，位居全球第二位。如果不及时治疗，将会产生严重的微血管并发症，给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确，但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。除生活方式干预外，糖尿病患者主要通过注射胰岛素及口服降糖药物来维持血糖平衡。临床上目前常用的口服降糖药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类和格列酮类)、胰岛素敏化剂(双胍类和噻唑烷酮类)和碳水化合物调节剂(α-糖苷酶抑制剂)。但是，这些药物在临床应用上都伴有严重的低血糖、体重增加和胃肠道副作用等，因此，急需开发新型的降糖药物。近年来，随着对糖尿病病因的不断深入研究，人们发现了多种防治糖尿病的新靶点，其中，二肽基肽酶IV(Dip印tidyl peptidase IV，DPP-1V)是一个引人关注和极具开发潜力的靶点。DPP-1V是一种特殊的丝氨酸蛋白酶，能特异性降解调控血糖稳态的胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide I, GLP-1),使其失活。选择性抑制DPP-1V可增加GLP-1的浓度并延长其半衰期，进而改善和缓解糖尿病症状，且不出现其他糖尿病药物所引起的体重增加和低血糖等副作用。因此，以DPP-1V为靶点的小分子抑制剂研究备受青睐。到目前为止，已有5个小分子DPP-1V抑制剂先后被批准上市，数个小分子DPP-1V抑制剂进入不同的临床研究阶段，这些抑制剂在临床应用中表现出明显的降糖效果和耐受性。因此，设计、合成小分子DPP-1V抑制剂作为抗糖尿病药物已成为当今研究的热点(M. Pal, etal.，Bioorg. Med. Chem. , 2009，17, 1783-1802; Y. Liuj et al.，Curr· Med. Chem.,2012，19, 3982-3999)。

发明内容
本发明的第一个目的是提供一类结构新颖并具有DPP-1V抑制活性的苯丙氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，所述化合物具有以下结构通式
权利要求
1.一类苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的盐，具有以下结构通式V
2.一类苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现起始原料化合物I在Pd(PPh3)2Cl2和CuI的催化下与三甲基娃乙炔发生Sonogashira 反应，得到化合物II，用三乙胺或乙腈作为溶剂，反应温度控制在室温，反应时间为广3小时；化合物II脱去三甲基硅保护基，得到化合物III，fc-Bu4)NF用作脱硅试剂，THF用作溶剂，反应温度为室温，时间为O. 5^3小时；化合物III在CuSO4 · 5H20和抗坏血酸钠催化下， 与多种叠氮化合物在乙醇溶液中发生反应，得到化合物IV，反应在室温下进行，反应时间为2 8小时；化合物IV在酸性条件下脱去Boc保护基，得到目标化合物V，反应在室温下进行，反应时间为Γ2小时；反应式
3.根据权利要求2所述的一类苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体通过以下步骤制备(I)化合物I与三甲基娃乙炔，在Pd(PPh3)2Cl2和CuI催化下发生Sonogashira反应得到化合物II，化合物I与三甲基硅乙炔的投料比为1:广1:3，化合物I与催化剂的投料比为 100:1 10:1，用Et3N或乙腈作溶剂；(2)化合物II在(Z7-Bu4)NF存在下，脱去硅保护基得到化合物III，化合物II与(Z7-Bu4) NF的投料比为1:2 1:10，用THF作溶剂；(3)化合物III在CuSO4· 5H20和抗坏血酸钠催化下与R3N3发生click反应得到化合物IV，化合物III与R3N3的投料比为1: Γ1: 5，化合物111与催化剂的投料比为20: Γ10:1， 用乙醇、水、乙腈等作溶剂；(4)化合物IV在酸性溶液中脱去Boc保护基，得到目标化合物V，酸性体系选用 CF3C00H/CH2Cl2、Et0Ac/HCl、Et20/HCl 或 Dioxane/HCl ；反应式及R1, R2和R3的定义同权利要求2。
4.根据权利要求1所述的一类苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的盐在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一类苯丙氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，以碘代苯丙氨酸衍生物为起始原料，通过Sonogashira偶联和去保护两步反应得到端炔化合物。该端炔化合物进一步与叠氮化合物发生click反应，得到1,2,3-三唑衍生物，再经去保护，以较高的收率得到目标化合物。初步的药理实验表明，本发明的化合物对DPP-IV有强的抑制活性，可在制备抗2型糖尿病药物中的应用，作为结构全新的DPP-IV抑制剂。本发明合成的路线设计合理、简短，反应条件温和，有利于节能环保，易于纯化处理，收率较高，适于实用。所述化合物的结构通式如下。
文档编号A61K31/4192GK103012379SQ201310000108
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月1日 优先权日2013年1月1日
发明者胡永洲, 刘洋, 李佳, 吴昊姝, 刘滔 申请人:浙江大学