咪唑羧酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式(Ⅰ)所示咪唑羧酸衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中R1、R2、R3、X、L、、如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。（Ⅰ）
【专利说明】咪唑羧酸衍生物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及咪唑羧酸衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是一类重要的抗高血压药物，在众多高血压治疗药物中，已经确立了其作为有效抗高血压药物的地位。ARB类药物具有较好的降压疗效，且安全性好，在降压的同时对II型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。
[0003]ARB能够强有效地收缩血管，增加心肌收缩力，刺激醛固酮和加压素以及促进心脏和血管重构。是对不能耐受ACEI和β受体阻断剂的患者有益的替代药，对高血压伴心肌肥厚、肾功能损害、心力衰竭的患者，用ARB优于ACEI抑制剂，能克服ACEI抑制剂的不良反应如干咳、充血性水肿等。
[0004]目前为止，FDA共批准7个血管紧张素受体拮抗剂，第一个上市的是洛沙坦(Cozaar?, Merck),接下来上市的分别是纟颜沙坦(Diovan?, Novartis),依贝沙坦(Avapro?, Bristol-Myers Squibb),坎地沙坦酯(Atacand?, AstraZeneca),替米沙坦(Micardis?, Boehringer Ingelheim),依普沙坦(Teveten?, Solvay),最近上市的是奥美沙坦酯(Olmesartan Med oxomi I )。
[0005]奥美沙坦酯于2002年4月在美国上市，随后在德国、英国、爱尔兰、日本上市，研究显示，本品通过选择性作用于血管平滑肌，阻断血管紧张素与血管平滑肌中ATl受体的结合。奥美沙坦酯降低舒张压疗效明显优于其他同类产品洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦等。
【权利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物: 其中，R1为Cy烷基，或CV4烷基磺酰基； R2为羧基，或被1-2个羧基取代的C2_4烯基； R3为未被取代或被1-2个羟基取代的Cy烷基； X为CH或N ;
L 为键，-CH2-, -S (O) 2NH-, -NHS (O) 2_，-NHCO-，-CONH-，或-CO-；
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物: 其中，R1为Q_4烷基； R2为羧基； R3为羟基取代的CV4烷基；X 为 CH;L为键；
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:其中，R1为甲基，乙基，丙基，或异丙基；R2为羧基；R3为羟基取代的异丙基；X 为 CH;L为键；
5.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:其中，R1为Q_4烷基；R2为羧基；R3为羟基取代的异丙基；X为N;L为键；
6.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:其中，R1为Cy烷基磺酰基；R2为羧基；R3为羟基取代的异丙基；X 为 CH;L 为-S (O) 2NH-，或-NHS (O) 2-；
7.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:其中，R1为Q_4烷基；R2为羧基取代的C2_4烯基；R3为羟基取代的异丙基；X 为 CH;L为键；
8.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:其中，R1为Cy烷基磺酰基；R2为羧基；R3为羟基取代的异丙基；X 为 CH;L为键；
9.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物:
10.包括权利要求1~9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求1~9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61P9/04GK103965167SQ201310032778
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2013年1月29日
【发明者】吴永谦, 周岩 申请人:通化济达医药有限公司