一种美啉醇化合物、制备方法及其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明提供了新型美啉醇化合物及其制备方法和含有它们的药物组合物及用途，属于医药【技术领域】。具体地说，本发明提供了式Ⅰ化合物，以及所述化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗幽门螺旋杆菌引起胃炎病和肿瘤的药物中的用途。本发明Ⅰ化合物不仅对幽门螺旋杆菌具有更高度选择性抑制作用，而且对还对肿瘤血管新生有显著抑制作用，从而为开发一种新的治疗幽门螺旋杆菌引起胃炎病药物和抗肿瘤药物提供了可能。
【专利说明】一种美啉醇化合物、制备方法及其药物组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明提供一种美啉醇化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物和用途，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)为一种定植于胃黏膜的革兰氏阴性的螺杆菌，是造成慢性胃炎和消化性胃溃疡的重要致病因素，特别是世界卫生组织已将其列为胃恶性肿瘤如胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤和胃腺癌的I类致癌因子。在全世界人群中
H.pylori慢性感染率高达50%以上，发展中国家感染人群的比率甚至达到了 70~90%。中华医学会消化病分会2001~2004年流行病学调查显示我国幽门螺杆菌感染率为40%~90%,平均为59% ;儿童感染率为25%~59%，平均40%，并平均每年以0.5%~1%的速度递增。幽门螺杆菌感染性疾病已经成为当今世界最严重而紧迫的公共卫生问题之一。
[0003]目前临床上治疗幽门螺杆菌引起的消化系统疾病推荐应用质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林+克拉霉素的三联疗法，因疗程长、抗菌药用量大，病人出现消化道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻、甚至出现伪膜性肠炎等，导致病人的依从性减少，常不能完成整个疗程，且随时间的推延产生耐药性，导致应用此方案的根除率逐渐降低，成为临床上亟待解决问题。疫苗研制成功为预防幽门螺杆菌引起的消化性溃疡带来希望，但由于幽门螺杆菌抗原免疫原性很低，引起的免疫应答有限，需要同时应用佐剂(大肠杆菌热敏毒素LT)，佐剂的毒性又限制了临床应用，特别是某些Hp蛋白与人蛋白具有高度同源性，口服可引起免疫反应的疫苗量又可引起胃炎的加重，即免疫后胃炎，导致其依从性降低。中药治疗有一定效果，副作用比较小，但服药时间较长，仅适用于症状比较轻的患者，且治愈率低。因此，开发抗幽门螺杆菌药物已受到关注，并成为目前药物研究的重点和热点之一。
[0004]自1962年发现第一个含有4-喹啉酮母核的喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，已经开发出第四代喹诺酮类药物，用于治疗革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌，但这类药物对治疗幽门螺杆菌引起的消化系统疾病效果不理想。现有技术中，多份文献公开了喹啉酮及其用途。例如，CN1391896公开了一种抗过敏的新型喹啉酮化合物，CNl 150420公开了 4 一喹啉酮衍生物及其盐用于循环系统和呼吸系统疾病，CN1056305公开了一种新的4 (I H)喹啉酮类衍生物用于治疗心血管系统和呼吸系统疾病，而与本发明相关则只有CN1255853公开的抗幽门螺杆菌用医药组合物中涉及的一种1-羟基-2- (2-反-壬烯基)-3-甲基-4 (IH)-喹啉酮，但CN1255853中所述喹啉酮结构、制备方法和功能作用与本发明不一样。CN1255853所述喹啉酮结构I位N被羟基化，2位被2-反-壬烯基取代，4位是酮基，采用发酵法制备，同时该化合物抗幽门螺旋杆菌差，且不具有本发明的抑制肿瘤血管新生作用。
【发明内容】
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[0005]针对现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题，提供一种可治疗幽门螺旋杆菌引起的消化系统疾病的新型美啉醇化合物及其制备方法。
[0006]本发明的另一目的是提供以此美啉醇化合物获取的药物组合，并将其应用于治疗幽门螺旋杆菌引起的消化系统疾病和抗肿瘤。
[0007]解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案:
[0008]—种美啉醇化合物；其特征在于，是式I，其名称为2_十一烷基-3-甲基-4(IH)-喹啉醇，其化学式为C21H31NO,命名为美啉醇。
[0009]
【权利要求】
1.一种美啉醇化合物，其特征在于，结构式如I，名称为2-1^一烷基-3-甲基-4-羟基-喹啉，其化学式为C21H31NO,命名为美啉醇；
2.根据权利要求1所述的美啉醇化合物，其特征在于，式I化合物为无定形物或结晶型。
3.一种美啉醇化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)取邻氨基苯丙酮13mmol,月桂酰氯20mmol,置250ml双颈圆底烧瓶中，加入三乙胺18mmol，二氯甲烷60-80ml，在室温下搅拌反应4-20小时，加饱和氯化铵溶液60_100ml，取有机相，减压浓缩，残物硅胶柱层析，收集目的物，减压浓缩，干燥，获月桂酰氨基苯丙酮； 2)取步骤I)获得的月桂酰氨基苯丙酮llmmol，置250ml双颈圆底烧瓶中，加入乙醇钠30-40mmol，无水乙醇180_240ml，回流反应4_36小时，减压浓缩回收乙醇，加水100_200ml洗脱一次，残物硅胶柱层析，收集目的物，减压浓缩，干燥，获2-十一烷基-3-甲基-4(1H)-喹啉醇，即式I化合物。
4.根据权利要求3所述美啉醇化合物的制备方法，其特征在于，所述合成步骤I)在10-30°C下进行反应；所述合成步骤2)在60-80°C的温度下进行回流，所述的回流优选5至8小时。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含式I化合物，用于制备治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎药物、胃酸过多或肿瘤的药物。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含式I化合物，在制备用于预防和/或治疗幽门螺旋杆菌引起的消化系统疾病或肿瘤的药物中的用途。
7.根据权利要求5或6所述药物组合物，其特征在于，包含式I化合物，其为单位剂量形式中的量，以式I化合物，C21H31NO,为40-120mg ； 其中，所述的单位剂量形式选自:片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂、缓释片剂或控释片剂。
【文档编号】A61P1/04GK103664777SQ201310468065
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】郑一敏, 胥秀英, 王锐, 李敖, 刘红, 张心蕊, 陈海芹, 张云玲 申请人:重庆理工大学