专利名称：侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及侧链带有氨基可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途。
背景技术：
医用聚氨酯由软段和硬段构成，结构中含有大量极性氨基甲酸酯基团，同时其特有的微相分离结构，赋予了医用聚氨酯优良的力学性能和生物相容性，可以广泛的应用在人工心脏、心脏瓣膜、人造血管、组织工程支架等医用领域。尽管医用聚氨酯具有良好的生物相容性，但是因为分子结构中缺少活性基团，不便于进一步提升聚氨酯的性质。为了更好的满足特定医用需求，如蛋白固定、组织工程和形状记忆内置器件等，对医用聚氨酯进行改性十分必要。改性方法一般分为物理改性和化学改性。物理改性指的是将添加物与聚氨酯物理共混，简单易行，但是制品在使用过程中添加物会扩散出来，降低制品的稳定性，满足不了长期治疗的需求。与物理改性不同，化学改性可以获得稳定性好的制品。化学改性分为表面接枝和结构设计。表面接枝通过化学的途径，在聚氨酯的表面接枝上活性物质。结构设计通过在合成的过程中使用带有功能基团的多羟基扩链剂和多异氰酸酯，得到侧链带有羧基、羟基、叠氮和双键等功能基团的聚氨酯，通过进一步修饰，接枝上生物活性分子。医用聚氨酯材料按照稳定性来分，可以分为非降解和降解型聚氨酯，降解型聚氨酯有可降解的软段和/或硬段构成，降解型聚氨酯可以满足短期治疗的要求，如药物释放，组织工程支架及粘合剂等。近些年来，聚氨酯在药物载体方面的应用得到研究人员的关注。目前，已经设计合成出聚氨酯纳米载药体系，相继开发出温度、酶、PH等敏感的药物可控传输体系，实现了在局部的可控释放。众所周知，靶向治疗是人们期待的治疗方法，可以显著提高治疗的效果，降低毒副反应。靶向分为被动靶向和主动靶向。被动靶向通过EPR作用实现药物在病灶部位的富集，主要决定于药物的尺寸大小，主动靶向通过特定的相互作用实现药物向指定器官、病灶或病变细胞的输送，从而实现对肿瘤的特异性治疗。通常使用的靶向配体有叶酸，糖和穿膜肽，转铁蛋白和抗体等，分别与癌细胞的相关受体、抗原特异性识别和结合，通过受体介导的内吞使药物在靶向部位富集。靶向治疗可以在提高药物的利用率的同时减轻患者的痛苦，也有助于克服治疗过程中产生的多药耐药性问题。众所周知，肿瘤显现很高的乳糖摄取能力和利用率。很多种糖类，如支链淀粉，甘露糖，多糖和乳糖等，可以作为靶向配体用来制备抗肿瘤药物。RGD分为线性和环状结构，研究表明环状RGD具有更好的靶向作用。叶酸受体在肿瘤细胞表面过表达，通过叶酸靶向可以提高治疗效果。到目前为止，具有主动靶向作用的可生物降解聚氨酯材料作为药物载体方面的应用还未见报道
发明内容
本发明的目的是为了提供一种侧链带有氨基可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途，该聚氨酯可作为药物载体使用，且该聚氨酯具有较高的稳定性和良好的生物相容性。本发明首先提供一种侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，该聚氨酯由软段和硬段构成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，结构式如下:
权利要求
1.侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，该聚氨酯由软段和硬段构成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，结构式如下:
2.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的可生物降解聚酯二醇为聚丙交酯二醇，聚己内酯二醇，聚乙交酯二醇，聚碳酸酯二醇，或者是丙交酯、乙交酯、己内酯和脂肪族环状碳酸酯的二元或三元无规共聚物二醇。
3.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的可生物降解聚醚二醇为聚乙二醇、聚氧化丙烯-氧化乙烯二醇或聚四氢呋喃二醇。
4.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的脂肪族二异氰酸酯为六次甲基二异氰酸酯、1，4- 丁烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯或赖氨酸衍生物二异氰酸酯。
5.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的氨基的保护基团为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-氯苄氧羰基或芴甲氧羰基。
6.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，具体如下: I当R2为氨基的保护基团时，步骤如下: (1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70 90°C条件下反应0.5 5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液； (2)将步骤(I)得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70 90°C反应I 8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯； II当R2SH时，步骤如下: (1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70 90°C条件下反应0.5 5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液； (2)将步骤(I)得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70 90°C反应I 8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯； (3)将步骤(2)得到的侧链带有被保护氨基的聚氨酯在脱保护试剂的作用下，脱除保护基团，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯。
7.如权利要求6所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述的脂肪族多异氰酸酯中的异氰酸酯与可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇中羟基的摩尔比为(1.2 3.0):1。
8.如权利要求6所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述的扩链剂为2，2-被保护二氨甲基-1，3-丙二醇，具有下列结构:
9.如权利要求6所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂为三氟乙酸、溴化氢、盐酸或硅胶。
10.如权利要求1 9任何一项所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，该侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯作为药物载体使用。
11.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯包裹脂溶性药物分子和水溶性药物分子，所述脂溶性药物为阿霉素、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇或脂溶性钼类抗癌药，所述水溶性药物为阿霉素的盐酸盐、多肽、蛋白或核酸类药物。
12.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯用于键合药物分子，所述药物分子为阿霉素、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇或脂溶性钼类抗癌药。
13.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯用于键合荧光分子，所述荧光分子为FITC、罗丹明B、及其它带有C00H、NCO或NCS基的荧光染料。
14.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯的用于键合靶向分子，所述靶向功能的分子为可与氨基反应的单糖、二糖、多糖、RGD、叶酸、乳糖酸、穿膜肽或转铁蛋白。
全文摘要
本发明提供一种侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途，属于生物医用材料领域。该聚氨酯由软段和硬段构成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，本发明的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯作为药物载体使用，可包裹药物分子，形成纳米或微米尺度的载药微球，可用于键合药物分子、荧光分子和靶向分子，制备成聚氨酯键合药、聚氨酯荧光探针或聚氨酯靶向载体。
文档编号A61K47/48GK103172819SQ201310066138
公开日2013年6月26日 申请日期2013年3月1日 优先权日2013年3月1日
发明者景遐斌, 杨立新, 谢志刚, 黄宇彬, 肖海华 申请人:中国科学院长春应用化学研究所