一种米铂脂质体及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种米铂脂质体及其制备方法，将脂溶性金属络合物米铂包封于脂质体中，作有抗肿瘤制剂对肿瘤细胞具有靶向性，能有效减轻药物毒性、增加药物稳定性，利于运输及贮存。米铂脂质体包含米铂、磷脂、胆固醇、有机溶剂及缓冲液体系制得，按配方量将米帕、磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中获得油相；缓冲液体系作为水相，油水相二相的体积比为1：20～1：60。制备方法有薄膜分散法、注入法、超声波分散法及冷冻干燥法等。通过冷冻干燥法制备米铂脂质体前体，可避免药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解。本发明制备的米铂脂质体平均粒径可达到150nm以下，包封率50%~95%，为研制新型抗提供了新的思路。
【专利说明】一种米铂脂质体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及用于治疗癌症的一种米钼脂质体及其制备方法。
【背景技术】
[0002]钼类抗癌药物作为抗癌药物中的一员，在癌症化疗中有着广泛的应用。继第一代钼类药物顺钼(cisplatin)和第二代钼类药物卡钼(carboplatin)成功上市以来,先后又有第三代钼类药物奥沙利钼(oxaliplatin)和新一代的奈达钼(nedaplatin),舒钼(sunplatin)和洛钼(1baplatin)批准上市。顺钼在食道癌，非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物；卡钼除作为非小细胞肺癌，肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌，子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物；奥沙利钼对大肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞株，包括对顺钼和卡钼耐药株均有显著的抑制作用；奈达钼对头颈部癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，食道癌，膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌具有较好疗效；舒钼适用于胃癌、小细胞肺癌、头劲部癌、结肠直肠癌、子宫癌等；洛钼适用于乳腺癌、小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。
[0003]米钼(Miriplatin)
化学式=C34H68N2O4Pt
化学名:顺[((11?，210-1，2-环己二胺4州’)二(十四烷酰氧基)]合钼((SP-4-2)-[(IR, 2R)-1, 2-Cyclohexanediamine-kappaN, kappaN’])bis(myristato-kappaO)platinum(II))
分子量:764.02 结构式:
【权利要求】
1.一种米钼脂质体，由包括米帕、磷脂、胆固醇、有机溶剂及缓冲液体系制得，其特征在于:所述的磷脂选自蛋黄卵磷脂，氢化蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，氢化大豆卵磷脂，鞘磷脂，磷脂酰乙醇胺，二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬酯酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱，二月桂酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；按配方量将米帕、磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中获得油相；缓冲液体系作为水相，油水相二相的体积比为1:20~1:60 ;所述的磷脂和胆固醇的重量比为4:1~8:1 ;磷脂与米钼的重量比为8:1~20:1。
2.根据权利要求1所述的米钼脂质体，其特征在于:所述的有机溶剂为氯仿、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醇、氯仿与乙醇混合物、二氯甲烷与乙醇混合物中的一种。
3.根据权利要求1所述的米钼脂质体，其特征在于:所述的缓冲液为浓度为0.01~0.15 M且至少含有磷酸盐、琥珀酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、甘氨酸盐、乳糖酸钠、甘氨酸、酒石酸盐、丁二酸、柠檬酸、乳糖酸、组氨酸中的一种或几种缓冲盐。
4.根据权利要求1至3之任一项所述的米钼脂质体的制备方法，其特征在于:采用薄膜分散法、注入法、超声波分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、复乳法、冻融法、表面活性剂处理法、前脂质体法、空白脂质体法、PH梯度法或硫酸铵梯度法。
5.根据权利要求4所述的米钼脂质体的制备方法，其特征在于:所述的薄膜分散法制备过程为:按配方量将所述的磷脂和胆固醇及米钼溶于有机溶剂中，然后将此溶液减压蒸干去除有机溶剂后形成一层磷脂质膜，将此脂质膜加入缓冲溶液，充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落，微孔滤膜整粒，即可得到米钼脂质体。
6.根据权利要求4所述的米钼脂质体的制备方法，其特征在于:所述的注入法制备过程为:按配方量将磷脂、胆固醇和米钼溶于有机溶剂中溶解，得到非水相油液；然后把该油液均速注射到水相缓冲液中，搅拌挥尽有机溶剂，再匀质或超声，微孔滤膜整粒，得到米钼脂质体。
7.根据权利要求4所述的米钼脂质体的制备方法，其特征在于:所述的超声波分散法制备过程为:按配方量将磷脂、胆固醇与米钼共溶于有机溶剂，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于缓冲液中，微孔滤膜整粒，即得米钼脂质体。
8.根据权利要求4所述的米钼脂质体的制备方法，其特征在于:所述的逆相蒸发法制备过程为:按配方量将磷脂、胆固醇与米钼溶解于有机溶剂中，再与一定比例的缓冲液混合、乳化，减压蒸发除去有机溶剂，即得米钼脂质体。
9.根据权利要求4所述的米钼脂质体制备方法，其特征在于:所述的冷冻干燥法制备过程为:按配方量将磷脂、胆固醇与米钼溶于适量有机溶剂中，再将该油相快速注入含有乳化剂及冻干保护剂的缓冲夜中，即水相中，300~500 r ^mirT1搅拌匀浆5 min，减压除去有机溶剂，0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，将滤液灌装于西林瓶中，送入冻干机进行冷冻干燥，即得米钼脂质体，其中所述的冻干保护剂为甘露醇、无水乳糖、蔗糖、β环糊精、D (+)-海藻糖、右旋糖酐40、聚维酮Κ24、山梨醇、水溶性淀粉中的一种或几种，质量分数为1.5%~15.0%。
10.根据权利要求5至8之任一所述的米钼脂质体制备米钼脂质体前体，其特征在于:将薄膜分散法、注入法、超声波分散法与逆相蒸发法制得的米钼脂质体，加入冻干保护剂，经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，将滤液灌装进行冷冻干燥，得到米钼脂质体前体。
【文档编号】A61K31/282GK103735509SQ201310732995
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月27日 优先权日:2013年12月27日
【发明者】张晓航, 黄琳凤, 戴杰 申请人:上海新亚药业有限公司