明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥及其制备和使用方法
【专利摘要】本发明公开了一种明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥及其制备及使用方法，主要由明胶微球、壳聚糖纤维、磷酸钙骨水泥粉剂和固化液制备而成，其中，明胶微球与壳聚糖纤维按质量比7:1比例混合得到微球纤维框架结构，磷酸钙骨水泥粉剂与微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合后，再按固液质量比3～4:1与固化液混合得到；复合骨水泥填充骨缺损，辅以内固定，待材料10分钟初凝后以明胶海绵或骨膜等组织覆盖，依次闭合切口，术后给予抗炎等治疗；本发明的优点在于：提高了骨水泥孔隙率，形成相互联通的微孔，增加了机械强度及载药性能，在骨水泥中使微孔与微孔间通过微型孔道联通，使骨水泥能够更快吸收、降解。
【专利说明】明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥及其制备和使用方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及ー种在骨组织工程中能増加可吸收人工骨水泥多孔网格，增加强度、便于载药，促进降解的纤维框架结构。属于组织工程用材料及产品领域。
【背景技术】 [0002]骨水泥是ー种用于骨科手术的医用材料，由于它的部分物理性质以及凝固后外观和性状颇像建筑、装修用的白水泥，便有了如此通俗的名称。其实，它的正名是骨粘固剂。其主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯，主要用于人工关节置換手木。1951年，瑞典Klaer用PMMA作为髋关节假体固定材料；1988年Charnley深入研究并推广使用，从而使骨粘固剂固定假体置换获得成功；我国1978年研制成功并应用与临床。
[0003]目前，应用于临床的自固化人工骨水泥孔径多为8~12iim，结构较致密，难以形成相互联通的孔隙系统，不便于骨细胞长入。因此，骨水泥的降解及血管化仅发生在材料表面。同时，现行骨水泥改性方法制备的微孔难以相互联通，导致其強度低，载药效果欠佳。
[0004]现行磷酸钙骨水泥改性制备的微孔难以相互联通，強度低，载药效果欠佳。文献(/,hang J T, Taneret F，Bouler J M.Fabrication and Mechanical Properties ofCalcium Phosphate Cements(CPC) for Bone Substitution[J].Materials Science andEngineering(C), 2011, 31:740-747.)报道应用甘露醇致孔，但形成的微孔直径大小不一，大多迂曲细小，对提高骨传导性能作用尚不显著。另有文献(吴飞雁，刘兴炎，陈克明，葛宝丰，马广仁，孔凡宾.大孔径速降解磷酸钙骨水泥的制备[J].中国矫形外科杂志，2008，15:1181-1184.)报道利用蔗糖致孔，形成300 y m的微孔，但是微孔之间缺乏小孔沟通，难以取得令人满意的骨传导效应。还有应用气体挥发法、添加可降解高分子共聚物降解法致孔的报道，或因孔径不规则，或因降解产物影响微环境，改良效果并不理想。近年来壳聚糖和明胶被应用于骨水泥改性，其降解产物无毒副作用，文献(厉孟，刘旭东，刘兴炎，葛宝丰.明胶微球/rhBMP-2/CPC的制备及其异位成骨效应研究[J].中国骨伤.2011，5:411-415.)报道以双相乳化法利用京尼平交联明胶微球改性磷酸钙骨水泥，孔径约60 u m，文献(潘朝晖，范清宇，蒋萍萍，王剑利.壳聚糖纤维及明胶联合增强的磷配钙骨水泥理化性能及生物相容性研究[J].中国矫形外科杂志.2009，17:1334-1337.)报道应用壳聚糖纤维加入到磷酸钙骨水泥中，结果显示纤维在磷酸钙骨水泥中致的孔径仅有5 ym-1Oy m，但是纤维孔道可以连通大的微孔，从而更好地形成多孔结构。但是单纯应用壳聚糖纤维或者明胶微球，仍然不能解决骨水泥植入物表面血管化，荷载药物爆发释放等问题。
【发明内容】
[0005]为了解决上述问题，本发明提供了一种明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的制备及使用方法，提高了骨水泥孔隙率，形成相互联通的微孔，増加了机械强度及载药性能，在骨水泥中使微孔与微孔间通过微型孔道联通，使骨水泥能够更快吸收、降解。[0006]本发明的技术方案为:
一种明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥，主要由明胶微球、壳聚糖纤维、磷酸钙骨水泥粉剂和固化液制备而成，其中，明胶微球与壳聚糖纤维按质量比7:1比例混合后，加京尼平溶液交联得到微球纤维框架结构，磷酸钙骨水泥粉剂与微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合后，再按固液质量比3~4:1与固化液混合得到。
[0007]—种明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的制备方法，包括以下步骤:
Cl)制备明胶微球:通过双乳化法制备直径100~200 μ m大小的明胶微球，冷冻干燥24小时； (2)制备微球纤维框架结构:将步骤(1)制备的明胶微球与壳聚糖纤维按质量比7:1比例混合0.5小时，与京尼平溶液交联3天，冷冻干燥24小时后得到微球纤维框架结构；
(3)制备复合骨水泥:将骨水泥粉剂与步骤(2)制备的微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合，按常规程序配以固化液混合，搅拌5分钟左右即可初凝，10分钟左右终凝，得到本发明明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥产品。
[0008]上述明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的使用方法:
手术中根据患者骨缺损的形状和大小，准备上述明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥材料，填充到骨缺损部位，如果为节段性骨缺损或骨强度不足可辅以钢板螺钉内固定；待骨水泥固化10分钟后，以明胶海绵或自体骨膜等材料覆盖；依次闭合切口 ；给予术后抗炎等治疗，定期复查指导康复；骨重建部位的X线片，了解骨愈合及人工骨吸收情况，直至达到临床治愈。
[0009]本发明所用的复合骨水泥植入体内后，明胶微球与壳聚糖纤维逐渐降解，在骨水泥表面及内部形成立体的微孔-孔道-微孔框架结构，有利于骨水泥的再血管化、降解和成骨。壳聚糖纤维未降解时能够维持材料机械强度，避免了单纯应用明胶微球造成的骨水泥强度降低的不足。随着明胶和纤维的降解，孔隙逐步开放，药物持久释放，同时又可促进成骨和材料吸收，更好满足骨科临床人工骨植骨的需求。
[0010]本发明骨水泥在体内环境中，明胶微球与壳聚糖纤维逐渐降解，在骨水泥表面及中心形成立体的微孔-孔道-微孔框架结构，有利于骨水泥的再血管化、降解和成骨。而且早期壳聚糖纤维未降解时能够增加骨水泥的机械强度，避免了单纯应用明胶微球造成的骨水泥强度降低的缺点。
[0011]本发明骨水泥机械强度显著提高，材料内部存在相互联通的微孔结构，明胶可载药，随着明胶和纤维的降解，孔隙逐步开放，药物持久释放，同时又可促进成骨和材料吸收，更好满足骨科临床人工骨植骨的需求。
[0012]本发明的优点在于:提高了骨水泥孔隙率，形成相互联通的微孔，增加了机械强度及载药性能，在骨水泥中使微孔与微孔间通过微型孔道联通，使骨水泥能够更快吸收、降解。
[0013]下面结合附图和实施对本发明作进一步说明。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1为本发明实施例骨水泥中形成的相互联通框架结构冠状面示意图；
图2为制备的空白明胶微球图；图3为明胶微球复合壳聚糖纤维框架结构图；
图4为复合磷酸钙骨水泥外观照片；
图5为复合磷酸钙骨水泥电镜照片。
[0015]图中:1_骨水泥、2-明胶微球、3-壳聚糖纤维。
【具体实施方式】
[0016]以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用干限定本发明。
[0017]实施例1
一种明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥，主要由明胶微球、壳聚糖纤维、磷酸钙骨水泥粉剂和固化液制备而成，其中，明胶微球与壳聚糖纤维按质量比7:1比例混合后，加京尼平溶液交联得到微球纤维框架结构，磷酸钙骨水泥粉剂与微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合后，再按固液质量比3~4:1与固化液混合得到。
[0018]实施例2
一种实施例1明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的制备方法，包括以下步骤:
(I)制备明胶微球:质量分数20%的明胶溶液及液体石蜡油均预热至50°C。石蜡油置于烧杯中，石蜡油中加入Span-80。放置在已经加热的磁力搅拌器上，明胶溶液缓慢滴加入石腊油中，600转/分,离心半径1.5 cm搅拌15分钟。混合物骤冷至4°C,冷冻干燥机低温冻干24h，得到空白明胶微球。
[0019](2)制备微球纤维框架:将步骤(1)制备的明胶微球(空白或载药)600毫克与平均长度为0.5毫米(长度范围为0.4-0.6毫米)的壳聚糖纤维按照质量比7: I混合0.5小时后，与质量分数的5%京尼平溶液2毫升，交联3天，冷冻干燥24小时后即得到明胶微球复合壳聚糖纤维框架结构。环氧乙烷消毒灭菌包装。
[0020](3)制备复合骨水泥:在手术室无菌条件下，将环氧乙烷灭菌包装的磷酸钙人工骨水泥粉剂与步骤(2)制备的微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合，按固液比3~4:1与固化液混合，搅拌5分钟左右即可初凝，10分钟左右终凝，得到本发明明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥产品。
[0021 ] 其中，所述明胶微球为空白的明胶微球，还可以预制载药的明胶微球。所载药品包括盐酸万古霉素等抗生素、顺钼等抗肿瘤药物、或者骨形态发生蛋白等骨诱导性因子。
[0022]实施例3
一种实施例1明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的使用方法:
复合骨水泥填充骨缺损，辅以内固定。待材料10分钟初凝后以明胶海绵或骨膜等组织覆盖，依次闭合切ロ。术后给予抗炎等治疗。定期复查，拍患肢的X线片，了解骨愈合及植入骨替代材料的吸收情况。
[0023]手术中根据患者骨缺损的形状和大小，按步骤(1)、(2)和(3)准备材料，填充到骨缺损部位，如果为节段性骨缺损或骨強度不足可辅以钢板螺钉内固定。待骨水泥固化10分钟后，以明胶海绵或自体骨膜等材料覆盖。依次闭合切ロ。术后给予抗炎等治疗，定期复查指导康复。拍骨重建部位的X线片，了解骨愈合及人工骨吸收情况，直至达到临床治愈。
[0024]本发明所用的复合骨水泥植入体内后，明胶微球与壳聚糖纤维逐渐降解，在骨水泥表面及内部形成立体的微孔-孔道-微孔框架结构，有利于骨水泥的再血管化、降解和成骨。壳聚糖纤维未降解时能够维持材料机械强度，避免了单纯应用明胶微球造成的骨水泥强度降低的不足。随着明胶和纤维的降解，孔隙逐步开放，药物持久释放，同时又可促进成骨和材料吸收，更好满足骨科临床人工骨植骨的需求。
[0025]经临床实验证明:
采用本发明的复合骨水泥进行人工骨植骨手术，成功率达到了 95%以上，而无感染、植骨不愈合等副作用。
[0026]本发明各个实施例中，所用原料均为本领域生产中所用之料，均可从市场中得到，且对于生产结果不会产生影响；
本发明中所采用的各种设备，均为本领域生产工艺中使用的常规设备，且各设备的操作、参数等均按照常规操作进行，并无特别之处。
[0027]最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围 之内。
【权利要求】
1.一种明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥，其特征在于:主要由明胶微球、壳聚糖纤维、磷酸钙骨水泥粉剂和固化液制备而成，其中，明胶微球与壳聚糖纤维按质量比7:1比例混合后，加京尼平溶液交联得到微球纤维框架结构，磷酸钙骨水泥粉剂与微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合后，再按固液质量比3~4:1与固化液混合得到。
2.一种如权利要求1所述明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: Cl)制备明胶微球:通过双乳化法制备直径100~200 μ m大小的明胶微球，冷冻干燥24小时； (2)制备微球纤维框架结构:将步骤(1)制备的明胶微球与壳聚糖纤维按质量比7:1比例混合0.5小时，与京尼平溶液交联3天，冷冻干燥24小时后得到微球纤维框架结构； (3)制备复合骨水泥:将骨水泥粉剂与步骤(2)制备的微球纤维框架结构按质量比3:1比例混合，按常规程序配以固化液混合，搅拌5分钟左右即可初凝，10分钟左右终凝，得到本发明明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥产品。
3.—种如权利要求1所述明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥的使用方法，其特征在于: 手术中根据患者骨缺损的形状和大小，准备上述明胶微球复合壳聚糖纤维框架骨水泥材料，填充到骨缺损部位，如果为节段性骨缺损或骨强度不足可辅以钢板螺钉内固定；待骨水泥固化10分钟后 ，以明胶海绵或自体骨膜材料覆盖；依次闭合切口 ；给予术后抗炎治疗，定期复查指导康复；骨重建部位的X线片，了解骨愈合及人工骨吸收情况，直至达到临床治愈。
【文档编号】A61L31/02GK103585679SQ201310562176
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月13日 优先权日:2013年11月13日
【发明者】潘朝晖 申请人:潘朝晖