盐酸氨溴索颗粒及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸氨溴索颗粒，由如下重量份的组分制成：20～50份盐酸氨溴索、500～1000份甘露醇、10～50份矫味剂、1～5份粘合剂，所述粘合剂由质量比为1：0.5～1的羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂II号组成。本发明盐酸氨溴索颗粒以微囊化制粒，可降低药物毒副作用，掩盖不良气味及口味，提高药物在肠胃中的稳定性或减少对胃的刺激性。通过辅料的筛选，不仅能够避免粘壁现象，提高制得的盐酸氨溴索的质量标准，还减少了在贮存过程中的吸湿现象。本发明还公开了该盐酸氨溴索颗粒的制备方法，该制备方法简单，干燥时间短，生产周期短，无需任何特殊设备，成本低，适于工业化生产。
【专利说明】盐酸氨溴索颗粒及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸氨溴索颗粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002]迄今为止，国内外有关盐酸氨溴索的研究报道较多，20世纪80年代初期,盐酸氨溴索由德国勃林格殷格翰公司最先申报并上市，其学名为盐酸氨溴索(Ambroxol HCl )，商品名沐舒坦(Mucosolvan)。后来在法国、意大利、日本、西班牙等多个国家陆续上市，国内也相继有不同剂型的盐酸氨溴索上市。到目前为止，已上市的盐酸氨溴索剂型有片剂、颗粒、胶囊、缓释胶囊、缓释小丸、糖浆、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片和注射剂等。
[0003]专利号为CN1628647A的中国发明专利申请中公开了一种盐酸氨溴索颗粒及其生产工艺，该方法采用大量蔗糖制粒，制粒过程容易粘壁，长期存放稳定性差。
[0004]专利号为CN1836654A的中国发明专利申请中公开了一种盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物，其中添加了阿斯巴甜辅料，而阿斯巴甜加热到30摄氏度，都会导致产生甲醇的有毒物，大量长期服用会造成腹痛、焦虑、关节炎、哮喘等不良反应。
[0005]由于盐酸氨溴索有极强的苦味，限制了老人和儿童的应用，直接加入矫味剂不能有效掩盖苦味。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种盐酸氨溴索颗粒，该盐酸氨溴索颗粒相关杂质含量低并且长期存放稳定性好。
[0007]本发明还提供了一 种盐酸氨溴索颗粒的制备方法，该制备方法大大提高了产品的合格率。
[0008]一种盐酸氨溴索颗粒，由如下重量份的组分制成:
[0009]
盐酸氨溴索20~50份
甘露醇500~1000份
矫味剂IO~50份
粘合剂1-5份
[0010]所述的粘合剂由质量比为1:0.5~I的羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂II号组成。
[0011]本发明采用羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂II号作为粘合剂，其中丙烯酸树脂II号具有高固体含量、低粘度的优点，在制备盐酸氨溴索颗粒的过程中，缩短时间的同时也不易发生药片粘连及粘锅。两者结合，无论在硬度、水分含量还是稳定性等方面均有大幅度提高，而且明显减少了贮存过程中的吸湿现象。
[0012]所述的丙烯酸树脂II号是一种肠溶性丙烯酸树脂，采用甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以摩尔比50:50的比例共聚得到，在PH2~5介质中不溶，在PH6~8介质中溶解，可以直接从市场上购得。
[0013]作为优选，所述的羟丙甲纤维素的粘度为4000~6000mPa.S。采用该粘度的羟丙甲纤维素与丙烯酸树脂II号相配合，能够提高所述的盐酸氨溴索颗粒的溶出度和流动性。
[0014]作为优选，所述的矫味剂为甜菊素。采用甜菊素作为矫味剂，可以较好地改善口感，并且不含糖，糖尿病患者也可以服用，扩大了药物的适用人群，同时，高温下不易产生有吾物质。
[0015]综合考虑药物的口感、杂质含量和稳定性、作为进一步的优选，所述的盐酸氨溴索颗粒，由如下重量份的组分制成:
[0016]
盐酸氨溴索20-50份
甘露醇700~1000份
甜菊素IO~30份
羟丙甲纤维素2~5份
丙烯酸树脂II号3~5份。
[0017]本发明还提供了上述盐酸氨溴索颗粒的制备方法，包括以下步骤:
[0018](I)称取羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂II号，在不断搅拌情况下缓慢加入蒸馏水制成质量浓度为I~3%水分散体，置喷液罐中备用；
[0019](2)将盐酸氨溴索投入流化床，调节进风温度，出风温度，加料速率，进行喷雾，形成微囊后过20~30目筛，再投入甘露醇、矫味剂喷雾混合均匀，50~60°C烘干，20~30目筛整粒，得到所述的盐酸氨溴索颗粒。
[0020]采用该制备方法可以使药物微囊化，药物微囊化可降低药物毒副作用，掩盖不良气味及口味，提高药物在肠胃中的稳定性或减少对胃的刺激性。在患者服用时，微囊不会因破例而释放药物出现苦味，而在胃液中囊材又可快速溶解，释放药物，以达到掩盖盐酸氨溴索苦味的目的。
[0021]作为优选，所述的进风温度为60°C~80°C。
[0022]作为优选，所述的出风温度为50°C~70°C。采用该进风温度和出风温度便于使药物微囊化，且有效地防止杂质含量升高。
[0023]作为优选，所述的加料速率5~15ml/min。
[0024]同现有技术相比，本发明的优点在于:
[0025](I)通过辅料的筛选，不仅能够避免粘壁现象，提高制得的盐酸氨溴索微生物限量、溶解性等质量指标均合格，水分、含量稳定可控，还减少了贮存过程中的吸湿现象。
[0026](2)本发明盐酸氨溴索颗粒以微囊化制粒，可降低药物毒副作用，掩盖不良气味及口味，提高药物在肠胃中的稳定性或减少对胃的刺激性。
[0027](3)本发明制备方法简单，干燥时间短，生产周期短，无需任何特殊设备，成本低，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0028]实施例1[0029]将原料药和辅料分别过100目筛，备用。
[0030]称取以下处方量的原料:
[0031]
盐酸氨溴索30g
甘露醇900g
甜菊素IOg
羟丙曱纤维素2g
丙烯酸树脂II号2g[0032]称取羟丙甲纤维素0.02g (型号:HT-K，粘度:4000mPa.s)和丙烯酸树脂II号(生产厂家:西安藻露堂药业集团康复医药有限公司，药用)0.03g，在不断搅拌情况下缓慢加入蒸馏水制成质量分为2%水分散体，置喷液罐中备用。将盐酸氨溴索0.3g投入流化床，进风温度为60°C~80°C，出风温度为50°C~70°C，加料速率10ml/min，进行喷雾，形成微囊后过30目筛，再投入甘露醇9g、甜菊素0.1g喷雾混合均匀，50~60°C烘干，20目筛整粒，SP得盐酸氨溴索颗粒1000袋。
[0033]实施例2
[0034]将原料药和辅料分别过100目筛，备用。
[0035]称取以下处方量的原料:
[0036]
盐酸氨溴索40g
甘露醇800g
甜菊素IOg
羟丙甲纤维素2g
丙烯酸树脂II号3g
[0037]称取羟丙甲纤维素0.02g (型号:HT-K，粘度:6000mPa.s)和丙烯酸树脂II号(生产厂家:西安藻露堂药业集团康复医药有限公司，药用)0.03g，在不断搅拌情况下缓慢加入蒸馏水制成质量分为2%水分散体，置喷液罐中备用。将盐酸氨溴索0.4g投入流化床，进风温度为60°C~80°C，出风温度为50°C~70°C，加料速率10ml/min，进行喷雾，形成微囊后过30目筛，再投入甘露醇Sg、甜菊素0.1g喷雾混合均匀，50~60°C烘干，20目筛整粒，SP得盐酸氨溴索颗粒1000袋。
[0038]实施例3
[0039]将原料药和辅料分别过100目筛，备用。
[0040]称取以下处方量的原料:
[0041]盐酸氨溴索50g
甘露醇800g
甜菊素20g
羟丙曱纤维素2g
丙烯酸树脂II号3g
[0042]称取羟丙甲纤维素0.02g (型号:HT-K，粘度:2000mPa.s)和丙烯酸树脂II号(生产厂家:西安藻露堂药业集团康复医药有限公司，药用)0.03g，在不断搅拌情况下缓慢加入蒸馏水制成质量分为2%水分散体，置喷液罐中备用。将盐酸氨溴索0.5g投入流化床，进风温度为60°C~80°C，出风温度为50°C~70°C，加料速率10ml/min，进行喷雾，形成微囊后过30目筛，再投入甘露醇Sg、甜菊素0.2g喷雾混合均匀，50~60°C烘干，20目筛整粒，SP得盐酸氨溴索颗粒1000袋。
[0043]实施例4
[0044]将原料药和辅料分别过100目筛，备用。
[0045]称取以下处方量的原料:
[0046]
盐酸氨溴索20g
甘露醇1000g
甜菊素IOg
羟丙甲纤维素2g。
丙晞酸树脂II号3g
[0047]称取羟丙甲纤维素0.02g (型号:HT-K，粘度:8000mPa.s)和丙烯酸树脂II号(生产厂家:西安藻露堂药业集团康复医药有限公司，药用)0.03g，在不断搅拌情况下缓慢加入蒸馏水制成质量分为2%水分散体，置喷液罐中备用。将盐酸氨溴索0.2g投入流化床，进风温度为60°C~80°C，出风温度为50°C~70°C，加料速率10ml/min，进行喷雾，形成微囊后过30目筛，再投入甘露醇10g、甜菊素0.1g喷雾混合均匀，50~60°C烘干，20目筛整粒，即得盐酸氨溴索颗粒1000袋。
[0048]对比例I
[0049]
盐酸氨溴索0.3 g
葡萄糖3.5g
甘露醇5.5g
阿斯巴甜0.2g
焦亚硫酸钠0.005g
香精0.05g
[0050]对比例2[0051]
盐酸氨溴索0.3g
葡萄糖4.5g
甘露醇5.0g
阿斯巴甜0.1g
石見脉0.01 g
香精0.lg
[0052]对比例3
[0053]
盐酸氨溴索0.3g
葡萄糖1.7g
甘露醇4.6g
阿斯巴甜0.lg
亚疏酸氢钠(钾)0.03g
香精0.05g
[0054]对比例I~3的制备工艺如下:
[0055]将主药与辅料分别过100目筛。先将辅料充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55°C干燥，20目筛整粒，筛出细粉，包装。
[0056]对比例4·
[0057]所有的操作与实施例1相同，除了粘结剂仅使用羟丙甲纤维素。
[0058]对比例5
[0059]所有的操作与实施例1相同，除了将丙烯酸树脂II号替换为丙烯酸树脂III号。
[0060]对比例6
[0061]所有的操作与实施例1相同，除了将羟丙甲纤维素替换为聚维酮。
[0062]将本发明实施例1~4及对比例I~6制得的盐酸氨溴索颗粒进行稳定性试验，采用加速试验的方法对其进行稳定性考察，各项目的检测方法均按
[0063]照中国药典2010年版二部中的记载方法，结果如下表:
[0064]盐酸氨溴索颗粒的相关检验数据
[0065]
【权利要求】
1.一种盐酸氨溴索颗粒，其特征在于，由如下重量份的组分制成:盐酸氨溴索20~50份甘露醇500~1000份矫味剂10-50份粘合剂I~5份 所述的粘合剂由质量比为1:0.5~I的羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂II号组成。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索颗粒，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素的粘度为 4000 ~6000mPa.S。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索颗粒，其特征在于，所述的矫味剂为甜菊素。
4.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索颗粒，其特征在于，由如下重量份的组分制成:盐酸氨溴索20~50份甘露醇700~1000份甜菊素IO~30份
羟丙曱纤维素2~5份丙烯酸树脂II号3~5份。
5.根据权利要求1~4任一项所述的盐酸氨溴索颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)称取羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂II号，在不断搅拌情况下缓慢加入蒸馏水制成质量浓度为I~3%水分散体,置喷液罐中备用； (2)将盐酸氨溴索投入流化床，调节进风温度，出风温度，加料速率，进行喷雾，形成微囊后过20~30目筛，再投入甘露醇、矫味剂喷雾混合均匀，50~60°C烘干，20~30目筛整粒，得到所述的盐酸氨溴索颗粒。
6.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索颗粒的制备方法，其特征在于，所述的进风温度为 60°C~80°C。
7.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索颗粒的制备方法，其特征在于，所述的出风温度为 50°C~70°C。
8.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索颗粒的制备方法，其特征在于，所述的加料速率·5 ~15ml/min。
【文档编号】A61P11/10GK103565753SQ201310491704
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年10月18日 优先权日:2013年10月18日
【发明者】刘全国, 陈克领, 林文君 申请人:海南葫芦娃制药有限公司