吡啶并嘧啶类plk1抑制剂及其用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡啶并嘧啶类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo样激酶1抑制剂的用途。
【专利说明】吡啶并嘧啶类PLK1抑制剂及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡啶并嘧啶类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo样激酶I (Polo-likekinasel,PLKl)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002]近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。
[0003]研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关。肿瘤细胞分裂频率较正常细胞快，各种调控微管聚合、中心体复制、纺锤体形成以及胞质分裂的蛋白常常过度表达，且活性增强。传统的抗肿瘤化疗药物中重要的一类就是通过作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，从而达到干扰肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长的目的，如临床广泛使用的长春碱类药物和紫杉醇类药物。但是微管蛋白在正常细胞中也具有极其重要的作用，还参与神经突触信号传导，因此传统的微管蛋白干扰剂存在较大的毒副作 用，如紫杉醇对外周神经系统有明显的毒性，另外它们的吸收分布性能也不太理想。所以现在人们将目光投向那些在肿瘤细胞中过度表达且能调控微管蛋白功能、影响纺锤体作用的特异性蛋白，如微管驱动蛋白(kinesin)、Aurora激酶、Polo样激酶等。
[0004]PLKs为丝/苏氨酸激酶，在多种有机体中结构保守。人类细胞内共包含3个紧密相关的成员，即PLKU PLK2(也称为Serum-1nducible Kinase, Snk)、PLK3(也称为Fibroblast Growth Factor-1nducible Kinase, Fnk 或 Prk),另外还有一个相对较远的成员，即PLK4 (又称SNK akin Kinase, Sak)。通常PLKs具有高度保守的N端丝/苏氨酸蛋白激酶域(约252个氨基酸残基)，同时根据亚型不同包含I个(PLK4)或2个(PLK1-3)位于C端保守的磷酸肽结合部位一polo-box (60-70个残基),两个串联起来的polo_box构成了 polo-box domain (PBD)0迄今对PLKl的研究最多，其功能和调控机制较为清晰。
[0005]PLKl主要参与调节中心体成熟；活化⑶Kl-cyclin B,以进入有丝分裂；募集Y微管蛋白环状复合物，促进双极纺锤体形成、姐妹染色体分离；磷酸化分裂后期促进复合物(anaphase-promoting complex / cyclosome, APC / C),抑制早期有丝分裂抑制子(earlymitotic inhibitor, EM1-1),驱动有丝分裂进程。研究发现，PLKl能促进分裂细胞中膜形成，磷酸化驱动蛋白样动力蛋白MKLPl和nuclear distribution gene C(NUDC),参与胞质分裂。实际上在分裂后期PLKl能促进Rho GTP酶交换因子Ect2定位至纺锤体中部，启动胞质分裂，Ect2在细胞皮质处激活RhoA，RhoA触发肌动球蛋白收缩环的聚集，同时促进细胞中间凹陷缢缩。亚细胞区域定位实验表明，PLKl在不同时期定位于中心体、赤道板、着丝粒及胞质分裂处。在GO期到S期之间，PLKl的表达量和活性停留在较低水平，从G2期开始上升，于M期达到顶峰。但PLKl并不是从G2期到分裂前期的必需因子，而PLKl受到抑制时，则会较大程度地延长过渡到前中期(prometaphase)所需的时间。[0006]许多证据表明，PLKl是一个很有吸引力的抗肿瘤治疗靶标。首先，PLKl在多种肿瘤(乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、皮肤癌、头颈癌、食道癌、胃癌、前列腺癌)中均过度表达，它的表达在特定肿瘤中是不良预后的标志之一，而且在正常细胞中(除胎盘、脾脏、卵巢、睾丸等生长增殖较快的细胞外)PLKl的表达水平很低，有时甚至无法测出。第二，PLKl的组成性活化可诱导NIH3T3成纤维细胞的恶性转化。第三，PLKl磷酸化P53，使后者丧失促肿瘤细胞凋亡作用。第四，无论是野生型还是失活型(LyS82Metmutant), PLKl的过度表达均引起多核化。第五,高活性PLKl (Thr210Asp mutant)的表达使细胞可以越过因DNA损伤引起G2期停滞检查。重要的是，许多学者的工作表明，用反义技术、SiRNA技术或小分子抑制剂敲除肿瘤细胞中的PLKl能造成瘤细胞双极纺锤体形成受阻，生长抑制，甚至凋亡。向Hela细胞中注射特异性抗体可明显抑制细胞的迷乱增殖，分裂细胞呈单极纺锤体现象(指染色体聚集在示分离的中心体附近组成一个单中心核)，在10种细胞系中使病毒表达PLKl显性负基因，可致两种细胞系发生“有丝分裂灾难”。与此相反，敲除正常细胞系中的PLKl并没有表现出明显的细胞周期受阻和生长抑制，如正常上皮细胞中表达显性负性PLKl仅表现为生长缓慢，但中心体成熟正常，较少引发细胞凋亡，另夕卜，抑制PLKl活性可以抑制肿瘤细胞在软琼脂上形成细胞群落，还能抑制鼠肿瘤畸形嫁接模型的肿瘤生成。
[0007]目前，许多公司都开展了针对PLKl的抑制剂研究，Cyclacel、GlaxoSmithKline、Onconova、Boehringer Ingelheim、SuperGen和日本新药株式会社等公司均开发出了自已PLKl抑制剂，其中BI2536和BI6727已进入临床II期研究。总之，PLKI作为与有丝分裂相关的激酶已受到人们的广泛关注，其对细胞周期的顺利进行以及周期相关检查点的调控都发挥着至关重要的作用。以PLKl为靶标，从基因、蛋白水平寻找疗效确切的抗肿瘤药物，将成为肿瘤治疗的新突破点。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于，提供一类具有PLKl抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。
[0009]本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
[0010]本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0011]本发明的还一目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗PLKl单独或两者同时参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中的用途。
[0012]为实现上述目的，本发明提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐:
[0013]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物，其结构为: 8-异丙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-氢吡啶[2，3_d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-1) 8-异丙基-2-[3-(1-甲基哌唳-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-氢批唳[2, 3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-2) 8-异丙基-2-[3-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢批唳[2, 3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-3) N-甲基-8-异丙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-4) N-甲基-8-异丙基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-5) N-甲基-8-异丙基-2-[3-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-6) 8-异丙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3_d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-7) 8-异丙基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-8) 8-异丙基-2-[4-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢批唳[2, 3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-9) N-甲基-8-异丙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-1O) N-甲基-8-异丙基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-1l) N-甲基-8-异丙基-2-[4-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-12) 8-环戊基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二二氢吡啶[2，3_d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-13)8-环戊基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-14) 8-环戍基-2-[3-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢卩比唳[2, 3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-15) N-甲基-8-环戊基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-16) N-甲基-8-环戊基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-17) N-甲基-8-环戊基-2-[3-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-18) 8-环戊基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3_d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-19) 8-环戊基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-20) 8-环戍基-2-[4_ (3_吗琳基丙基氛基)苯基氛基]_5_氧代-5,8_ 二氧卩比唳[2, 3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-21) N-甲基-8-环戊基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-22) N-甲基-8-环戊基-2-[4 -(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-23) N-甲基-8-环戊基-2-[4-(3-吗啉基丙基氨基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(1-24)
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Polo样激酶I抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中Polo样激酶I抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、间皮瘤。
【文档编号】A61P35/00GK103435608SQ201310372968
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】卢帅, 孙善亮, 张亮, 刘海春, 陈亚东, 陆涛 申请人:中国药科大学