提供改良释放的可溶性活性药物肽的水性胶凝组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及水性药物组合物，包含作为活性成分的肽，和一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂。
【专利说明】提供改良释放的可溶性活性药物肽的水性胶凝组合物
[0001] 本发明涉及水性药物组合物，其包含一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂和作 为活性物质的肽，特别地是作为黑皮质素（melanocortin)受体配体的肽。
[0002] 黑皮质素是调节肽的家族，其通过翻译后处理激素原阿黑皮质素原（pro-hormone pro-opiomelanocortin)而形成。黑皮质素已在多种正常人组织中发现，包括脑、肾上腺、 皮肤、睾丸、脾、肾、卵巢、肺、甲状腺、肝、结肠、小肠和胰。已显示黑皮质素肽展现出多种生 理活性，包括控制行为和记忆、影响神经营养和解热性质，以及影响免疫系统的调节、控制 心血管系统、镇痛、温度调节和释放其它神经体液剂（包括催乳素、促黄体素和生物胺）。 迄今为止已表征五种黑皮质素受体（MC-R):黑素细胞-特异性受体（MCl-R)、肾上腺皮 质-特异性ACTH受体（MC2-R)、黑皮质素-3 (MC3-R)、黑皮质素-4 (MC4-R)和黑皮质素-5 受体（MC5-R)。已对黑皮质素（MC-R)受体作为用于设计治疗体重病症如肥胖和恶病质的 新型治疗剂的靶标产生极大兴趣。基因和药理学证据均指向中枢MC4-R受体作为首要目 标。受体-选择性激动剂和拮抗剂的当前进展证实了黑皮质素受体活化的治疗潜力，特别 是MC4-R。由于这种治疗潜力，需要这类化合物的新制剂，特别是需要注射制剂。
[0003] 胃肠外注射于盐水中的可溶性活性药物成分经典地导致高数值的药物血浆峰浓 度（Cmax)和初始高变化率的血浆药物浓度，后者导致短时间（Tmax)达到最大浓度Cmax，即突 释效应。药动学（PK)曲线的这两种特征可诱导副作用，其可危及药物的开发和使用。
[0004] 因此确实需要开发下述药物组合物，即其改良PK曲线以减少Cmax并增加Tmax，旨在 得到平滑即释，从而减少副作用以及增加治疗的耐受性。
[0005] 申请人:现在已发现：将某些胶凝剂引入特定药物组合物可满足上述目标。
[0006] 特别地是，已发现通过将至少一种水溶性或水可分散性胶凝剂引入包含特定肽的 药物组合物，可以获得具有减少(:_的药物组合物。
[0007] 此类组合物的注射是快速且简单的，不会引起任何疼痛并且不需要任何特定技 术。
[0008] 此外，该组合物的注射可能获得令人满意的物理性质，特别是在溶解度和可滤性 方面。
[0009] 以特别有利的方式， 申请人:还发现根据本发明的组合物确保了肽的化学稳定性。
[0010] 此外，使用此类组合物的治疗允许改良体外肽释放。
[0011] 最后，根据本发明的组合物允许活性成分在至少2小时内持续释放。
[0012] 因此，本发明的一个主题为水性药物组合物，其包含作为活性物质的肽和一种或 多种水溶性或水可分散性胶凝剂。
[0013] 本发明的其它特征、方面、主题和优势在阅读以下描述和实施例后将更为清楚。
[0014] 在下文中，除非另外指出，否则数值范围的限值包括在该范围内，尤其是在表述 "在…范围"中。
[0015] 在下文中，术语"至少一种"等效于"一种或多种"。
[0016] 除非另外指出，否则列出下列定义以阐述并定义用于描述本发明的各种术语的含 义和范围。
[0017] 术语"肽"被理解为意指含有至多50个氨基酸和/或分子量高达约 6,OOODa(6, 000 ± 200Da)的肽。
[0018] 术语"水溶性"胶凝剂被理解为意指根据本发明组合物中使用的胶凝剂可溶于水 中。优选地，胶凝剂具有在25°C测量的高于lOmg/mL、优选高于30mg/mL的水溶解度。
[0019] 术语"水可分散性"胶凝剂被理解为意指根据本发明组合物中使用的胶凝剂为可 混溶的或可以以在25°C测量的高于10mg/mL、优选高于30mg/mL的浓度分散于水中。
[0020] 术语"胶凝剂"定义可与药物组合物溶解、分散或混合以改变其流变行为、更特别 是其粘度并可产生较高粘度组合物或形成水凝胶的化合物。术语"胶凝剂"意指胶凝剂或 胶凝剂混合物。
[0021] 本发明的药物组合物的活性成分为肽。
[0022] 优选地，肽选自一种或多种黑皮质素受体（MC-R)的配体。黑皮质素受体可选 自黑素细胞-特异性受体（MCl-R)、肾上腺皮质-特异性ACTH受体（MC2-R)、黑皮质 素-3 (MC3-R)、黑皮质素-4 (MC4-R)和黑皮质素-5受体（MC5-R)。
[0023] 本发明的药物组合物的活性成分可选自于PCT申请WO2007/008704或WO 2008/147556中所述的那些。
[0024] 在一个优选实施方案中，肽为黑皮质素MC4受体的配体。
[0025] 在一个优选实施方案中，肽为式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0026] (R2R3)-A1-C(A2-A3-A4-A5-A 6-A7-A8-A9) -A10-R1 (I)
[0027]其中：
[0028]A1为Acc、HN-(CH2)m-C (0)、L-或D-氨基酸或缺失；
[0029] A2为Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu;
[0030]A3为Gly、Ala、0 -Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸或缺失；
[0031] A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或（X^X^X'X'X^Phe;
[0032]A5为D-Phe、D-l-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D_(X\X2、X3、X4、X5)Phe、L-Phe或 D-(Et)Tyr；
[0033] A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);
[0034]A7为TrpU-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-I-Nal、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip;
[0035]A8为Gly、D_Ala、Acc,Ala、0-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)S_C(0)或缺失；
[0036]A9为Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D_Pen、Dab、Dap、Orn或Lys;
[0037]Aici为Acc、HN-(CH2)t_C (0)、L-或D-氨基酸或缺失；
[0038]R1为-OH或-NH2;
[0039] R2和R3在每次出现时独立地为H、（C1-CJ烷基、（C1-CJ杂烷基、（C1-CJ酰基、 (C2-C3tl)烯基、（C2-C3tl)炔基、芳基（C1-C3tl)烷基、芳基（C1-C3tl)酰基、取代的（C1-C3tl)烷基、 取代的（C1-C3tl)杂烷基、取代的（C1-C3tl)酰基、取代的（C2-C3tl)烯基、取代的（C2-C3tl)炔基、 取代的芳基（C1-C3tl)烷基或取代的芳基（C1-C3tl)酰基；
[0040] R4和R5在每次出现时独立地为H、（C1-C4tl)烷基、（C1-C4tl)杂烷基、（C1-C4tl)酰基、 (C2-C4tl)烯基、（C2-C4tl)炔基、芳基（C1-C4tl)烷基、芳基（C1-C4tl)酰基、取代的（C1-C4tl)烷基、 取代的（C1-C4tl)杂烷基、取代的（C1-C4tl)酰基、取代的（C2-C4tl)烯基、取代的（C2-C4tl)炔基、 取代的芳基（C1-C4tl)烷基、取代的芳基（C1-C4tl)酰基、（C1-C4tl)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2;
[0041] m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7 ;
[0042] n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5 ;
[0043] s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7 ;
[0044] t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7 ;且
[0045] X1、X2、X3、X4和X5在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、（C^Cltl)烷基、取代 的（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、取代的（C2-Cltl)烯基、（C2-Cltl)炔基、取代的（C2-Cltl)炔基、 芳基、取代的芳基、〇H、NH2、NO2、或CN;
[0046] 前提条件是：
[0047] (I)当R4为（C「C4Q)酰基、芳基（C1-C4tl)酰基、取代的（C「C4Q)酰基、取代的芳基 (C1-C40)StS, (C1-C40) -c(NH)-NH2Bt, 3P4RH,(CrC40) (C1-C40)^ 烷基、（C2-C4tl)烯基、（C2-C4tl)炔基、芳基（C1-C4tl)烷基、取代的（C1-C4tl)烷基、取代的（C1-C4tl) 杂烷基、取代的（C2-C4tl)烯基、取代的（C2-C4tl)炔基或取代的芳基（C1-C4tl)烷基；
[0048] (II)当R2为（C1-C3tl)酰基、芳基（C1-C3tl)酰基、取代的（C1-C3tl)酰基或取代的芳基 (C1-C30)酰基时，那么R3为H、（C1-C30)烷基、（C1-C30)杂烷基、（C2-C30)烯基、（C2-C30)炔基、 芳基（C1-C3tl)烷基、取代的（C1-C3tl)烷基、取代的（C1-C3tl)杂烷基、取代的（C2-C3tl)烯基、取 代的（C2-C3tl)炔基或取代的芳基（C1-C3tl)烷基；
[0049] (III)A3或A8或两者必须存在于所述化合物中；
[0050] (IV)当A2为Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen时，那么A9为Cys、D_Cys、 hCys、D-hCys、Pen或D-Pen;
[0051] (V)当A2为Asp或Glu时，那么A9为Dab、Dap、Orn或Lys;
[0052] (VI)当A8为Ala或Gly时，那么A1不为Nle;以及
[0053] (VII)当A1缺失时，那么R2和R3不可能均为H。
[0054] 在一个优选实施方案中，肽为式（I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为 Arg、D_Arg、hArg或D-hArg〇
[0055] 优选地，本发明的药物组合物的活性物质为下式的肽：
[0056] Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (肽 1)
[0057]
【权利要求】
1. 水性药物组合物，包含： -作为活性成分的肽，和 -一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂， 所述肽选自一种或多种黑皮质素受体（MC-R)的配体或其药学上可接受的盐，且 所述胶凝剂以相对于组合物总重量按重量计10至50%范围的浓度存在。
2. 根据权利要求1的组合物，其中所述肽为黑皮质素 MC4受体的配体。
3. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽为Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐。
4. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽呈盐形式。
5. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽的药学上可接受的盐为乙酸盐或 庚酸盐，优选为乙酸盐。
6. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽或其盐以相对于所述组合物总重 量按重量计〇. 1至25%、优选按重量计0. 1至10%范围的浓度存在。
7. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述胶凝剂选自聚醚和多元醇。
8. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述胶凝剂以相对于所述组合物总重量 按重量计15至40%范围的浓度存在。
9. 根据权利要求7的组合物，其中所述聚醚选自聚乙二醇，优选PEG400。
10. 根据权利要求9的组合物，其中所述聚醚为以相对于所述组合物总重量按重量计 15至40%、优选按重量计20至35%范围的浓度存在的PEG 400。
11. 根据权利要求7的组合物，其中所述多元醇为甘油。
12. 根据权利要求11的组合物，其中所述多元醇为以相对于所述组合物总重量按重量 计15至40%、优选按重量计25至40%范围的浓度存在的甘油。
13. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽在需要其的对象体内释放延长 的时间段。
14. 根据权利要求7的组合物，其中所述化合物的所述释放延长至少2小时、优选至少 6小时、更优选至少8小时、甚至更优选至少10小时、仍更优选至少12小时。
【文档编号】A61K38/00GK104487049SQ201380029769
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】M-M·巴罗纳特, J·理查德, N·莫恩多利, D·诺里森 申请人:益普生制药股份有限公司