一类多靶点吡咯酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
【专利摘要】一类多靶点吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：。它们对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，且部分化合物比阳性对照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性，可用于制备抗感染药物，本发明公开了其制法。
【专利说明】一类多靶点吡咯酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类吡咯酮-喹啉酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
[0002]耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β -内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β -内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻厢、氨曲南等)在内的大多数内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
[0003]靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10_7-10_9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和DNA旋转酶(II型拓扑异构酶)的吡咯酮_喹啉酮型化合物多靶点抗菌药物，它们可以阻断细菌生命活动中最关键的两个过程——DNA的复制和蛋白质的合成，目前尚无以TyrRS和DNA旋转酶为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
【发明内容】
[0004]本发明的技术方案如下:
[0005]一类吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式:
[0006]
【权利要求】
1.一类吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式:
2.一种制备权利要求1所上述吡咯酮-喹啉酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤: 步骤1:将2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比J-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐=1: (4-6): (4-6): (2-4): (1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE (石油醚与AcOEt的体积比为16:1-2:1)，得到2-(2-1?1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物(II)； 步骤2:在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2-(2-11乙酰氨基)乙酸甲酯化合物(II)，滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为:I1:Na=l: (2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-1-2 (5功-吡咯酮(III)； 步骤3:在冰水浴的条件下将2 mL的PCl3加入到20 mL DMF中，搅拌10 min后加Λ 12 mL乙醚继续搅拌10 min后，加入3 mmol 4-羟基-3-1-2 (5功-吡咯酮(III)，在.5-10 ° C的条件下反应1-6 h;反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节pH到中性，乙酸乙酯萃取，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1: 1，.4-氯-3-1-2 (5功-吡咯酮(IV)； 步骤4:将已干燥的4-氯-3-1-2 (5功-吡咯酮(IV)与l-R5-5-R4-6-R3-7-R2喹啉酮混合均匀，以甲苯作溶剂，加入催化量的对甲苯磺酸，物质的量之比为:IV: l-R5-5-R4-6-R3-7-R2喹啉:对甲苯磺酸=1: (2-4): (0.05-0.1)，在缓慢搅拌下逐渐升温至回流，回流5-10h后，蒸去甲苯，柱层析纯化得到目标产物吡咯酮-喹啉酮型化合物(I); 其中所述的R1、R2> R3> R4> R5和X的定义与上述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类吡咯酮-喹啉酮型化合物具有多靶点的抗菌作用机制。
4.权利要求1所述 的一类吡咯酮-喹啉酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
【文档编号】A61P31/04GK103435611SQ201310405342
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月7日 优先权日:2013年9月7日
【发明者】肖竹平, 邓瑞成, 阿塞木古丽 申请人:吉首大学