一种sglt2抑制剂在制备治疗ii型糖尿病的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种SGLT2抑制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用，所述SGLT2抑制剂包含治疗有效量的2-(4-甲氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羟基-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂-双环[3,2,1]辛-5-基)-苄腈(6A)，和治疗有效量的1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-{[(1R,3S)-3-甲基-3-({(1S,4S)-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}羰基)环戊基]氨基}-4-O-甲基-D-赤式-戊糖醇。所述药物能有效治疗II型糖尿病。
【专利说明】一种SGLT2抑制剂在制备治疗I I型糖尿病的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物，具体涉及一种SGLT2抑制剂在制备治疗II型糖尿病的药物 中的应用，所述药物能有效治疗糖尿病。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒 素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、 蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病 例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即"三多一少"症状，糖尿病(血糖）一旦控制不好会 引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
[0003] 糖尿病可以引起多种并发症。如果糖尿病没有得到足够的控制，可以引起一些急 性并发症，如低血糖症、酮症酸中毒、非酮高渗性昏迷。严重的长期并发症包括：心血管疾 病、慢性肾衰竭(又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因)、视网膜病 变(又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病)、神经病变及微 血管病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍（阳痿）以及伤口难以愈合。而足部难 以愈合的伤口则可能导致坏疽(俗称"糖尿病足")，进而导致患者截肢。如果糖尿病得到了 足够的控制，并且对血压充分控制并结合良好的生活习惯(如不吸烟，保持健康的体重等)， 则可以在有效的降低罹患上述并发症的危险。
[0004] 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)是最近新发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机 制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗 的程度。其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统 药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。
[0005] 钠-葡萄糖共-转运（SGLT)抑制剂，特别是SGLT2抑制剂，已被证实会阻断葡萄 糖从血管球中的肾滤液的再吸收作用，由此引致尿液中的葡萄糖排泄。当过量葡萄糖被排 泄时，有血糖含量的降低、葡萄糖的降低的肝储存、降低的胰岛素分泌，及接着为降低的碳 水化合物转化成脂肪，且最后为降低的累积脂肪。预期SGLT2的选择性抑制会通过提升葡 萄糖排泄而使血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT2抑制剂提供一种关于改善糖尿病症状的吸 引人方式，而不会增加体重或低血糖的危险。
[0006] 近几年，越来越多的研究者以SGLT2作为分子靶点，寻找特异性SGLT2抑制剂使 体内多余的糖直接以尿糖排出，从而使2型糖尿病患者血糖恢复正常第一个被评价的SGLT 抑制剂是从苹果树的根皮中分离出来的根皮普（Phlorizin)。虽然Phlorizin通过增加肾 中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是由于其在小肠中容 易被根皮普水解酶水解导致生物利用度低，最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物。 随后，Tanabe Seiyaku和John-son&Johnson公司开发了第一个口服吸收的SGLT2抑制剂 T-1095,它是Phlorizin的类似物，但克服了 Phlo-ruin的一些缺点作为一个甲基碳酸醋前 药，口服后T-1095在小肠里很快就转化为活性体T-1095A而T-1095A是SGLTl和SGLT2的 双抑制剂，在体外，对人体SGLT2和SGLTl的IC5tl分别为50nM和200nM，选择性不高。Kissei 制药公司和GlaxoSmithKline公司开发的选择性SGLT2抑制剂Sergliflozin(GW-869682) 正处于临床II期研究。在体外，对人体的SGLT2的IC 5tl为350nM，该化合物为乙基碳酸醋 前药，在体内转化为Sergliflozin-A ;另外该化合物还被Glaxo-SmithKline公司作为潜在 的治疗肥胖药物处于临床Π 期试验。Kissei制药公司和GlaxoSmithKline公司另外一个 SGLT2抑制剂Remogliflozin(GW-189075)也处于临床II期研究，在体外，对人体的SGLT2 的IC 5tl为30±5nM，其选择性（SGLT2>SGLT1)为60。该化合物在SD大鼠里，口服生物利用 度是27%，口服用量10mg/kg，尿糖排出率为167. 3mg/24h/200g体重。
[0007] 目前该领域的领先者是Bristol-MyersSquibb和AstraZeneca公司开发的 Dapagliflozin (BMS-512148)，目前处于临床III期研究。在体外，对人的SGLT2和SGLTl 的 EC5tl 分别为 L 1±0· 06nM 和 1390±7nM，选择性（hSGLT2>hSGLTl)为 1200 倍，远远高 于Phlorizin的10倍选择性。对老鼠的SGLT2和SGLTl的EC50是3nM和600nM，选择性 (rSGLT2>rSGLTl)减少为 200 倍。大鼠口服 0· l、1.0、10mg/kg 的 Dapagliflozin，尿糖的排 出率分别为 550、1100、1900mg/24h/200g 体重。
[0008] 综上所述，现有技术中对SGLT2作为分子靶点的研究，仅仅关注单一化合物的开 发，而未考虑各化合物的复配，由此导致其效能单一，活性不高。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种复合SGLT2抑制剂，所述抑制剂含至少2种SGLT2抑 制剂。
[0010] 本发明的目的之一在于提供一种SGLT2抑制剂，其特征在于，其包含治疗有效量 的 2- (4-甲氧基苄基）-4- ((IS, 2S，3S，4R，5S) -2, 3, 4-三羟基-1-(羟甲基）-6, 8-二氧 杂-双环[3, 2, 1]辛-5-基）-苄腈（6A)，其化学式为：
[0011]
【权利要求】
1. 一种SGLT2抑制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用，其特征在于，送一束 SGLT2抑制剂包含治疗有效量的2-(4_甲氧基苄基）-4-((lS，2S，3S，4R，5S)-2, 3, 4-三羟 基_1_(轻甲基）_6, 8-二氧杂-双环[3, 2, 1]半_5_基）-节臆（6A)，其化学式为：
和，治疗有效量的1，5-脱水-2, 3-二脱氧_3_{[(1R，3S)_3_甲 基 _3_ ({(1S，4S) -5_[4_ (二氟甲基）批P定 _2_ 基]-2, 5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基} 撰基）环戊基]氨基} -4_〇-甲基-D-赤式-戊糖醇，其化学结构式为：
所述两种化合物的摩尔比为1:0. 2-1:1。
【文档编号】A61P3/10GK104274478SQ201310292183
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】王岳荣 申请人:无锡信达医疗器械有限公司