一种心血管保护药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种心血管保护药物组合物，包括如下配比的成分：血管紧张素转化酶抑制剂50～200摩尔份、抗氧化剂100000～600000质量份。本发明还公开了前述药物组合物的用途以及一种血液代用品。本发明心血管保护药物组合物可以有效保护心血管，降低血红蛋白类携氧载体的心血管副作用。本发明血液代用品无心血管副反应，克服了现有血红蛋白类血液替代品的缺陷，临床应用前景优良。
【专利说明】一种心血管保护药物组合物及其用途
【技术领域】[0001]本发明涉及一种心血管保护药物组合物及其用途。
【背景技术】
[0002]随着血液资源的紧缺、保存期的限制以及输血造成的传染病传播，越来越需要寻找能够代替血液的代用品。目前，可载氧血液代用品主要包括氟碳类化合物和血红蛋白类制剂。血红蛋白(Hemoglobin,Hb)作为血液的重要组成部分,位于红细胞内，是机体运输氧的主要媒介。但是，单纯的血红蛋白溶液并不能直接输注，因为脱离红细胞的血红蛋白失去2，3_ 二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的调节，氧亲和力急剧升高，不能向组织有效供氧。而游离血红蛋白在各种酶的作用下也会迅速解聚为二聚体和单体，经肾排泄或堵塞肾小管，产生强烈的肾毒性。此外，血红蛋白缺少了红细胞内还原酶系统的作用，会很容易氧化成高铁血红蛋白(MetHb)，失去携氧能力并产生自由基，造成机体氧化应激损伤。因此，需要对血红蛋白进行必要的修饰或处理，由此产生的一类制品统称为血红蛋白类携氧载体(HBOCs)。
[0003]现有HBOCs产品在临床实践中，都发现了很多缺陷。雅培公司开发的HemAssist属第I代产品，因在III期临床试验中发现受试者死亡率明显增加而放弃。HemAssist和Polyheme也因为临床试验中出现严重心脏毒性而终止研究。美国Biopure公司研发的Hemopure (戍二醒交联的聚合牛血红蛋白)是目前唯一已经获准在临床应用的产品，但仅限于在南非上市。因为III期临床研究中暴露出心血管方面的安全性问题，也停止了进一步的研发。2008年，Natanson和其同事在世界著名的医学杂志《JAMA》上发表了 I篇有关HBOC临床试验的Meta分析，指出其增加了患者的死亡率并有潜在的引起心肌梗死的风险。同时，《JAMA》杂志为这篇文章配发了编者按，指出在明确HBOC制品潜在毒副作用及其机理之前，不应再开展进一步的临床试验。针对HBOCs制品输注后的心血管副反应，学术界的观点普遍认为是由于HBOC中游离或未聚合的血红蛋白，包括氧合或非氧合状态，透过内皮屏障，消耗内皮舒张因子一氧化氮(NO);同时，血红蛋白本身的氧化还原反应，生成的氧自由基造成机体氧化应激反应。目前，能够降低血红蛋白携氧载体心血管副反应的药物较少。
[0004]血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensionConverting En-zymeInhibitor, ACEI)是从蛇毒的毒汁中分离出来的肤类物质，经过一系列的构效关系研制而成。根据它们活性部分化学结构的不同可分为3类:第I类为琉基类，代表药为卡托普利(Captopril);第2类为磷酸基团类，代表药为福辛普利(Fosino Pril);第3类为梭基类，代表药为依那普利(Enala-pril)。血管紧张素转化酶抑制剂可以使血管舒张，降低血压，抑制血管增生、肥厚，抑制和逆转心肌肥厚，改善心脏冠状动脉供血，减轻心肌缺血再灌注损伤。
[0005]抗氧化剂，是一类能帮助捕获并中和自由基，从而祛除自由基对人体损害的一类物质。常见的抗氧化剂有抗坏血酸、超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、维生素E、谷胱甘肽、连二亚硫酸钠、N-乙酰半胱氨酸等。研究发现，摄入抗坏血酸、维生素E等抗氧化剂，可以有效预防高血压、冠心病，但是治疗作用不明显。[0006]未见将血管紧张素转化酶抑制剂与抗氧化剂联用，以降低血红蛋白类携氧载体引起的心血管副反应的报道。
【发明内容】
[0007]为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种心血管保护药物及其用途，还提供了一种新的血液代用品。
[0008]本发明心血管保护药物组合物，包括如下配比的成分:血管紧张素转化酶抑制剂50~200摩尔份、抗氧化剂100000~600000质量份。
[0009]上述摩尔份:质量份=mol/g。
[0010]所述组合物，包括如下配比的成分:血管紧张素转化酶抑制剂100~200摩尔份、抗氧化剂300000~600000质量份。
[0011 ] 所述血管紧张素转化酶抑制剂为N- [ (S) -3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸或者(S)-1_[N_(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)_L_丙氨酰基]-L_脯氨酸。
[0012]N-[(S) -3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸，商品名为卡托普利，经验分子式(希尔表示法)C9H15N03S,分子量217.29，结构式如下:
[0013]
【权利要求】
1.一种心血管保护药物组合物，其特征在于:包括如下配比的成分:血管紧张素转化酶抑制剂50~200摩尔份、抗氧化剂100000~600000质量份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于:包括如下配比的成分:血管紧张素转化酶抑制剂100~200摩尔份、抗氧化剂300000~600000质量份。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于:所述血管紧张素转化酶抑制剂为N-[(S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸或者(S)-1-[N- (1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸；所述抗氧化剂为抗坏血酸、超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、维生素E、谷胱甘肽、连二亚硫酸钠、N-乙酰半胱氨酸中的一种或两种以上的组合；优选地，所述抗氧化剂为超氧化物岐化酶、过氧化氢酶和N-乙酰半胱氨酸的混合物，三者的重量配比为1:1:1 ;或者为超氧化物岐化酶和过氧化氢酶的混合物，二者的重量配比为1:1。
4.权利要求1~3任意一项所述的组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述治疗心血管疾病的药物是治疗血红蛋白类携氧载体引起的心血管疾病的药物。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述治疗心血管疾病的药物是治疗血管内皮细胞损伤、高血压、心 脏病和/或冠状动脉痉挛的药物。
7.一种血液代用品，其特征在于:它包含血红蛋白类携氧载体和权利要求1~3任意一项所述的组合物，其中，血红蛋白类携氧载体的浓度为37.5g~120g/L，血管紧张素转化酶抑制剂的浓度为50~200 μ mol/L、抗氧化剂的浓度为0.1~0.6g/L。
8.根据权利要求7所述的血液代用品，其特征在于:所述血红蛋白类携氧载体的浓度为75~80g/L，血管紧张素转化酶抑制剂的浓度为100~200 μ mol/L、抗氧化剂的浓度为0.3 ~0.6g/L。
9.根据权利要求7或8所述的血液代用品，其特征在于:所述血红蛋白携氧载体中，血红蛋白含量为20-84% (w/w)；所述血红蛋白类携氧载体是聚合血红蛋白、PEG修饰血红蛋白或PEG-PCL纳米粒包裹的血红蛋白。
10.一种制备权利要求7~9任意一项所述血液代用品的方法，其特征在于:包括如下步骤:(1)按照权利要求7所述的配比，取血红蛋白类携氧载体、血管紧张素转化酶抑制剂和抗氧化剂，加水，混匀；(2)调pH值至7.2~7.4，即可。
【文档编号】A61P9/12GK103690954SQ201310727802
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】李涛, 杨倩, 李茜, 刘进, 吴畏, 陈艳芳 申请人:四川大学华西医院