异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，所述异硫氰酸烯丙酯胶束制剂以重量份计，其组成为：异硫氰酸烯丙酯1～4%、药学上可接受的载体材料2～16%、PBS缓冲液0～15%、附加剂0.10～6%和pH调节剂0.10～4%，pH调节剂调节pH；该制备方法包括以下步骤：将药物与药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用pH调节剂调节pH，然后滤膜过滤即可。本发明制备的胶束制剂载药量高，粒径分布均匀。
【专利说明】异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，公开了一种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]异硫氰酸烯丙酯(Allyl isothiocyanate, AITC)是芥末油的主要呈味物质，由于其具有特有的味道及抗菌性，近年来有关研究发现它能抑制癌细胞的增长，也可在农业上替代溴甲烷作为土壤消毒剂使用，因此异硫氰酸烯丙酯在食品添加剂、食品抑菌防腐、医疗抗癌以及土壤消毒等方面具有广泛的应用前景。
[0003]异硫氰酸烯丙酯是一种具有较高抗肿瘤活性的化合物，其抗菌谱较广，且毒性较低，能选择性地作用于肿瘤细胞，而对正常动物造血系统和免疫系统没有影响，动物耐受性良好，对白血病L1210，S180腹水癌，Lewis肺癌，La795肺腺癌，胰腺癌，胃癌等实体肿瘤均有较好的抑制作用，异硫氰酸烯丙酯能有效阻滞癌细胞在GO-Gl期，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，，显示异硫氰酸烯丙酯是一种非常有潜力的癌症治疗药物。异硫氰酸烯丙酯分子式:C4H5NS，分子量99.15。
[0004]但异硫氰酸烯丙酯的强烈刺激性气味，强挥发性，在空气中易氧化变质以及易对人体产生伤害等特性严重影响了它的应用范围。因此，采用饱和水溶液法，用β_环糊精对异硫氰酸烯丙酯进行微胶囊化包合处理可以有效消除其刺激性气味和挥发、氧化等不良特性，更便于储存与应用。
[0005]由于异硫氰酸烯丙酯在水溶液中溶解度低，注射后对机体刺激性大，体内半衰期短，限制了它在临床上的应用，因此需要用到现代制剂技术有效地提高异硫氰酸烯丙酯的溶解度，降低刺激性，延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量，更好的发挥抗癌作用。
[0006]聚合物胶束制剂作为药物载体的开发研究源于20世纪90年代，它是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构。它的亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，由此形成独特的核壳结构的胶束系统，其中疏水嵌段构成内核包载异硫氰酸烯丙酯，极大地增加了异硫氰酸烯丙酯的水溶性，同时有效避免体内免疫系统的监视，从而延长了药物在血液循环中的时间。聚合物胶束粒径一般小于lOOnm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，可有效地提高药物的稳定性和生物利用度，减轻不良反应。
[0007]综上所述，将异硫氰酸烯丙酯制成胶束制剂，可达到提高药物的生物利用度，减少刺激性，延长药物作用时间等目的。因此，研究开发出异硫氰酸烯丙酯的新剂型是非常必要的。
【发明内容】
[0008]针对现有技术，异硫氰酸烯丙酯的新剂型载体一异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，异硫氰酸烯丙酯胶束制剂有效提高药物的稳定性和生物利用度，减轻了不良反应。
[0009]为实现上述目的，本发明提供了一种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，所述异硫氰酸烯丙酯胶束制剂以重量份计，其组成为:异硫氰酸烯丙酯I-4%、药学上可接受的载体材料2-16%、PBS缓冲液O-15%、附加剂0.10-6%和pH调节剂0.10-4%，pH调节剂调节PH ;该制备方法包括以下步骤:将药物与药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用pH调节剂调节PH，然后滤膜过滤即可。
[0010]优选地，所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷及其任意组
口 O
[0011]优选地，水浴温度为45至55°C，水化时间为2至3小时。
[0012]优选地，滤膜孔径为0.22微米。
[0013]优选地，为取得高的载药量和包封率，药学上可接受的载体材料为PEG衍生化磷脂和其他磷脂，所述PEG衍生化磷脂结构中磷脂部分的脂肪包含的碳原子数为10至24个，所述磷脂部分选自磷脂酰胆碱PC、磷脂酰肌醇P1、磷脂酰丝氨酸PS、磷脂酰乙醇胺PE、二磷脂酰甘油、羧酸磷脂；所述其他磷脂选自:磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、大豆磷脂、磷脂酰胆碱。
[0014]优选地，所述附加剂选自葡萄糖、枸橼酸盐、磷酸盐。
[0015]优选地，所述pH调节剂选自柠檬酸、乙二酸、柠檬酸钾、乙酸、酒石酸。
[0016]优选地，:lL、pH7.4的PBS缓冲液配方:磷酸二氢钾(KH2P04):0.27g、磷酸氢二钠(Na2HP04):1.42g、氯化钠(NaCl):8g、氯化钾(KCl):0.2g，加去离子水约800mL ;充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调节PH至7.4，最后定容至1L，高温高压灭菌后室温保存。
[0017]本发明中制备的胶束制剂载药量高，粒径分布均匀。
【具体实施方式】
[0018]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0019]本发明的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂，以重量份计，其组成为:异硫氰酸烯丙酯I-4%、药学上可接受的载体材料2-16%、PBS缓冲液O-15%、附加剂0.10-6%和pH调节剂0.10-4%, pH调节剂调节pH。
[0020]为取得高的载药量和包封率，药学上可接受的载体材料为PEG衍生化磷脂和其他磷脂，PEG衍生化磷脂结构中磷脂部分的脂肪包含的碳原子数为10至24个，磷脂部分选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二磷脂酰甘油、羧酸磷脂；其他磷脂选自:磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、大豆磷脂、磷脂酰胆碱。
[0021]所述附加剂选自葡萄糖、枸橼酸盐、磷酸盐。所述pH调节剂选自柠檬酸、乙二酸、柠檬酸钾、乙酸、酒石酸。
[0022]所述PBS缓冲液为通用缓冲液，1L、pH7.4的PBS缓冲液配方:磷酸二氢钾(KH2P04):0.27g、磷酸氢二钠(Na2HP04):1.42g、氯化钠(NaCl):8g、氯化钾(KCl):0.2g，加去离子水约800mL。充分搅拌溶解,然后加入浓盐酸调节pH至7.4,最后定容至1L,高温高压灭菌后室温保存。
[0023]本发明的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，步骤如下:将异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的载体材料加入有机溶剂中溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，涡旋振荡或者超声，用pH调节剂调节pH，滤膜过滤即得。
[0024]所述有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷及其任意组合。所述水浴温度为45至55°C，水化时间为2至3小时。所述滤膜孔径为0.22 μ m。
[0025]本发明的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂具有以下优点:
[0026]本发明选用PEG衍生化磷脂及其他磷脂，然后以此来两亲性衍生物在水溶液中自组装成胶束，同时包载异硫氰酸烯丙酯，无需使用聚氧乙烯等表面活性剂类增溶剂，消除了由传统的溶媒带来的过敏性等不良反应，大大提高了药物的安全性。
[0027]本发明中制备的胶束制剂载药量高，粒径分布均匀。
[0028]实施例一
[0029]—种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂,其组成为:异硫氰酸烯丙酯lmg、DSPE_PEG4mg、无水乙醇4mL、PBS缓冲液50mL、葡萄糖0.5mg、乙二酸0.lmg。
[0030]制备方法如下:
[0031]将异硫氰酸烯丙酯和DSPE-PEG加入无水乙醇中溶解，50°C水浴中减压蒸去无水乙醇后成膜，加入含有葡萄糖的PBS缓冲液，搅拌水化2.5h，超声溶解，用乙二酸调节pH至
6.0.22 μ m滤膜过滤即得。
[0032]测定异硫氰酸烯丙酯的包封率和载药量分别为80.2%和9.1%。
[0033]实施例二
[0034]—种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂,其组成为:异硫氰酸烯丙酯lmg、DSPE_PEG6mg、无水乙醇4mL、PBS缓冲液50mL、葡萄糖0.5mg、乙二酸0.2mg。
[0035]制备方法如下:
[0036]将异硫氰酸烯丙酯和DSPE-PEG加入无水乙醇中溶解，50°C水浴中减压蒸去无水乙醇后成膜，加入含有葡萄糖的PBS缓冲液，搅拌水化2.5h，超声溶解，用乙二酸调节pH至
5.0.22 μ m滤膜过滤即得。
[0037]测定异硫氰酸烯丙酯的包封率和载药量分别为84.1%和7.3%。
[0038]实施例三
[0039]—种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂,其组成为:异硫氰酸烯丙酯lmg、DSPE_PEG4mg、无水乙醇4mL、PBS缓冲液100mL、葡萄糖0.5mg、乙二酸0.lmg。
[0040]制备方法如下:
[0041]将异硫氰酸烯丙酯和DSPE-PEG加入无水乙醇中溶解，50°C水浴中减压蒸去无水乙醇后成膜，加入含有葡萄糖的PBS缓冲液，搅拌水化2.5h，超声溶解，用乙二酸调节pH至
6.0.22 μ m滤膜过滤即得。
[0042]测定异硫氰酸烯丙酯的包封率和载药量分别为76.7%和8.0%。
[0043]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述异硫氰酸烯丙酯胶束制剂以重量份计，其组成为:异硫氰酸烯丙酯I-4%、药学上可接受的载体材料2-16%、PBS缓冲液O-15%、附加剂0.10-6%和pH调节剂0.10-4%，pH调节剂调节pH ;该制备方法包括以下步骤:将药物与药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用pH调节剂调节pH，然后滤膜过滤即可。
2.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷及其任意组合。
3.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:水浴温度为45至55°C，水化时间为2至3小时。
4.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:滤膜孔径为0.22微米。
5.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:药学上可接受的载体材料为PEG衍生化磷脂和其他磷脂，所述PEG衍生化磷脂结构中磷脂部分的脂肪包含的碳原子数为10至24个，所述磷脂部分选自磷脂酰胆碱PC、磷脂酰肌醇P1、磷脂酰丝氨酸PS、磷脂酰乙醇胺PE、二磷脂酰甘油、羧酸磷脂；所述其他磷脂选自:磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、大豆磷脂、磷脂酰胆碱。
6.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:所述附加剂选自葡萄糖、枸橼酸盐、磷酸 盐。
7.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:所述pH调节剂选自柠檬酸、乙二酸、柠檬酸钾、乙酸、酒石酸。
8.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯胶束制剂的制备方法，其特征在于:1L、pH7.4的PBS缓冲液配方:磷酸二氢钾(KH2P04):0.27g、磷酸氢二钠(Na2HP04):1.42g、氯化钠(NaCl):8g、氯化钾(KCl):0.2g，加去离子水约800mL ;充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调节pH至7.4，最后定容至1L，高温高压灭菌后室温保存。
【文档编号】A61K9/107GK103446050SQ201310422234
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月13日 优先权日:2013年9月13日
【发明者】陈卫东, 朱婷婷, 方国民, 张先文, 林彤远, 罗晴, 蔡晓蕾 申请人:上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司