一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法，由左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬和有机溶媒组成，几种原料的浓度分别为左旋氟苯尼考0.050～0.300g/mL、泰万菌素0.015～0.100g/mL和芬布芬0.001～0.006g/mL。本发明选择氟苯尼考四种同分异构体中唯一具有抗菌活性的左旋氟苯尼考为主药，改变了传统制剂中四种同分异构体同时使用时用量大，效果差的问题，提高药物在体内的生物利用度，可以起到增强疗效的作用；以左旋氟苯尼考、泰万菌素和芬布芬为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点，能够显著提升注射液的药效和疗效。
【专利说明】一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及动物药物领域，具体涉及一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法。【背景技术】
[0002]近年来在猪场反复发生、广泛流行的顽固性猪呼吸道病综合症，对养猪业造成巨大的损失。呼吸道疾病综合症是由多种病原(包括蓝耳病、圆环病毒、副猪嗜血杆菌、支原体肺炎、传染性胸膜肺炎、喘气病等)和恶劣的生产环境共同作用而引起的混合感染，其主要表现为咳嗽、呼吸困难、气喘、融合性支气管炎、胃溃疡等临床症状，因此严重制约着养猪业的发展。
[0003]现有的氟苯尼考制剂主要以单方为主，临床上使用存在使用剂量大，使用效果不明显，往往由于治疗效果的缓慢，贻误治疗疾病的最佳时机，给养殖业带来严重损失。前期药物敏感性试验研究，发现了左旋氟苯尼考的抗菌作用和杀菌能力均优于普通氟苯尼考。
[0004]试验研究表明，本发明将左旋氟苯尼考与泰万菌素两种药物联合使用，配合芬布芬作为抗炎因子，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景；是广谱抗菌消炎的复方制剂，对各种病毒、细菌、支原体、衣原体、副嗜血杆菌、巴氏杆菌、放线杆菌等引起的高热性呼吸道病有显著疗效。
【发明内容】
[0005]为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法。
[0007]为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下:
[0008]一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液，由左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬和有机溶媒组成，所述几种原料的浓度分别为左旋氟苯尼考0.050~0.300g/mL、泰万菌素0.015 ~0.100g/mL 和芬布芬 0.001 ~0.006g/mL。
[0009]作为本发明的进一步技术方案，所述有机溶媒为吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇和丙二醇的混合物。
[0010]优选地，所述吡咯烷酮为N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0011]优选地，所述聚乙二醇为PEG-400。
[0012]一种如权利要求1所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法，包括下列步骤:
[0013]I)按照权利要求1的配方将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入有机溶媒中,边加入边搅拌,使其全部溶解,至混合均匀；[0014]2)粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；
[0015]3)测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；
[0016]4)用100°C流通蒸汽灭菌20~30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0017]作为本发明的进一步技术方案，按I体积计算，所述有机溶媒的用量比例分别为N-甲基-2-吡咯烷酮15%、甘油甲缩醛10%、PEG-40015%，加入丙二醇至I体积。
[0018]作为本发明的进一步技术方案，所述步骤I)先将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，搅拌使其溶解，再加入甘油甲缩醛、PEG-400，最后加入丙二醇，搅拌至混合均匀。按此顺序加入有机溶媒是使主药氟苯尼考与泰万菌素溶解速度和溶解稳定性保持最佳的方法。
[0019]优选地,所述步骤4)的灭菌时间为25分钟,采用此灭菌时间对制剂的稳定性具有较好的保护作用。
[0020]氟苯尼考为动物专用抗生素，其作用机理是能与致病微生物细胞内的核糖体结合，阻止蛋白形成过程中肽链的延伸，从而发挥抑制微生物繁殖生长的作用，在养殖业中，氟苯尼考能用于治疗猪呼吸道疾病和肠道疾病等。前期药物敏感性试验研究，发现了左旋氟苯尼考的抗菌作用和 杀菌能力均优于普通氟苯尼考。在生产中，氟苯尼考存在等同的左旋物质和右旋物质，右旋氟苯尼考有毒并且不具有治疗作用，为避免对人体或动物的危害，本发明采用不对称催化合成的方法解决这一问题，将与左旋物质完全对称的右旋物质催化成具有治疗效果的左旋物质。此方法不但避免了浪费，同时提高氟苯尼考的纯度，使其对产品无毒副作用，同时，提高药物在体内的生物利用度，可以起到增强疗效的作用。
[0021]泰万菌素在临床上多用于治疗药物使用，主要对多种革兰氏阳性菌有很好的抑制作用，还对部分革兰氏阴性菌、螺旋体、球虫等有抑制作用，主要用于防治畜禽支原性疾病。芬布芬是一种非留体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎的效果，芬布芬抑制环氧酶的活性以减少前列腺素而起作用。将左旋氟苯尼考、泰万菌素与非留体抗炎药芬布芬联合使用，能够显著地提升注射液的药效和疗效。
[0022]相比现有技术，本发明的有益效果在于:
[0023]I)选择氟苯尼考四种同分异构体中唯一具有抗菌活性的左旋氟苯尼考为主药，改变了传统制剂中四种同分异构体同时使用时用量大，效果差的问题，提高药物在体内的生物利用度，可以起到增强疗效的作用；
[0024]2)以左旋氟苯尼考、泰万菌素和芬布芬为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点；左旋氟苯尼考与泰万菌素两种药物联合使用，配合芬布芬作为抗炎因子，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景；
[0025]3)本发明制备出的注射液生产工艺简单，制剂稳定性高，该配方和生产工艺复合兽药GMP生产要求，是一种全新的高效兽用复方注射液制剂。
【具体实施方式】
[0026]实施例1:按重量称取左旋氟苯尼考50g、泰万菌素15g，芬布芬lg，N_甲基_2_吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL ;将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用10(TC流通蒸汽灭菌25分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0027]实施例2:按重量称取左旋氟苯尼考100g、泰万菌素30g，芬布芬2g，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL ;将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用10(TC流通蒸汽灭菌20分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0028]实施例3:按重量称取左旋氟苯尼考300g、泰万菌素100g，芬布芬6g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL ;将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100°C流通蒸汽灭菌30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0029]实施例4:按重量称取左旋氟苯尼考200g、泰万菌素50g，芬布芬4g，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL ;将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，`使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100°C流通蒸汽灭菌20分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0030]实施例5:按重量称取左旋氟苯尼考50g、泰万菌素100g，芬布芬6g，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL ;将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用10(TC流通蒸汽灭菌25分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0031]实施例6:按重量称取左旋氟苯尼考300g、泰万菌素15g，芬布芬lg，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL ;将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用10(TC流通蒸汽灭菌30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
[0032]实验结果:
[0033]1、左旋氟苯尼考与普通氟苯尼考对畜禽常见病原菌的药敏试验
[0034]表1药敏试验MIC值(μ g/mL)
[0035]
【权利要求】
1.一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:由左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬和有机溶媒组成，所述几种原料的浓度分别为左旋氟苯尼考0.050~0.300 g/mL、泰万菌素0.015~0.100 g/mL和芬布芬0.001~0.006 g/mL。
2.根据权利要求1所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:所述有机溶媒为吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇和丙二醇的混合物。
3.根据权利要求2所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:所述吡咯烷酮为N-甲基-2-吡咯烷酮。
4.根据权利要求2所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:所述聚乙二醇为 PEG-400。
5.一种如权利要求1所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于包括下列步骤: 1)按照权利要求1的配方将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入有机溶媒中，边加入边搅拌，使其全部溶解，至混合均匀； 2)粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤； 3)测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封； 4)用100°C流通蒸汽灭菌20~30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。
6.根据权利要求5所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于:按I体积计算，所述有机溶媒的用量比例分别为N-甲基-2-吡咯烷酮15%、甘油甲缩醛10%, PEG-400 15%，加`入丙二醇至I体积。
7.根据权利要求5所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于:所述步骤I)先将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，搅拌使其溶解，再加入甘油甲缩醛、PEG-400，最后加入丙二醇，搅拌至混合均匀。
8.根据权利要求5所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于:所述步骤4)的灭菌时间为25分钟。
【文档编号】A61K31/7048GK103505469SQ201310322969
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2013年7月29日
【发明者】肖建森, 刘在青, 宋凤香, 陈冰, 郭丽华, 王佃举, 李鑫燕, 田洪强, 李莎, 张自广 申请人:山东德州神牛药业有限公司