专利名称：一种x射线致热纳米复合粒子的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗检测技术领域，特别是一种X射线致热纳米复合粒子。
背景技术：
据2012年2月4日央视报导，目前全球癌症患者每年增加1100万人，每年因癌症死亡人数超过700万，其中24%发生在中国。恶性肿瘤已经成为严重威胁我国乃至全世界人民生命与健康的头号杀手。为了杀灭肿瘤，自1896年以来，利用高能放射线(如X射线等)的照射摧毁恶性细胞的放射疗法自首次报导以来，一直是应用最广泛，最有效的治疗方法。由于肿瘤细胞通常具有放射损伤修复能力，为防止肿瘤的复发，放疗通常需要一定的疗程来增加总辐射剂量。然而，高剂量的放射线在杀死肿瘤细胞的同时，肿瘤周围的正常组织同样也不可避免地会受到损害，从而产生各种副作用，甚至病变。为此，人们急切期待能够发展一种最小创伤、低剂量、短时间内杀死肿瘤细胞而不伤害正常组织的新型治疗技术。纳米技术的出现，为人们研究具有上述全新技术的肿瘤治疗方法提供了机遇。利用纳米材料特殊的物理和化学性能，及其具有的小尺寸、水溶性、良好的光稳定性、更强的表面功能性、优异的细胞组织穿透性等特征，近年来已发展出多种全新的肿瘤治疗方法。其中，光热切除疗法(PTA)就是其中最热门的方法之一。该方法采用经生物耦联的光致热纳米粒子为治疗试剂，利用近红外激光作为激发源。当纳米粒子与肿瘤细胞绑定后，在红外激光照射下，粒子所释放的热量促使肿瘤细胞自身温度很快升高到45°C以上，从而轻而易举地将其杀死。而在此过程中，由于热量的释放仅局限在纳米粒子周围很小范围内，且正常细胞的耐热温度要高于肿瘤细胞，因此，光热疗法对肿瘤周围正常组织并无伤害，有望彻底摆脱放射线对人体的危害。有关光热疗法的研究目前主要集 中在热媒介纳米粒子的选择上。人们已经对多种功能纳米材料进行了研究，其中研究最为集中的当属金纳米结构。在针对金纳米粒子、纳米壳、纳米空球和纳米棒应用于光热切除疗法所进行的研究中，人们发现，在光辐射作用下，现有技术中的金纳米结构的表面等离子共振性能使其对700 IlOOnm范围内的近红外光呈现很强的吸收，并可以高效地将其转换为热能，通过调控金壳结构，其吸收光谱可以进一步蓝移至600nm。而光吸收峰位和最大值则取决于粒子的尺寸和复杂结构(如纳米壳、空球、棒等)，以及周围组织的介电常数等等。生物体内/外实验证实，这些金纳米结构在有效光激发下对肿瘤细胞具有很好的热切除作用。近年来，同样具有光致热效应的半导体量子点受到了越来越多的关注。作为一种半导体材料，它们对红外光的吸收源于能量的带-带跃迁，在无需进行复杂结构设计的条件下，即可呈现突出的近红外光吸收特性。更重要的是，量子点的吸收波段还可以通过调控其粒径很容易的进行控制。虽然，有关量子点的PTA研究才刚刚起步(自2008年)，但针对半导体硫化铜(CuS)、Cu2_xSe等量子点的PTA实验结果却让人们看到了量子点在PTA应用中所具有的巨大潜力。然而，无论采用哪种纳米材料或做出怎样的结构设计，就目前的PTA研究而言，即使采用文献报导的最大波长的红外光激发，其在生物组织内的有效作用范围仍然仅局限于生物表皮组织以内。因此，当前的PTA技术只适合人体表层组织内的肿瘤治疗，而对生物体肌肉组织、内脏器官、骨骼内的肿瘤则束手无策。所以，如何将这种优秀的方法扩展应用到人体深层肿瘤的治疗上，已成为目前PTA研究急需解决的一个重要问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明设计了一种X射线致热纳米复合粒子。本发明提供了一种X射线致热纳米复合粒子，所述纳米复合粒子包括X射线长余辉发光粒子球核、纳米金壳层、氨基修饰的二氧化娃壳层，所述X射线长余辉发光粒子球核包裹在纳米金壳层内，纳米金壳层包裹在氨基修饰的二氧化硅壳层内；所述X射线长余辉发光粒子球核为稀土离子掺杂的氧化物、硫化物或硫氧化物纳米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子为金属离子和稀土离子，掺杂离子为稀土离子。本发明所述X射线长余辉发光粒子球核在X射线激发下，产生波长为350 900nm的发射光，发射光余辉时间为10 300min，纳米金壳层在波长为350 900nm的发射光激发下，产生表面等离子共振作用向周围环境辐射热能，所述氨基修饰的二氧化硅壳层可以方便的与生物有机官能团链接，应用于生物体内治疗。本发明所述纳米金壳层通过调控其厚度使其吸收光谱峰值在一定范围内发生红移或蓝移，所述X射线长余辉发光粒子球核的发射光谱特征也可通过选择不同的掺杂离子和其不同的浓度，按X射线长余辉发光粒子球核和纳米金壳层的光谱特征匹配，最大限度的利用X射线长余辉发光 粒子球核发射的发射光对纳米金壳层激发，高效的产生热能。本发明所述X射线长余辉发光粒子球核在脱离放射源的条件下，仍具有延时效应，提供了一个长效应的治疗手段。本发明所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子优选为Ba、Fe、Co、La、Y、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb 和 Dy 中的至少一种，进一步优选为 La、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb和Dy中的至少一种，最优选为Yb，所述掺杂离子优选为Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Nb、Eu、Ce、Nd、Sm和Dy中的至少一种,进一步优选为Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Eu、Ce、Nd、Sm和Dy中的至少一种，最优选为Eu、Tm、Dy和Ce中的至少一种。本发明所述X射线长余辉发光粒子球核粒径优选为5 lOOnm。本发明所述纳米金壳层厚度优选为2 50nm。本发明所述氨基修饰的二氧化硅壳层厚度优选为2 30nm。本发明所述纳米复合粒子的制备方法包括以下步骤:①通过沉淀法、微乳液法、水热法、溶胶-凝胶法、高温油相热解法、高温水解法、燃烧法或气相沉积法制备X射线长余辉发光粒子球核；②通过种子生长发、微乳液法、溶胶-凝胶法、超声化学法或原位聚合法在X射线长余辉发光粒子球核表面包覆纳米金壳层；③通过水解法、沉淀法、水热法、溶胶-凝胶法或微乳液法在纳米金壳层表面包覆氨基修饰的二氧化硅壳层。
本发明所述X射线致热纳米复合粒子应用于热切除肿瘤细胞和肿瘤放射-光热治疗。本发明有益效果为:①X射线致热纳米复合粒子能将微剂量X射线能量高效转换为足以杀死肿瘤细胞的热能；②X射线长余辉发光粒子球核发射的发射光能被纳米金壳层高效吸收并高效的转换为热能；③X射线长余辉发光粒子球核具有光致热效应的时间延续性；④X射线致热纳米复合粒子最外层包覆有氨基修饰的二氧化硅球壳，可以方便地与生物有机官能团链接，适用于生物体内治疗。
本发明附图1幅，图1为X射线致热纳米复合粒子结构示意图；其中，1、X射线长余辉发光粒子球核，2、纳米金壳层，3、氨基修饰的二氧化硅壳层。
具体实施例方式下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1一种X射线长余辉发光粒子球核为Yb2S3:Eu, Tm的纳米复合粒子；所述纳米复合粒子的制备方法包括如下步骤:①X射线长余辉发光粒子球核的制备；将150mmoINaEt2CNS2.3H20 溶于 IOOOml 乙醇得到试剂 I，将 50mmolYbCl3、ImmolEuCl3和ImmolTmCl3溶于250ml乙醇得到试剂II,将试剂I和试剂II混合，搅拌30min，过滤得到白色沉淀，用乙醇和蒸馏水依次洗涤5次，洗涤后用氯仿重结晶，重结晶后60°C干燥 12h，得到 Yb-Eu (S2CNEt2) 3 ；将IOmmol Yb-Eu (S2CNEt2)3溶于320ml乙腈得到试剂III，将试剂III加入到400ml的聚四氟乙烯高压釜中，200°C恒温12h后自然冷却至室温，过滤得到橘黄色沉淀，用乙醇洗涤5次，真空干燥温度为8°C、真空度为10Pa、干燥时间为10h，得到Yb2S3:Eu, Tm纳米粒子球核。②将X射线长余辉发光粒子球核包裹在纳米金壳层内；将表面进行羧基化处理后的X射线长余辉发光粒子球核分散在30ml去离子水中，用氢氧化钠溶液调节pH=6.5后加入15mg组氨酸，搅拌lh，搅拌后5000rpm离心，将离心得到的组氨酸修饰的X射线长余辉发光粒子球核分散在50ml去尚子水中，加入30 μ I质量分数为10%的氯金酸溶液,静置Ih后在500rpm搅拌中加入60 μ I盐酸轻胺,500rpm20min,得到包裹纳米金壳层的X射线长余辉发光粒子球核。③将金壳层表面包裹氨基修饰的二氧化硅壳层；将3g聚乙烯吡咯烷酮、50ml水和40ml氨水定容500ml乙醇得到IV，将0.5g包裹纳米金壳层的X射线长余辉发光粒子球核分散到试剂IV，将0.2ml正硅酸乙酯定容于300ml乙醇得到试剂V，将0.2ml3-氨基三乙氧基硅烷定容于200ml乙醇得到试剂VI，室温将试剂V加入到500rpm搅拌的试剂IV，搅拌3h时加入试剂VI，继续搅拌lh，离心分离得到二氧化硅包覆的具有长效应热疗性能的X射线致热纳米粒子。本实施例1所选用的掺杂离子为Eu和Tm离子，Yb2S3高效吸收X射线能量后将能量传递给Eu和Tm离子,Eu离子产生强烈的600 650nm的红光,Tm离子产生强烈的750 870nm的红外光，产生的发射波段与纳米金壳层的吸收光谱匹配，纳米金壳层的吸收光谱为600 llOOnm，纳米金壳层产生的热能对肿瘤细胞可以进行高效的热切除。另外，Tm离子产生的陷阱能级，可对电子进行浅度捕获，当X射线撤除后，被捕获的电子缓慢释放，并将能量传递给Eu离子，Eu离子发射600 650nm的余辉,继续激发纳米金壳层产生热量，对肿瘤细胞进行切除。实施例2一种X射线长余辉发光粒子球核为Yb2S3:Dy, Eu的纳米复合粒子；所述纳米复合粒子的制备方法包括如下步骤:①X射线长余辉发光粒子球核的制备；将150mmoINaEt2CNS2.3H20 溶于 IOOOml 乙醇得到试剂 I，将 50mmolYbCl3、ImmolEuCl3和lmmol DyCl3溶于250ml乙醇得到试剂II,将试剂I和试剂II混合，搅拌30min,过滤得到白色沉淀，用乙醇和蒸馏水依次洗涤5次，洗涤后用氯仿重结晶，重结晶后60°C干燥12h，得到 Yb-Dy-Eu (S2CNEt2) 3 ；将IOmmol Yb-Dy-Eu (S2CNEt2) 3溶于320ml乙腈得到试剂III,将试剂III加入到400ml的聚四氟乙烯高压釜中，200°C恒温12h后自然冷却至室温，过滤得到橘黄色沉淀，用乙醇洗涤5次，真空干燥温·度为8°C、真空度为lOPa、干燥时间为10h，得到Yb2S3:Dy, Eu纳米粒子球核。②将X射线长余辉发光粒子球核包裹在纳米金壳层内；同实施例1。③将金壳层表面包裹氨基修饰的二氧化硅壳层；同实施例1。本实施例2所选用的掺杂离子为Eu和Dy离子，Yb2S3高效吸收X射线能量后将能量传递给Eu和Dy离子，Eu离子产生强烈的600 650nm的红光，产生的发射波段可有效地激发纳米金壳层，纳米金壳层产生的热能对肿瘤细胞可以进行高效的热切除。另外，Dy离子产生的陷阱能级，可对电子进行浅度捕获，当X射线撤除后，被捕获的电子缓慢释放，并将能量传递给Eu离子,Eu离子发射600 650nm的余辉,继续激发纳米金壳层产生热量，对肿瘤细胞进行切除。实施例3一种X射线发光粒子球核为Yb2S3 =Ce的纳米复合粒子；所述纳米复合粒子的制备方法包括如下步骤:①X射线发光粒子球核的制备；将150mmoINaEt2CNS2.3Η20 溶于 1000ml 乙醇得到试剂 I，将 50mmdYbCl3 和 ImmolCeCl3溶于250ml乙醇得到试剂II，将试剂I和试剂II混合，搅拌30min，过滤得到白色沉淀，用乙醇和蒸馏水依次洗涤5次，洗涤后用氯仿重结晶，重结晶后60°C干燥12h，得到Yb-Ce (S2CNEt2) 3 ；将IOmmol Yb-Ce (S2CNEt2)3溶于320ml乙腈得到试剂III，将试剂III加入到400ml的聚四氟乙烯高压釜中，200°C恒温12h后自然冷却至室温，过滤得到橘黄色沉淀，用乙醇洗涤5次，真空干燥温度为8°C、真空度为lOPa、干燥时间为10h，得到Yb2S3 =Ce纳米粒子球核。②将X射线发光粒子球核包裹在纳米金壳层内；同实施例1。③将金壳层表面包裹氨基修饰的二氧化硅壳层；同实施例1。本实施例3所选用的掺杂离子为Ce离子。Yb2S3高效吸收X射线能量后将能量传递给Ce离子，Ce离子产生强烈的600 700nm的红光，产生的发射波段可有效地激发纳米金壳层， 纳米金壳层产生的热能对肿瘤细胞可以进行高效的热切除。
权利要求
1.一种X射线致热纳米复合粒子,其特征在于:所述纳米复合粒子包括X射线长余辉发光粒子球核、纳米金壳层、氨基修饰的二氧化娃壳层，所述X射线长余辉发光粒子球核包裹在纳米金壳层内，纳米金壳层包裹在氨基修饰的二氧化硅壳层内； 所述X射线长余辉发光粒子球核为稀土离子掺杂的氧化物、硫化物或硫氧化物纳米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子为金属离子和稀土离子，掺杂离子为稀土离子。
2.根据权利要求1所述的纳米复合粒子，其特征在于:所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子为Ba、Fe、Co、La、Y、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb和Dy中的至少一种，所述掺杂离子为 Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Nb、Eu、Ce、Nd、Sm 和 Dy 中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的纳米复合粒子，其特征在于:所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子为La、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb和Dy中的至少一种，所述掺杂离子为Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Eu、Ce、Nd、Sm 和 Dy 中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的纳米复合粒子，其特征在于:所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子为Yb，所述掺杂离子为Eu、Tm、Dy和Ce中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的纳米复合粒子，其特征在于:所述X射线长余辉发光粒子球核粒径为5 lOOnm。
6.根据权利要求1所述的纳米复合粒子，其特征在于:所述纳米金壳层厚度为2 50nmo
7.根据权利要求1所述的纳米复合粒子，其特征在于:所述氨基修饰的二氧化硅壳层厚度为2 30nm。
全文摘要
本发明涉及一种X射线致热纳米复合粒子，属于医疗检测技术领域，所述纳米复合粒子包括X射线长余辉发光粒子球核、纳米金壳层、氨基修饰的二氧化硅壳层，所述X射线长余辉发光粒子球核包裹在纳米金壳层内，纳米金壳层包裹在氨基修饰的二氧化硅壳层内；所述X射线长余辉发光粒子球核为稀土离子掺杂的氧化物、硫化物或硫氧化物纳米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的阳离子为金属离子和稀土离子，掺杂离子为稀土离子，本发明有益效果为可将微剂量X射线能量高效转换为足以杀死肿瘤细胞的热能，并且脱离X射线辐射后，热能的产生具有时间延续性。
文档编号A61K9/16GK103230370SQ20131014102
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月22日 优先权日2013年4月22日
发明者付姚, 邢明铭, 罗昔贤, 张楠, 彭勇 申请人:大连海事大学