一种含有奥硝唑的药物组合物及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】,本发明提供了一种含有奥硝唑的药物组合物及其制剂，包含奥硝唑、丙二醇和亚油酸。本发明所述组合物制得的注射剂溶解性好、稳定性好；由该组合物制得的注射液使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
【专利说明】一种含有奥硝唑的药物组合物及其制剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及含有奥硝唑的药物组合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 奥硝唑，即1-(3-氯-2-羟丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药 物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。其发挥 抗微生物作用的机理可能是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基 的形成，与细胞成份相互作用，从而导致微生物的死亡。与其他硝基咪唑类药物不同的是， 奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。
[0003] 现有奥硝唑制剂与常用静脉输液的配伍研究及报道显示，配伍后溶液的pH值约 为2. 6?3.0(医药导报，2008,27(10) :1270-1271)，超出了人体的耐受限度，增加了输注疼 痛及静脉炎的发生率。另外，在奥硝唑注射液制备和储存过程中，pH值对稳定性有着直接 的影响，特别是在制备过程中，PH值对奥硝唑注射液有关物质的影响非常明显。奥硝唑注 射液pH值为4. 0?4. 5时，有关物质增加较多，超过了质量标准的含量限度（1. 5 % )，当 pH值调节至3. 0?3. 5时，有关物质的增加相对较少，因此，奥硝唑注射液只能在较低的pH 值条件下制备，但制得的奥硝唑注射液所引起静脉炎的几率却大大增加（医学综述，2010， 16(19) :3026-3027)。
[0004] 现有技术表明，尽管调低奥硝唑注射液的pH值可以提高奥硝唑在制备过程中的 稳定性，但高温灭菌后，奥硝唑仍然会发生含量下降，有关物质升高，还需加入丙二醇作为 稳定剂。而且，要使奥硝唑注射液保持稳定，丙二醇的用量需达到注射液的30% (体积百分 含量）（北方药学，2010,7(5) :14-15)。即使如此，其在贮存过程中有关物质仍明显增加。
[0005] 因此，现有技术存在如下难以解决的矛盾：一方面降低奥硝唑注射液的pH值，虽 然可以提高其稳定性，但容易引发静脉炎等不良反应；另一方面提高奥硝唑注射液的PH值 会降低静脉炎发生率，但会导致杂质增加、稳定性变差。寻找一种具有或接近正常生理PH 值、刺激性小不发生静脉炎、具有较高的安全性；又具有杂质少、纯度高的特点的奥硝唑注 射液，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
【发明内容】
[0006] 为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现添加亚 油酸可以明显提高奥硝唑注射液的稳定性。本发明提供了一种药物组合物。
[0007] 具体而言，本发明提供了： 一种含有奥硝唑的药物组合物包括：奥硝唑、丙二醇和亚油酸。
[0008] 所述的药物组合物，包含以下重量份的成分：奥硝唑1~10重量份，丙二醇0. 1~10 重量份，亚油酸0. 2~0. 5重量份。
[0009] 其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝唑5重量份，丙二醇0. 5重量份，亚 油酸0. 2~0. 5重量份。
[0010] 其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝唑2. 5重量份，丙二醇0. 1重量份， 亚油酸0.22重量份。
[0011] 其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝唑6重量份，丙二醇0. 2重量份，亚 油酸0. 41重量份。
[0012] 其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝唑8重量份，丙二醇0. 75重量份，亚 油酸0. 38重量份。
[0013] 所述的组合物与氯化钠注射液或葡萄糖注射液配伍时的pH值为4. 5?5. 7。
[0014] 一种含有奥硝唑的药物组合物制备注射液的方法，包括以下步骤： 1) 将1/2处方量的注射用水与处方量的丙二醇混合均匀； 2) 将亚油酸溶解于上述混合液中； 3) 向上述所得溶液中加入处方量奥硝唑，搅拌，使溶解并以注射用水定容至总量； 4) 在上述所得溶液中加入0. 1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭； 5) 以安瓿瓶灌装上述所得溶液； 6) 注射剂热压灭菌，温度121°C，时间30min ; 7) 灯检，即得。
[0015] 与现有奥硝唑制剂相比，本发明通过科学地控制奥硝唑注射液中各组份的含量配 t匕，特别是添加将活性组份奥硝唑与稳定剂亚油酸进行合理的组配，仅添加少量的丙二醇， 即可使本发明的奥硝唑注射液即使经高温灭菌（121°C，30分钟）后，仍然具有杂质含量低 (单杂低于〇. 2 %、总杂低于0. 5 % )，稳定性高(高温40°C，6个月保持稳定)，而且与氯化钠 溶液或葡萄糖溶液配伍时的pH值较高(如pH4. 5?5. 7)而使输液性疼痛和静脉炎等不良 反应发生率低等优点。
【具体实施方式】
[0016] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0017] 奥硝唑购自麻城市天安纳米化工材料有限公司；丙二醇购自东营市天东生物化工 有限责任公司；亚油酸购自中化青岛实业有限公司。
[0018] 1、仪器与药品 高效液相色谱仪（HP1100型，美国惠普公司），DAD检测器，AgilentChemstation色谱 工作站：YB-2型澄明度检查仪（天津大学精密仪器厂）；DU640型紫外分光光度仪（美国贝 克曼公司）；pHS-3C型数字酸度计（上海雷磁仪器厂）；WS/08-01型调温调湿箱（杭州蓝天 仪器生产有限公司）；METYLER. AE200型分析天平（瑞士）。
[0019] 2、方法 2. 1用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸（30 :70 :0. 2)为流动相， 检测波长为317nm，理论板数按奥硝唑峰计算不低于2500,奥硝唑与相邻杂质的分离度应 不小于3。
[0020] 2. 2考察项目及方法 2. 2.1酸度：取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录VI H) pH值。
[0021] 2. 2. 2有关物质取本品适量，加流动相稀释制成每Iml中约含奥硝唑0. 5mg的溶 液，作为供试品溶液；另取2-甲基-5硝基咪唑对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每Iml 中含0. 2mg的溶液，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液Iml与对照品溶液lml，置 同一 20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释 至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20 μ 1，注入液相色 谱仪，调节检测灵敏度，使奥硝唑色谱峰的峰高约为满量程的20% ;再精密量取供试品溶液 和对照溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试 品溶液的色谱图中如有与2-甲基-5-硝基咪唑保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于 对照溶液中奥硝唑峰面积的〇. 6倍（0. 3%)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液中奥硝唑 峰面积的1.6倍（0.8%)。
[0022] 2. 2. 3含量测定：精密量取本品适量，用流动相稀释成每Iml中约含奥硝唑50ug 的溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥硝唑对照品，精密称定，加流 动相溶解并定量稀释成每Iml中约含50ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即 得。
[0023] 处方筛选试验 按下表处方以及本发明专利的制备工艺，制备奥硝唑注射液： 表1处方筛选方案
【权利要求】
1. 一种含有奥硝唑的药物组合物，其特征在于药物组合物包括：奥硝唑、丙二醇和亚 油酸。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物，包含以下重量 份的成分：奥硝唑f10重量份，丙二醇〇.广1重量份，亚油酸〇. 2?0. 5重量份。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝 唑5重量份，丙二醇0. 5重量份，亚油酸0. 2?0. 5重量份。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝 唑2. 5重量份,丙二醇0. 1重量份,亚油酸0. 22重量份。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝 唑6重量份，丙二醇0. 2重量份，亚油酸0. 41重量份。
6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物包含以下重量份的成分：奥硝 唑8重量份,丙二醇0. 75重量份,亚油酸0. 38重量份。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物与氯化钠注 射液或葡萄糖注射液配伍时的pH值为4. 5?5. 7。
8. -种含有奥硝唑的药物组合物制备注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步 骤： 1) 将1/2量的注射用水与丙二醇混合均匀； 2) 将亚油酸溶解于上述混合液中； 3) 向上述所得溶液中加入奥硝唑，搅拌，使溶解并以注射用水定容至总量； 4) 在上述所得溶液中加入0. 1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭； 5) 以安瓿瓶灌装上述所得溶液； 6) 注射剂热压灭菌，温度121°C，时间30min; 7) 灯检，即得。
【文档编号】A61K31/4164GK104510702SQ201310458669
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年10月5日 优先权日:2013年10月5日
【发明者】张春苗, 王小雪, 徐璐, 郝昕, 王梅, 董伟 申请人:长春海悦药业有限公司