用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用，该化合物为具有式（Ⅰ）结构的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子。该化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子可用于制备具有调节雌激素相关受体（ERR）活性，预防和治疗乳腺癌（包括对抗雌激素疗法无效的疾病）、前列腺癌或代谢性疾病的药物。
【专利说明】用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，特别涉及一类用作雌激素相关受体调节剂的化合物及 其在治疗、改善、预防或抑制由ERR活性所介导的疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤、心血管疾病以及糖尿病等为代表的 慢性病，都正在成为更主要的长期威胁。2008年5月19日，世界卫生组织在其最新公布的 报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的"杀手"。其中，癌症位列首位。 2004年，全球有740万人死于癌症。在乳腺癌类型中，三阴性乳腺癌（TNBC)和基底样乳腺 癌（BLBC)并不表达雌激素受体（ERa )，雄性激素受体（PR)以及人类表皮生长因子受体-2 (HER-2)。针对这类乳腺癌，目前还没有有效的治疗手段。因此，针对这类疾病发现新的药 靶并开发新型的治疗性药物具有重大的社会价值和经济价值。
[0003] 雌激素相关受体（Estrogen-RelatedReceptors, ERRs)是一类与雌激素受体 a (Estrogen Rec印tora)密切相关的核激素受体。雌激素相关受体在与其共活因 子结合时不需要与任何内、外源配体的参与，被认为是构成活化的孤儿核激素受体。研 究表明，雌激素相关受体包含3种不同的亚型，ERRa、ERRi3和ERRY。（相关文献： Mangelsdorf, D. J. , etal. , Celll995, 83(6), 835-839 ；Giguere, V. , Trends Endocrinol. Metab. 2002, 13(5),220-225. ) ERRα主要分布在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢 活跃的组织器官中；ERRi3主要与生物体发育相关，它的表达在出生后受到严格的控制， 仅在肝、胃、骨骼肌、心脏和肾中有少量表达；ERR γ的表达则集中在脊髓和中枢神经系 统。（相关文献：Mangelsdorf，D. J.，etal.，Celll995, 83 (6)，835-839 ;Gigu6re, V.，Trends Endocrinol. Metab. 2002, 13(5), 220-225 ；Bookout, A. L. , etal. , Cell2006, 126(4), 789-79 9 ；Luo, J. , etal. , Naturel997, 388(6644), 778-782.)
[0004] 已经有相关文献证实雌激素相关受体α在乳腺癌中的作用。例如，Ariazi等 人报道了雌激素相关受体α在雌激素受体α阴性乳腺癌中高表达存在，并且通过实 时PCR技术表明雌激素相关受体α是人类乳腺癌的生物标记物。另外，Suzuki等人同 样发现，雌激素相关受体α的表达和癌症复发存在显著相关性。更为直接的证据是，当 把靶向雌激素相关受体α的siRNA导入到MDA-MB-231乳腺癌细胞中，沉默雌激素相关 受体α基因后，乳腺癌细胞体外迁移能力大幅降低；当把这类乳腺癌细胞移植到小鼠体 内后，与对照组相比，实体瘤体积也相应减小。（相关文献：Ariazi, E. A.，etal.，Cancer Res.2002,62(22), 6510-6518 ；Suzuki, T. , etal. , Cancer Res.2004,64(13), 4670-4676 ； Stein, R. A. , etal. , Cancer Res. 2008, 68 (21), 8805-8812.)
[0005] 为了进一步确认雌激素相关受体α在乳腺癌中的作用，目前已经有大量雌激 素相关受体ct小分子调节剂被用于乳腺癌的研究。例如，Chisamore，Ao和Bianco等 课题组就分别报道了，雌激素相关受体α的拮抗剂N-[(2Z)-3-(4,5-dihydr0-l，3-th iazol-2-yl)-1，3-thiazolidin_2-yl idene]-5H dibenzo[a, d][7]annulen-5_amine， Diethylstilbestrol (DES)和XCT790均能有效抑制体外乳腺癌细胞增殖和体内移植 瘤生长。（相关文献：Chisamore，M.J·，etal·，Drug Dev. Res. 2008, 69 (4) ,203-218; Tremblay, G. B. , etal. , GenesDev. 2001, 15 (7), 833-838 ；Bianco, S. , etal. , J. Biol. Chem. 2009, 284(35), 23286-23292.)
[0006] 此外，骨骼肌和肝脏是维持正常血糖平衡的重要的胰岛素效应器官。相关研究已 经表明，线粒体功能失常与骨骼肌内胰岛素抵抗密切相关。在II型糖尿病病人的骨骼肌 中，线粒体氧化磷酸化基因（0XPH0S)功能明显下调。线粒体氧化磷酸化基因则主要通过过 氧化酶增值激活受体Y共激活剂1 (PGC-la )转录调控。PGC-la水平的降低理论上应当 可以引发0XPH0S基因表达的下调，减少脂肪酸的氧化，进而引起骨骼肌中的脂质蓄积，最 终诱发膜岛素抵抗和Π 型糖尿病。事实上，PGC-1 a失调是潜在糖尿病患者的常见现象。 这进一步说明了 PGC-1 a水平降低是糖尿病发病的一个重要诱因。
[0007] 通过与过氧化酶增值激活受体Y共激活剂1 (PGC-1)、中链乙酰辅酶A脱氢酶 (MCAD)和丙酮酸脱氢激酶4(Η)Κ4)等的作用，雌激素相关受体a在涉及能量代谢的三羧酸 循环（TCA)、氧化磷酸化（0XPH0S)和糖降解等生物过程中发挥重要作用。此外，大量的遗传 学和功能学实验表明，雌激素相关受体和雌激素受体之间通过共同的共调节因子，彼此在 功能上存在交叉，因此，雌激素相关受体被认为是雌激素受体相关性疾病的有效治疗靶标， 例如乳腺癌和代谢性疾病。（相关文献：了6叩，(：.1'.;16叩，？.1?.，61111(11^，]\1;61111(11^3.3(18· InTech:Rijeka，Croatia, 2011 ;ρρ313-330·)雌激素相关受体a和Y与氧化代谢、能量消 耗、线粒体β-氧化和脂肪降解相关，因此，雌激素相关受体可能被应用到血脂异常，肥胖 和糖尿病等代谢性疾病的治疗中。（相关文献：Wang，S. -C. Μ.，etal.，Mol. Cell. Endocrinol ? 2010, 315(1-2)，146-152.)
[0008] 综上所述，雌激素相关受体可作为治疗癌症和代谢性疾病的新型靶标，基于雌激 素相关受体开发出来的小分子调节剂，可能成为治疗相关疾病(如乳腺癌和糖尿病）的新药 物分子。
【发明内容】
[0009] 本发明需要解决的技术问题是提供一种用作雌激素相关受体调节剂的化合物。
[0010] 解决上述技术问题的技术方案如下：
[0011] 具有式（I )结构的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其 前药分子：
[0012]
[0013] 其中：
【权利要求】
1.具有式（I )结构的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前 药分子： 其中：
A，B，C和D各自任选为CH或N; m任选为0，1，2或3 ; η任选为0，1，2或3 ; 当Ρ选为1时，q选为〇; 当P选为〇时，q选为1 ; 以下a为0或l;b为0或1; 札任选自： 1. H； 2. F, Cl, Br, I ； 3. OH 4. NH2 ； 5. N02 ； 6. C02H ； 7. C-C80H； 8) 烷基； 9) (C=0)a0b 芳基； 10) (C=0)a0bC2-C 8 烯基； 11) (C=0)a0bC2-C 8 炔基； OObQ-Q全氟烷基； 13)CN ； H) (C=0)a0bC3 - (：8环烷基； 15) (C=0)a0b 杂烷基； lewoA-Q 烷基； 17)形成并环的含氮五元杂环； 所述烧基、芳基、稀基、块基、环烧基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R3的取代 基取代； r2任选自： I) H； 2. CN ； 3. C00H ； 4. C02NH2 ； 5. S02NH2 ； 6) 烷基； 7) (C=0)a0b 芳基； 8) 芳基； 9. ObQ -C8全氟烧基； 烷基； 11) 形成并环的苯环； 所述烷基、芳基任选被〇个或1个或多个选自R3的取代基取代； r3任选自： 1. H； 2. F, Cl, Br, I ； 3. OH ； 4. N02 ； 5. CN ； 6. C02H ； 7) 烷基； 8) (C=0)a0b 芳基； 9) (C=0)a0bC2-C 8 烯基； 10) (C=0)a0bC2-C 8 炔基； lDObQ?c8全氟烷基； 12) (C=0)a0bC3 - (：8环烷基； 13) (C=0)a0b 杂环基； 14. SOA -C8 烧基。
2. 根据权利要求1所述的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或 其前药分子，其具有式II - V结构：
Rp R2, m，η的定义与权利要求1中相同。
3. 根据权利要求2所述的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或 其前药分子，特征在于，其中： 札选自： DH； 2. F ； 3. OH ； 4. NH2 ； 5. NHCH3 ； 6. N02 ； 7. C02H ； 8. CH2OH ； 9. CF3 ； 10. C02Me ； 11) 11引哚或11引唑； R2选自： 1. H； 2) 〇!一C4 烧基； 3. F, Cl ； 4. CN ； 5. N02 ； 6. COOH ； 7. C02NH2 ； 8. S02NH2 ； 9) ￠=0)0(^+C3 烷基； l〇)CF3 ； 11. S02Me ； 12) 苯并基，苯基，萘基，苯乙烯基，苄氧基，苯氧基。
4. 根据权利要求2所述的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或 其前药分子，特征在于，其中： 札选自： D0H； 2. NH2 ； R2选自： 1. H； 2) 〇!一C4 烧基； 3) ￠=0)0(^+C3 烷基。
5. 根据权利要求2所述的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或 其前药分子，其特征在于，选自如下化合物： (4-羟基苯基）（1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (3-羟基苯基）（1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-羟基苯基）（1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (4-(羟甲基）苯基）（1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 4_ (1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-羰基）苯甲酸、 4- (1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-羰基）苯甲酸甲酯、 (4-溴苯基）（1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (4-氟苯基）（1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (3-氟苯基）（1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氟苯基）（1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（4-硝基苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（3-硝基苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（2-硝基苯基）甲酮、 (4-氨基苯基）（1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (3-氨基苯基）（1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（4-(三氟甲基）苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1_氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（3-(三氟甲基）苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1_氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（2-(三氟甲基）苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1_氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（2-甲氧基苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（间甲苯基）甲酮、 (1- (4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（邻甲苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1_氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（苯基）甲酮、 (1-(3-异丙基苯基）-1_氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（苯基）甲酮、 (1-(4-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（吡啶-3-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1-苯基-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (3-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (2-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1-(4-氯苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (3-氯苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1-(3-(三氟甲基）苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1-间甲苯基-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (3-乙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (3-乙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1-(联苯基-3-基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (3-苯氧基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基苯基）（1- (3-(苄氧基）苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 3- (4- (2-氨基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-1-基）苯甲氰、 3-(4-(2-氨基苯甲酰基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-1-基）苯甲酸甲酯、 3-(4-(2-氨基苯甲酰基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-1-基）苯甲酸乙酯、 3- (4- (2-氨基苯甲酰基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-1-基）苯甲酸丙酯、 (2-氨基苯基）（1-(3-(甲磺酰基）苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 3- (4- (2-氨基苯甲酰基）-1-氢-1，2, 3三氮唑-1-基）苯磺酰胺、 3- (4- (2-氨基苯甲酰基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-1-基）苯甲酸、 3- (4- (2-氨基苯甲酰基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-1-基）苯甲酰胺、 3- (1- (3-叔丁基苯基）-1-氢-1，2, 3-二氮唑_4_撰基）批陡_4_基-撰基叔丁酯、 (4-氨基吡啶-3-基）（1-(3-叔丁基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基-5-氟苯基）（1-(3-叔丁基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (2-氨基-4, 5-二氟苯基）（1-(3-叔丁基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 (1-(3-叔丁基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）（2-(甲氨基）苯基）甲酮、 (2-氨基吡啶-3-基）（1-(3-异丙基苯基）-1-氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）甲酮、 4_ (1- (4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯酚、 3_ (1- (4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯酚、 2_ (1- (4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯酚、 1- (4-异丙基苄基）-4- (4-硝基苯基）-1氢-1，2, 3-三氮唑、 1- (4-异丙基苄基）-4- (3-硝基苯基）-1氢-1，2, 3-三氮唑、 4_ (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯胺、 3_ (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯胺、 2_ (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯胺、 (4-(1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯基）甲醇、 (3-(1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯基）甲醇、 (2-(1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯基）甲醇、 4_ (1-(4-异丙基苯基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯甲酸、 4- (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1,2, 3-三氮唑-4-基）苯甲酸甲酯、 1- (4-异丙基苄基）-4-苯基-1氢-1，2, 3-三氮唑、 5_ (1- (4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-2-醇、 5_ (1- (4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-2-胺、 4_ (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，3-二醇、 4_ (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(3-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(2-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-苄基-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(4-甲基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(3-甲基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(2-甲基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4_ (1-(4-氟苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4_ (1-(3-氟苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(2-氟苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(萘基-2-甲基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(萘基-1-甲基）_1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4_ (1-(联苯基-4-甲基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4_ (1-(联苯基-3-甲基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(3-(三氟甲基）苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 (E) -4- (1- (4-苯乙烯基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(4-叔丁基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 4-(1-(4-硝基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯-1，2-二醇、 6_ (1-(4-异丙基苄基）-1氢-1,2, 3-三氮唑-4-基）-1氢-吲唑、 4_ (1- (4-异丙基苄基）-1氢-1，2, 3-三氮唑-4-基）苯硼酸、 4_氟-5-(1-(4-异丙基苄基）-1氢-1,2, 3-三氮唑-4-基）苯-1,2-二醇。
6. -种治疗肿瘤或代谢性疾病的药物组合物，其由权利要求1 一 5任一项所述的 1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子与药学上可接受的载 体组成。
7. 权利要求1 一 5任一项所述的1-氢-1，2, 3-三氮唑类化合物及其药学上可接受的 盐或其前药分子作为雌激素相关受体的调节剂在制备治疗肿瘤或代谢性疾病的药物中的 应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤或代谢性疾病为以下疾病中的 任一种：（1)乳腺癌；（2)前列腺癌；（3)卵巢癌；（4)睾丸癌；（5)子宫癌；（6) 2型糖尿病； (7)低血糖耐受；（8)肥胖症；（9)高血脂；（10)低密质蛋白水平过高；（11)动脉粥样硬化 及其继发症；（12)血管狭窄；（13)脂肪肝。
9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述代谢性疾病为以下疾病中的任一种： 高血糖症、胰岛素抵抗、高胆固醇血症和高密质蛋白水平低下。
【文档编号】A61P3/04GK104119285SQ201310157230
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月28日 优先权日:2013年4月28日
【发明者】丁克, 徐石林, 庄晓曦, 潘小芬, 张章, 段磊, 陆小云 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院