一种新型金属β-内酰胺酶抑制剂在制备抗耐药菌药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种NDM-1金属β-内酰胺酶抑制剂，其可以抑制β-内酰胺抗生素失活并恢复β-内酰胺抗生素的抗菌活性。具有通式(I)结构的新型化合物具有NDM-1金属β-内酰胺酶抑制活性。本发明还公开了化合物(I)与β-内酰胺抗生素组合能够恢复β-内酰胺抗生素对能够产生NDM-1金属β-内酰胺酶的细菌的抗菌活性的用途。
【专利说明】一种新型金属β-内酰胺酶抑制剂在制备抗耐药菌药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型化合物作为NDM-1金属β -内酰胺酶抑制剂，并且更特别的是本发明涉及药物组合物，该药物组合物与内酰胺抗生素组合以改善对抗产生NDM-1金属β_内酰胺酶的抗性细菌的作用而用于治疗人类的细菌感染。
【背景技术】
[0002]如今，抗生素已成为人类不可缺少的一类药物，但抗生素滥用使得细菌从不同水平和方式获得了多重耐药性，其中革兰氏阴性菌分泌β_内酰胺酶已然成为细菌耐药性最普遍的机制。内酰胺酶可根据其分子结构的不同分为Α，B, C和D四类(Ambler分类法)，或者根据其底物、抑制剂和分子结构进行分类(Bush-Jacoby标记法)。根据Ambler分类法，A，C，D类是丝氨酸β -内酰胺酶，其活性位点是一个丝氨酸残基，该丝氨酸残基上的羟基可作为亲核试剂进攻β-内酰胺环上的羰基，从而使抗生素失效。目前，针对部分丝氨酸β_内酰胺酶的抑制剂已在临床上广泛使用，例如克拉维酸。然而，这类抑制剂对另外一类β -内酰胺酶却完全无效，即B类β -内酰胺酶。B类β -内酰胺酶又称金属β -内酰胺酶(metallo β-lactamases, MBLs),这类酶通常需要一个或两个二价金属阳离子来协助其发挥催化活性。MBLs可以催化水解除了单内酰环类外的绝大部分β-内酰胺类抗生素，同时还能催化水解丝氨酸β -内酰胺酶不能水解的碳青霉烯类抗生素。MBLs又可根据其氨基酸序列的相似性、结合的金属离子以及底物的特异性被分为BI，Β2, Β3三个亚类。BI和Β3亚类具有两个锌离子结合位点，可催化水解包括头孢菌素类、碳青霉烯类和青霉素类在内的大部分内酰胺类抗生素。Β2亚类仅有一个锌离子结合位点，对头孢菌素类和青霉素类抗生素表现出较弱的水解活性，而对碳青霉烯类却表现出很高的催化水解活性。尽管不同亚类的水解机制各不相同，但活性位点的金属离子在与抗生素结合时都表现出了重要的作用，并且可产生一种亲核物质促进内酰胺环的开环，从而导致抗生素的失效。
[0003]2009年12月，从I例感染肺炎克雷伯菌的瑞典患者中分离到了一种新型金属β -内酰胺酶，即新德里金属 β -内酰胺酶(New Delhi metallo-β -lactamase-1, NDM-1)，这种酶能水解几乎所有的β_内酰胺类抗生素，包括目前最有效的碳青霉烯类，给临床治疗带来了极大的威胁。随后美国、英国、比利时、印度、发过、日本、中国香港、中国台湾、澳大利亚分别发现了携带NDM-1基因的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等。全球上市的近200种抗生素对这种新型超级细菌几乎束手无策。目前，只有多粘菌素和替加环素两种抗生素能在一定程度上抑制NDM-1的肆虐。由于NDM-1的快速传播、水解底物的多样性以及具备催化水解碳青霉烯类抗生素的能力，临床上仍没有有效的抑制剂出现，因此NDM-1金属β -内酰胺酶抑制剂的开发迫在眉睫。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供新的金属β_内酰胺酶抑制剂，其作为药物用于抑制β_内酰胺抗生素的失活作用并且恢复抗菌活性。
[0005]本
【发明者】现在已经发现式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物对NDM-1金属β -内酰胺酶具有抑制作用。另外，已经发现式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物能有效用于恢复内酰胺抗生素对抗产生NDM-1金属β-内酰胺酶的细菌的活性。本发明基于这些发现。
[0006]本发明提供了 NDM-1金属β -内酰胺酶抑制剂，其包括由下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物:
[0007]
【权利要求】
1.下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物在制备用作NDM-1金属β-内酰胺酶抑制剂的药物中的用途:
2.包含权利要求1定义的通式(I)表示的化合物和可药用载体的药物组合物在制备用作NDM-1金属β -内酰胺酶抑制剂的药物中的用途。
3.包含权利要求1定义的通式(I)表示的化合物和可药用载体的药物组合物与氨苄西林抗生素一起在制备用作β_内酰胺抗生素的药物中的用途。
4.包含权利要求1定义的通式(I)表示的化合物和可药用载体的药物组合物与氨苄西林抗生素一起在制备用作抗生素的药物中的用途，其中所述的药物组合物与氨苄西林抗生素同时或依次施用。
5.包含权利要求1定义的通式(I)表不的化合物、氨节西林抗生素和任选可药用载体的药物组合物在制备用作抗生素的药物中的用途。
6.氨苄西林抗生素和权利要求1定义的通式(I)表示的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，其中所述的氨苄西林抗生素和权利要求1定义的通式(I)表示的化合物是共同施用的。
7.权利要求1定义的化合物与氨苄西林抗生素一起在制备用于预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/43GK103951680SQ201410166150
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2014年4月24日
【发明者】施杨, 陆美玲, 欧瑜, 王学全 申请人:中国药科大学