专利名称：具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，属于纳米材料制备技术领域。
背景技术：
纳米胶囊作为一种新型的纳米结构材料，由壳材料包覆一种或多种活性物质形成的纳米级核-壳结构。纳米胶囊由于其独特的结构特点而在药物缓释方面具有巨大的应用价值。一般生物体对绝大多数有机药物分子的接收程度是有限的，因而在服用药物时需要定量分批。药效发挥作用的时间通常是数小时内达到药物的最大释放量，然后逐渐减弱。如果将药物分子胶囊化，药物分子的纯度可以大大提高，并可减少服用药物的次数。另外，纳米胶囊的外壳可为多层孔状结构，被胶囊包裹的分子可以象走“迷宫” 一样，沿着胶囊的壁游离出来，由此达到药物缓释的目的，长时间地发挥药效。通过人工控制，按照生理和治疗的需要而定时、定量、定向释放药物，这也是目前药物控释体系发展的必然趋势，受到了世界各国研究机构和各大制药公司的高度重视。在氧化铁表面包覆氧化硅进行表面修饰，可以阻止粒子发生团聚，保护内核不被氧化或腐蚀；而且可将氧化铁内核与表面修饰的其它功能化分子隔开，避免了功能修饰层与内核之间的相互影响，提高其在水中的悬浮特性和生物相容性。但是目前开发人员只是在氧化铁表面包覆氧化硅层(多孔或非孔)，其药物的装载量较少，药物释放速度不易控制。而本发明通过在氧化铁内核和氧化硅层之间引入中空夹层，有利于提高药物的装载量，控制药物释放速度，实现药物的缓释。
发明内容
本发明的 目的是提供一种有利于提高药物装载量，有效控制药物释放速度、制备工艺简单的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法。其技术方案为:一种具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤:(I)纳米复合颗粒的制备:将氧化铁分散在体积百分数为60% 80%的乙醇水溶液中，再加入碱和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.1 1.0克/升，碱的浓度为0.02 1.0摩尔/升，碱与正硅酸乙酯摩尔浓度比为1.5 3.5:1 ;25 30oC搅拌8 20小时，即在氧化铁表面包覆厚度大于IOnm的氧化硅层，得复合颗粒；(2)形成中空夹层氧化硅/氧化铁纳米胶囊:将步骤⑴制备的复合颗粒分散在去离子水或蒸馏水中，使复合颗粒的浓度为0.5 2.0克/升，另加入氧化硅腐蚀剂和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌均匀，使混合液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.1 2.0摩尔/升；在一定温度下反应，最终获得外层为氧化硅层，内层为氧化铁，内、外层之间存在着空隙的中空夹层纳米胶囊。所述的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，步骤(I)中，碱采用氨水和氢氧化钠中的任一种。
所述的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，步骤(2)中所用氧化硅腐蚀剂为硼氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；氧化硅腐蚀剂加入量根据步骤(I)表面包覆的氧化硅层厚度调整:当10nm〈氧化硅层厚度<50nm时，混合液中氧化硅腐蚀剂的浓度为0.1
0.6摩尔/升；当氧化硅层厚度=50nm时，混合液中氧化硅腐蚀剂的浓度为0.6摩尔/升；当氧化硅层厚度>50nm时，混合液中氧化硅腐蚀剂的浓度为>0.6摩尔/升。所述的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，步骤(2)中反应温度为25 60° C，反应时间为0.5 12小时。本发明与现有技术相比，具有以下优点:(I)由于氧化硅和氧化铁之间存在着一个中空夹层，且表面的氧化硅层为多孔结构，提供了药物装载的空间和药物释放的途径，所以本发明得到的氧化硅/氧化铁纳米胶囊具有良好的药物装载能力和药物释放能力，可以作为一种新型药物缓释载体予以应用。(2)原料廉价易得、操作方便，易于实现工业化生产。(3)制备工艺简单，不需要复杂昂贵的设备。
图1本发明的制备工艺流程图。图2具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊示意图。图3(a)复合颗粒的透射电镜照片；(b)复合颗粒在50° C水浴反应40min后得到的具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊的透射电镜照片；(c)复合颗粒在25。C反应12小时得到的具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊的透射电镜照片；(d)复合颗粒在50° C水浴反应15小时得到结构的透射电镜照片；(e)改变氨水浓度时得到的复合颗粒的透射电镜照片；(f)复合颗粒在50° C水浴反应40min后得到结构的透射电镜照片。图4布洛芬释放量随时间变化曲线，其中:a曲线以复合颗粒在50° C水浴反应40min得到的具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊为载体，b曲线是以纯布洛芬为样品O
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明:实施例1.
步骤1:将氧化铁分散到50mL体积百分数为80%的乙醇水溶液中，搅拌，得到均匀悬浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.4克/升，氨水的浓度为0.1摩尔/升，正硅酸乙酯的浓度为0.05摩尔/升，25° C搅拌12小时。步骤2:离心并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到氧化硅层厚度约为50nm的复合颗粒。步骤3:将步骤2得到的复合颗粒重新分散到IOmL去离子水中，使复合颗粒的浓度为0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氢化钠，搅拌均匀，最终形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为1.0摩尔/升，硼氢化钠的浓度为0.6摩尔/升，50° C水浴反应40mino 步骤4:离心，并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊。图3(a)为本实施例制备的复合颗粒的透射电镜照片，图中复合颗粒的氧化硅层厚度约为50nm。图3(b)为具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊透射电镜照片，外层为氧化硅层，内层为氧化铁，两者之间的浅色部分是中空夹层。图4中a曲线是用图3(b)所示的纳米胶囊作为载体时布洛芬释放量随时间变化的曲线；b曲线以纯布洛芬压片作为样品时，布洛芬释放量随时间变化的曲线。从曲线对比可以获知，以纯布洛芬压片作为样品时布洛芬释放速度快，10小时布洛芬的释放率即达到95.3%，以纳米胶囊作为载体时布洛芬释放速度慢，10小时布洛芬的释放率为59.1%, 24小时为71.8%ο为测试本发明的技术效果，将0.1g图3(b)所示的纳米胶囊加入15mg/mL布洛芬水溶液，搅拌72小时后，将样品取出，测量溶液中布洛芬的含量，计算得布洛芬的装填量为
1.24g/g(布洛芬/样品)。实验证明采用本发明获得的纳米胶囊对药物的释放缓慢，装载量大，远优于已有文献报道值:硅酸钙/氧化铁介孔结构布洛芬的装填量为1.03g/g(详见ACS Appl.Mater.1nterfaces2012, 4，696976974), PEG 修饰的氧化铁多级结构 24 小时布洛芬释放率为 78% (详见 J.Phys.Chem.C2008, 112，12149 - 12156)。实施例2.
步骤1:将氧化铁分散到50mL体积百分数为80%的乙醇水溶液中，搅拌，得到均匀悬浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.4克/升，氨水的浓度为0.1摩尔/升，正硅酸乙酯的浓度为0.05摩尔/升，25° C搅拌12小时。步骤2:离心并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到氧化硅层厚度约为50nm的复合颗粒。步骤3:将步骤2得到的复合颗粒重新分散到IOmL去离子水中，使复合颗粒的浓度为0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氢化钠，搅拌均匀，最终形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为1.0摩尔/升，硼氢化钠的浓度为0.6摩尔/升，25° C水浴加热12小时。步骤4:离心，并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊。图3 (C)为本实施例制备的具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊的透射电镜照片，外层为氧化硅层，内层为氧化铁，两者之间的浅色部分是中空夹层。与实施例1相比，中空夹层要小。实施例3.
步骤1:将氧化铁分散到50mL体积百分数为80%的乙醇水溶液中，搅拌，得到均匀悬浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.4克/升，氨水的浓度为0.1摩尔/升，正硅酸乙酯的浓度为0.05摩尔/升，25° C搅拌12小时。步骤2:离心并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到氧化硅层厚度约为50nm的复合颗粒。步骤3:将步骤2得到的复合颗粒重新分散到IOmL去离子水中，使复合颗粒的浓度为0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氢化钠，搅拌均匀，最终形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为1.0摩尔/升，硼氢化钠的浓度为0.6摩尔/升，50° C水浴反应15小时。步骤4:离心并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到样品形貌如图3(d)，由于反应时间15小时破坏了表面的氧化硅层，没有观察到中空夹层，只形成了不规则棒状结构和一些小颗粒。实施例4.
步骤1:将氧化铁分散到50mL体积百分数为80%的乙醇水溶液中，搅拌，得到均匀悬浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.4克/升，氨水的浓度为0.02摩尔/升，正硅酸乙酯的浓度为0.01摩尔/升，25° C搅拌12小时。步骤2:离心并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到氧化硅层厚度约为8nm的复合颗粒。步骤3:将步骤2得到的复合颗粒重新分散到IOmL去离子水中，使复合颗粒的浓度为0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氢化钠，搅拌均匀，最终形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为1.0摩尔/升，硼氢化钠的浓度为0.4摩尔/升，50° C水浴反应40mino步骤4:离心，并用去离子水和无水乙醇分别洗涤3次，将获得的固体于50° C真空干燥，得到具有中空夹层的氧化硅/氧化铁纳米胶囊。图3(e)和图3(f)为本实施例的透射电镜照片，从图3 (e)可以看到复合颗粒的氧化硅层厚度约为8nm。图3(f)是上述复合颗粒用氧化硅腐蚀剂处理后的透射电镜照片，没有出现中空夹 层结构。
权利要求
1.一种具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤: (1)纳米复合颗粒的制备:将氧化铁分散在体积百分数为60% 80%的乙醇水溶液中，再加入碱和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.1 1.0克/升，碱的浓度为0.02 1.0摩尔/升，碱与正硅酸乙酯摩尔浓度比为1.5 3.5:1 ;25 30° C搅拌8 20小时，即在氧化铁表面包覆厚度大于IOnm的氧化硅层，得复合颗粒； (2)形成中空夹层氧化硅/氧化铁纳米胶囊:将步骤(I)制备的复合颗粒分散在去离子水或蒸馏水中，使复合颗粒的浓度为0.5 2.0克/升，另加入氧化硅腐蚀剂和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌均匀，使混合液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.1 2.0摩尔/升；在一定温度下反应，最终获得外层为氧化硅层，内层为氧化铁，内、外层之间存在着空隙的中空夹层纳米胶囊。
2.根据权利要求1所述的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，碱采用氨水和氢氧化钠中的任一种。
3.根据权利要求1所述的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所用氧化硅腐蚀剂为硼氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；氧化硅腐蚀剂加入量根据步骤(I)表面包覆的氧化硅层厚度调整:当IOnm〈氧化硅层厚度<50nm时，混合液中氧化硅腐蚀剂的浓度为0.1 0.6摩尔/升；当氧化硅层厚度=50nm时，混合液中氧化硅腐蚀剂的浓度为0.6摩尔/升；当氧化硅层厚度>50nm时，混合液中氧化硅腐蚀剂的浓度为>0.6摩尔/升。
4.根据权利要求1所述的具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，其特征在于:步骤(2)中反应温度为25 60° C，反应时间为0.5 12小时。
全文摘要
本发明涉及一种具有中空夹层的纳米胶囊的制备方法，包括以下步骤(1)将氧化铁分散在体积百分数为60%～80%的乙醇水溶液中，加入碱和正硅酸乙酯，最终形成的混合溶液中，氧化铁的浓度为0.1～1.0克/升，碱的浓度为0.02～1.0摩尔/升，碱与正硅酸乙酯摩尔浓度比为1.5～3.51，25～30°C搅拌8～20小时，即在氧化铁表面包覆厚度大于10nm的氧化硅层，得复合颗粒；(2)将步骤(1)制备的复合颗粒分散在去离子水或蒸馏水中，使复合颗粒的浓度为0.5～2.0克/升，另加入氧化硅腐蚀剂和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌均匀，使混合液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.1～2.0摩尔/升，反应得外层为氧化硅层、内层为氧化铁的中空夹层纳米胶囊。本发明工艺简单、操作方便、形貌可控，有良好的应用前景。
文档编号A61K47/04GK103181915SQ20131009977
公开日2013年7月3日 申请日期2013年3月26日 优先权日2013年3月26日
发明者王卫伟, 姚佳良 申请人:山东理工大学