专利名称：丙型肝炎抑制剂化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其合成方法、组合物和方法。具体地，本发明提供新型肽类似物，含有其类似物的药物组合物，以及使用其类似物治疗HCV感染的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)为全世界输血后与后天免疫获得的非A型非B型肝炎的主要致病原剂。据估计，全世界超过2亿人受该病毒感染。携带者中很高比例的人会变成慢性方式感染，并且许多会发展为慢性肝病，即所谓慢性丙型肝炎。因此这些人具有较高风险患上严重肝病，例如肝硬化、肝细胞癌以及会导致死亡的末期肝病。HCV建立病毒持续感染以及造成高比率慢性肝病的机制，尚未被彻底地阐释。还不清楚HCV是如何作用于并回避了宿主免疫系统。此外，细胞与体液免疫应答在保护避免HCV的感染和疾病中的角色，尚未被建立。已经报告免疫球蛋白可用于与输血有相关的病毒肝炎的预防中，但是，疾病防治中心目前并不推荐将免疫球蛋白用于此治疗目的。有效的保护性免疫应答的缺乏，正妨碍着疫苗或适当曝露后预防措施的发展，因此，就近期而言，目光将密切关注在抗病毒介入方面。为了确认能够在罹患慢性丙型肝炎的患者中有效治疗HCV感染的药剂，已经进行了各种临床研究。这些研究涉及单独和与其它抗病毒剂组合使用干扰素-α。这些研究表明大量的参与者不对这些疗法进行应答，并且即使在进行有利应答的人员中，发现有大比例的人会在治疗终止后复发。直到最近，干扰素(IFN)是为经证实有效的唯一可采用疗法，其已在患有慢性丙型肝炎患者的临床中被认可。但是，持续应答率很低，且干扰素治疗也会引致严重副作用(即视网膜病、甲状腺炎、急性胰腺炎、抑郁)，降低了被治疗患者的生活品质。最近，将干扰素与利巴韦林并用已被证明可在对单独IFN不应答的患者中使用。但是，因IFN所造成的副作用并未以此组合疗法而被减轻。干扰素的经聚乙二醇化(pegylated)的形式，例如
PEG-1ntron0与Pegasys ，可显然地部分着重于这些有害副作用，但抗病毒药物仍然保持为口服治疗HCV的选择之道。因此，仍需要发展用于治疗HCV感染且克服现有医药疗法限制的有效抗病毒剂。HCV为黄病毒科中的被膜正股RNA病毒。单股HCV RNA基因组在长度上大约为9500个核苷酸，且具有单一开放译读骨架(open reading frame, 0RF)其可编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。在受感染细胞中，该多蛋白是在多个位点处被细胞与病毒蛋白酶分裂，以产生结构与非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况中，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的产生是受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种，至今尚缺乏特征鉴定，是在NS2-NS3接合处分裂(下文称为NS2/3蛋白酶)；第二种为包含于NS3的N-末端区域中的丝胺酸蛋白酶(NS3蛋白酶)，其介导了所有NS3下游的后续分裂，在顺式中，是在NS3-NS4A分裂位点，在反式中，是在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B的位点。NS4A蛋白质表现出多种功能，其可作为NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶成分的细胞膜定位。NS3蛋白酶与NS4A的复合物形成，似乎对于处理事件、增强在所有位点的蛋白分解效率是必须的。NS3蛋白质也展示核苷三磷酸酶与RNA解螺旋酶的活性。NS5B为在HCV复制中涉及的RNA依赖性RNA聚合酶。发展抗病毒剂的一般策略，是使以病毒方式编码的酶失活，该酶是为病毒复制所必须。最近发现，NS3蛋白酶通过阻断IFN介导细胞的抗病毒活性，在感染细胞中具有另一种有效的影响(Foy等人，Science, 2003年4月17日)。这支持如下的设想，NS3/NS4A蛋白酶可以具有双治疗目的，抑制其可阻断病毒复制并且可恢复HCV感染细胞的干扰素应答。在W000/09543中，公开了下式化合物是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂，而该
酶是为丙型肝炎病毒复制所必须，
权利要求
1.式(I)化合物，或其外消旋体、非对映异构体或旋光异构体:
2.根据权利要求1的化合物，其中 B为(Cho)烧基、(C3-7)环烧基或(C^4)烧基_(C3_7)环烧基， a)其中该环烧基及烧基_环烧基可被(Cu)烧基单-、二-或二_取代；且 b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(Ch)烷基的取代基单-或二取代；且 c)其中所有所述烷基可被卤素单_、二-或三-取代；且 d)其中所有所述环烷基为4_ 、5_、6-或7-元环，对于4_、5_、6-或7-元环任选含有一个或对于5-、6_或7-元环任选含有两个未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X ；X为O或NH ; R3为(C2_8)烧基、(C3_7)环烧基或(Cu)烧基-(C3_7)环烧基，其中该环烧基可被(CV4)烷基单_、二-或三-取代； L0 为 H、-OH> -O- (C^4)烧基、-NH2、-NH (CV4)烧基或-N ((CV4)烧基)2 ； L1，L2各独立为齒素、(Cp4)烧基、-O-(Ch)烧基或-S-(Cp4)烧基(呈任何氧化状态，例如SO或SO2);且 L1或L2也可为H,但不同时为H ;或 L°与L1或 L0与L2可和其所连接的两个C-原子一起共价结合，而形成5-或6-元碳环，其中一或两个未直接相互连接的-CH2-基团可各独立被-O-或NRa替换，其中Ra为H或(Cu)烷基，且其中该碳环或杂环任选被(Cy)烷基单-或二取代；R2 为 R2c1、-NR22COR2'-NR22COOR2c1-NR22R21 及-NR22CONR21R23,其中 R2q 选自(C^8)烷基、(C3_7)环烧基及(C1-J烧基_(C3_7)环烧基，其中该环烧基与烧基-环烧基可被(CV3)烧基单-、二-或三-取代； R21为H或如上文定义的R2q的含义之一， R22与R23独立选自H与甲基，R1为乙基或乙烯基； Rg为羟基或NHSO2Rs，其中Rs为(CV6)烷基、(C3_7)环烷基、(C卜6)烷基_(C3_7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(CV4)烷基-苯基、(Cu)烷基-萘基或(CV4)烷基-吡啶基；所有基团任选被取代基单-、二-或二-取代，该取代基选自齒素、轻基、氰基、(Cu)烧基、O-(Cp6)烧基、-CO-NH2、-CO-NH(Ch)烧基、_C0_N( (Ch)烧基)2、_NH2、-NH (Ch)烧基及-N ((Ch)烧基)2 ;且所有基团任选被硝基单取代； 或Rs可进一步选自^NH(Ch)烷基、N(((V6)烷基)2、
3.根据权利要求1的下式化 合物
4.药物组合物，其包含抗丙型肝炎病毒有效量的根据权利要求1至3中任一项的式I化合物或其可药用盐或酯，其与可药用载体介质或辅助剂混合。
5.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物或其可药用盐或酯在制备治疗或预防哺乳动物中丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
6.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物或其可药用盐或酯与至少一种其它抗病毒剂在制备治疗或预防哺乳动物中丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
7.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用于抑制丙型肝炎病毒复制的药物中的用途。
8.一种制品，其包括包装材料，其中包含有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的组合物，且该包装材料包含说明书，说明该组合物可用以治疗由丙型肝炎病毒的感染，且其中该组合物包含根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
9.中间体，其为以下化合物:
全文摘要
本发明涉及下式(I)化合物，其中B，X，R3，L0，L1，L2，R2，R1及RC在说明书中定义。这些化合物可作为HCV NS3蛋白酶的抑制剂使用，以治疗丙型肝炎病毒感染。还涉及包含所述化合物的组合物，及其用途和制品，以及中间体化合物。
文档编号A61P31/00GK103204903SQ20131009356
公开日2013年7月17日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月21日
发明者蒙特斯.利纳斯-布鲁尼特, 默里.D.贝利, 普尼特.巴德瓦, 乔斯.博德利厄, 帕斯奎尔.福乔尼, 埃莉斯.吉罗, 维达.戈里斯, 纳撒利.古德里厄, 西尔维.古莱特, 特迪.哈尔莫斯, 让.兰考特 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司