新的基于磺酸盐的曲美布汀盐的制作方法【专利摘要】本发明涉及式I(A+X-)的化合物、其非对映异构体、对映异构体或混合物，包含它们的药物组合物，及其用于胃肠内窥镜应用和医学成像应用以及用于治疗内脏痛的用途：其中R1和R2如本发明中定义。【专利说明】新的基于磺酸盐的曲美布汀盐【
技术领域：
】[0001]本说明书涉及曲美布汀和N-单去甲基曲美布汀以及它们的对应立体异构体的新盐，和它们的用于控制和减轻内脏痛的镇痛性能。这样的盐的目的在于控制和减轻患者经历的内脏痛，所述患者接受结肠镜检查、乙状结肠镜检查、直肠乙状结肠镜检查、虚拟结肠镜检查（virtualcolonoscopy)或钡灌肠，或者遭受胃肠病症，包括、但不限于，溃疡性结肠炎、内痔和外痔、放射性直肠炎、肠易激综合征（IBS)的所有形式和胃肠活动的其它功能紊乱。【
背景技术：
】[0002]处于它的马来酸盐形式下的曲美布汀[3,4,5_三甲氧基苯甲酸2_(二甲基氨基）-2-苯基丁基酯]于1969年首次在法国被批准为解痉药，并且在此后在几个国家中已经面市用于治疗功能性肠障碍，包括IBS。[0003]还已经报道，马来酸曲美布汀对大鼠中由局部炎症和应激诱发的直肠痛觉过敏是有效的[Lacheze等人（1998)J.Pharm:Pharmacol.50:921-928"InfluenceofTrimebutineonInflammation-andStress-inducedHyperalgesiatoRectalDistensioninRats"]。[0004]曲美布汀最初被描述为对μ-和K-阿片受体具有微摩尔亲和力的阿片样激动剂[Roman等人（1987)J.Pharm.Pharmacol.39:404-407"Interactionsoftrimebutinewithguineapigopioidreceptors"]，并且它的作用中的一些也归因于胃肠肽（诸如促胃动素）的释放和其它肽（包括血管活性的肠肽、胃泌素和高血糖素）的释放的调节。此外，曲美布汀会加速胃排空，诱导肠中的移行运动复合波的过早III期，和调节结肠的收缩活动[ChaussadeS等人（1987)EurJClinPharmacol.32(6):615-8."InductionofphaseIIIofthemigratingmotorcomplexinhumansmallintestinebytrimebutine，']。[0005]后来，Roman等人（1999)[J.Pharmacol.Exp.Ther.289:1391-1397"PharmacologicalPropertiesofTrimebutineandN-Monodesmethyltrimebutine"证实，曲美布汀和它的活性代谢物N-去甲基曲美布汀的特征在于阻断钠通道的活性，从而提供显著的局部麻醉活性。在该研究中，N-去甲基曲美布汀的特征在于比曲美布汀更高的阻断钠通道的活性，并且（S)-N-去甲基曲美布汀似乎是最有活性的立体异构体。但是，尽管已经观察到药物对钠通道的立体特异性，其它立体异构体（包括曲美布汀的立体异构体）也表现出显著的活性。[0006]进一步的研究证实，曲美布汀对胃肠道的作用由钙拮抗剂样作用介导，从而抑制细胞外Ca2+在平滑肌细胞中的流入[Shimada等人（1990)J.Gastroenterol.25:175-179"Trimebutinemaleatehasinhibitoryeffectsonthevoltage-dependentCa2+inwardcurrentandothermembranecurrentsinintestinalsmoothmusclecells，';Nagasaki等人（1991)Eur.J.Pharmacol.195:317-321"EffectsoftrimebutineoncytosolicCa2+andforcetransitionsinintestinalsmoothmuscle，']。曲美布汀也与钾电流的抑制作用有关，通过处于静息状态的胃肠平滑肌细胞的膜去极化来诱导收缩[Nagasaki等人（1993)Eur.J.Pharmacol.235:197-203"EffectoftrimebutineonK+currentinrabbitilealsmoothmusclecells，']。V.Sinniger等人(2005)[LifeSciences77:2927-2941"Effectofnor-trimebutineonneuronalactivationinducedbyanoxiousstimulusoranacutecolonicinflammationintherat，']手艮道称，N_去甲基曲美布汀会在脊髓的不同层中减少胸腰段（腹膜刺激）和腰骶段（结肠炎症）中的Fos表达。[0007]此夕卜，还已经证实，曲美布汀会减少由动物的肠腔的膨胀诱发的反射，并由此调节内脏敏感性[DelvauxΜ等人（1997)J.Int.Med.Res.25(5):225-46."Trimebutine:mechanismofaction,effectsongastrointestinalfunctionandclinicalresults，']。[0008]几个临床研究已经证实，曲美布汀可有效地减轻腹部疼痛，如例如在Ghidini等人（1986)[CurrTherRes39:541-548"Singledrugtreatmentforirritablecolon:Rociverineversustrimebutinemaleate，']中所报道的。证实了在300-600mg/天的剂量范围内的曲美布汀可有效地治疗具有功能性肠障碍（特别是IBS)的患者中的急性和慢性腹部疼痛。它在呈现出腹部疼痛的儿童中也是有效的。[0009]已经证实，硫化氢（H2S)释放剂会在内脏痛的模型中表现出镇痛活性[Distrutti等人（2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.316:325-335"EvidencethathydrogensulfideexertsantinociceptiveeffectsinthegastrointestinaltractbyactivatingKATPchannels，'；Distrutti等人（2010)MolecularPain6:36"Hydrogensulphideinducesμopioidreceptor-dependentanalgesiainarodentmodelofvisceralpain。PCT/CA2007/001008，"SaltsofTrimebutineandN-DesmethylTrimebutine"涉及用于治疗胃肠道病症（诸如IBS)的硫化氢曲美布汀盐的制备。Distrutti等人（2009)[Pharm.Res.59:319-329"Anitroargininederivativeoftrimebutine(N02-Arg-Trim)attenuatespaininducedbycolorectaldistensioninconsciousrats"]报道了使用L_硝基精氨酸作为抗衡离子制备释放一氧化氮的曲美布汀盐，其用于减弱遭受结肠直肠膨胀的大鼠经历的疼痛。[0010]对于使用阿片样激动剂治疗与内脏痛有关的胃肠道病症，存在复兴的兴趣。曲美布汀仍然是目标分子，并且当与气态介质释放部分组合时，已经证实了它的有效镇痛作用。尽管如此，为了治疗诸如应激性肠障碍（IBS)等病症，仍然存在未得到满足的医学需要。应当开发用于药用的更稳定的曲美布汀盐。因此，非常合乎需要的是，给患者提供改进的曲美布汀盐衍生物，其在它们的固态是热力学上稳定的，并且当施用给人类时，能够帮助控制和减轻在胃肠道病症（诸如IBS)中或在下胃肠道内窥镜检查（诸如结肠镜检查）过程中经历的内脏痛。【
发明内容】[0011]本说明书涉及曲美布汀和N-去甲基曲美布汀盐化合物。[0012]本说明书涉及通式Α+Γ的盐化合物，其中阳离子A+是曲美布汀、N-去甲基曲美布汀或它们的立体异构体之一的质子化形式，且阴离子Γ是磺酸盐（sulfonate)衍生物。[0013]本说明书的一个方面是式I(A+X〇的化合物、其非对映异构体、对映异构体或混合物：[0014][0015]其中：【权利要求】1.式I(A+XO的化合物、其非对映异构体、对映异构体或混合物：其中：札是氢或甲基；馬是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基或被取代的或未被取代的炔基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是被取代的或未被取代的芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2是未被取代的或被1-3个下述基团取代的苯基：C(=S)NRaRb、-CN、-COOH、C「C6烷基、CrC6烷氧基、卤素、C(=0)NRaRb或C「C6卤代烷基，其中Ra和Rb各自独立地是H、(V4烷基、C2_4烯基或C2_4炔基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中X是苯基磺酸根，其中所述苯基是未被取代的或被-C(=S)NH2、-C00H、Cl、-CN或-CH3取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是被取代的或未被取代的杂芳基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R2是未被取代的或被1-2个下述基团取代的5或6元杂芳基：C(=S)NRaRb、-CN、-C00H、Q-C；烷基、Q-C；-烷氧基、卤素、C(=0)NRaRb或C「C6齒代烷基，其中Ra和Rb各自独立地是H、(V4烷基、C2_4烯基或C2_4炔基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是被取代的或未被取代的烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是未被取代的或被1-3个下述基团取代的C「C6烷基：-0H、C(=S)NRaRb、-CN、-⑶OH、CfQ-烷氧基、卤素、C(=0)NRaRb或C「C6卤代烧基。9.根据权利要求1所述的化合物，X是未被取代的或被-0H取代的乙基磺酸根。10.根据权利要求1所述的化合物，其中X是：11.根据权利要求1所述的化合物，其中x_是2-硫氨甲酰基苯磺酸根、3-硫氨甲酰基苯磺酸根、4-甲苯磺酸根或4-硫氨甲酰基苯磺酸根。12.根据权利要求1所述的化合物，其中Γ是3-硫氨甲酰基苯磺酸根。13.根据权利要求1所述的化合物，其中Γ是4-甲苯磺酸根。14.根据权利要求1所述的化合物，其中，Γ是羟乙基磺酸根、甲磺酸根或乙磺酸根。15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中凡是氢。16.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中凡是甲基。17.药物组合物，其包含至少一种在权利要求1-16中的任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。18.可在患者中口服、胃肠外或直肠内施用的药物组合物,其包含至少一种在权利要求1-16中的任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。19.用于减轻患者的内脏痛的方法，所述方法包括：给有此需要的患者施用内脏痛减轻量的根据权利要求17或18所述的药物组合物或至少一种在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。20.在权利要求19中要求保护的方法，其中所述患者正在接受下胃肠道内窥镜检查。21.在权利要求19中要求保护的方法，其中所述内脏痛是由于胃肠相关疾病引起的。22.在权利要求19中要求保护的方法，其中所述患者正在接受虚拟结肠镜检查或钡灌肠。23.在权利要求19中要求保护的方法，其中所述患者正在接受上胃肠道内窥镜检查。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述胃肠相关疾病是溃疡性结肠炎、内痔和/或外痔、放射性直肠炎、肠易激综合征的所有形式或胃肠活动的其它功能紊乱。25.在权利要求1-16中的任一项中要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于减轻患者经历的内脏痛。26.在权利要求25中要求保护的用途，其中所述患者正在接受下胃肠道内窥镜检查。27.在权利要求25中要求保护的用途，其中所述内脏痛是由于胃肠相关疾病引起的。28.在权利要求25中要求保护的用途，其中所述患者正在接受虚拟结肠镜检查或钡灌肠。29.在权利要求25中要求保护的用途，其中所述患者正在接受上胃肠道内窥镜检查。30.根据权利要求27所述的用途，其中所述内脏痛是由于溃疡性结肠炎、内痔和/或外痔、放射性直肠炎、肠易激综合征的所有形式或胃肠活动的其它功能紊乱引起的。31.在权利要求1-16中的任一项中要求保护的化合物或在权利要求17或18中要求保护的组合物用于减轻患者经历的内脏痛的用途。32.在权利要求31中要求保护的用途，其中所述患者正在接受下胃肠道内窥镜检查。33.在权利要求31中要求保护的用途，其中所述内脏痛是由于胃肠相关疾病引起的。34.在权利要求31中要求保护的用途，其中所述患者正在接受虚拟结肠镜检查或钡灌肠。35.在权利要求31中要求保护的用途，其中所述患者正在接受上胃肠道内窥镜检查。36.根据权利要求33所述的用途，其中所述内脏痛是由于溃疡性结肠炎、内痔和/或外痔、放射性直肠炎、肠易激综合征的所有形式或胃肠活动的其它功能紊乱。【文档编号】A61K31/4402GK104254517SQ201380022087【公开日】2014年12月31日申请日期:2013年3月11日优先权日:2012年3月12日【发明者】J-F·默尼耶,C·K·刘,D·居阿,G·比德林斯基,N·斯帕索娃,L-D·康坦,M·兰杰申请人:吉卡尔制药公司