Jnk信号转导通路的细胞可渗透性肽抑制剂用于治疗各种疾病的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及蛋白激酶抑制剂用于治疗与JNK信号传导强烈相关的各种疾病或者病症的应用，更具体地涉及蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶的抑制剂、JNK抑制剂序列、嵌合肽或者编码它们的核酸以及包含它们的药物组合物用于治疗与JNK信号传导强烈相关的各种疾病或者病症的应用，其中这些疾病或病症选自自身免疫性病症、心血管疾病、癌疾病、糖尿病——包括I型或II型、炎性疾病、脱发——包括斑秃、肺病、神经元或者神经变性疾病、肝病、脊柱疾病、子宫疾病、病毒感染的疾病和抑郁症。
【专利说明】JNK信号转导通路的细胞可渗透性肽抑制剂用于治疗各种 疾病的应用
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请日为2009年6月2日、申请号为 200980130207. 8 (PCT/EP2009/003935)、发明名称为"JNK信号转导通路的细胞可渗透性肽 抑制剂用于治疗各种疾病的应用"。
[0002] 本发明涉及蛋白激酶抑制剂用于治疗与JNK信号传导强烈相关的各种疾病或者 病症的应用，更具体地涉及蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶的抑制剂、JNK抑制剂序列、嵌合 肽或者编码它们的核酸以及包含它们的药物组合物用于治疗与JNK信号传导强烈相关的 各种疾病或者病症的应用，其中这些疾病或病症选自自身免疫性病症、心血管疾病、癌疾 病、糖尿病-包括I型或π型、炎性疾病、脱发-包括斑秀、肺病、神经元或者神经变性 疾病、肝病、脊柱疾病、子宫疾病、病毒感染的疾病和抑郁症。
[0003] c-Jun氨基末端激酶（JNK)是促分裂原活化蛋白（MAP)激酶的应激激活组的成 员。这些激酶涉及控制细胞的生长和分化，更一般地说，涉及细胞对环境刺激的应答。应答 环境应激（environmental stress)和通过若干类别的细胞表面受体的参与，JNK信号转导 通路被激活。这些受体可以包括细胞因子受体、蛇形受体（serpentine)和受体酪氨酸激 酶。在哺乳动物细胞中，JNK也涉及生物过程，例如致癌性转化和调节对环境应激的适应性 应答。JNK也与调节免疫应答相关，包括免疫细胞的成熟和分化，以及影响被免疫系统识别 进行破坏的细胞中的程序性细胞死亡。这种特有的性质使得JNK信号传导成为开发药物 干涉的有希望的靶标。在数种神经性病症当中，JNK信号传导特别涉及缺血性发作和帕金 森病，但是也涉及以下进一步提到的其它疾病。而且，促分裂原活化蛋白激酶（ΜΑΡΚ)ρ38α 显示出通过拮抗JNK-cJun-通路负性调节细胞增殖。因此，促分裂原活化蛋白激酶（ΜΑΡΚ) ρ38α在抑制正常和癌细胞增殖中显示是活性的，并且进一步证明JNK参与到了癌疾病（参 见，例如 Hui 等，Nature Genetics, Vol39, No. 6, June2007)。也显不 c-Jun Ν-末端激酶 (JNK)参与由脊神经结扎（SNL)产生的神经性疼痛，其中SNL诱导了 JNK特别是JNK1的缓 慢和持续的活化，而在SNL后，在脊髓小胶质细胞中发现p38促分裂原活化蛋白激酶活化， 其到21天已经下降到接近基础水平（Zhuang等，The Journal of Neuroscience, March 29, 2006, 26 (13):3551-3560))。
[0004] JNK信号传导通路的抑制或中断--特别是JNK信号传导通路的抑制剂的提 供--因此表现为抗击（combat)与JNK信号传导强烈相关病症的有希望的方法。然而，到 目前为止只知道几种JNK信号传导通路的抑制剂。
[0005] JNK信号通路的抑制剂在现有技术中是已知的，具体地包括例如上游激酶抑制剂 (例如，CEP-1347)、小的化学JNK抑制剂（SP600125和AS601245)--其例如通过与蛋白激 酶的ATP结合位点竞争直接影响激酶活性、以及JNK与其底物（D-JNKI和I-JIP)之间的相 互作用的肽抑制剂（参见，例如，Kuan 等人，Current Drug Targets - CNS&Neurological D isorders, February2005, vol. 4, no. 1，ρρ· 63-67 (5)) 〇
[0006] 上游激酶抑制剂CEP-1347 (KT7515)是混合谱系激酶家族的半合成抑制剂。在抑 制营养停止后原代胚培养物和分化的PC12细胞中以及在用1-甲基-4-苯基-四氢吡啶处 理的小鼠中的C-Jun氨基末端激酶（JNK)活化的剂量下，CEP-1347 (KT7515)促进神经元存 活。进一步地，CEP-1347(KT7515)可促进培养的鸡胚背根神经节、交感神经、睫状和运动神 经兀的长期存活（参见，例如，Borasio 等人，Neuroreport· 9 (7) : 1435-1439, May 11 th1998)。
[0007] 发现小的化学JNK抑制剂SP600125降低C-Jun磷酸化的水平，以防止多巴胺能 神经元凋亡，并部分恢复C57BL/6N小鼠中MPTP诱导的中的多巴胺的水平（Wang等人， Neurosci Res. 2004Feb ;48(2) ;195-202)。这些结果进一步表明JNK通路是MPTP体内的神 经毒性作用的主要介质，并且抑制JNK的活性可为治疗ro提供新的和有效的策略。
[0008] 小的化学抑制剂的进一步实例是前述的JNK-抑制剂AS601245。在脑缺血后， AS601245抑制了 JNK信号传导通路，并促进细胞的存活。在体内，AS601245对在暂时性全 面缺血的沙鼠模型中的海马CA1神经元的延迟损失提供了重要的保护。这种作用通过JNK 抑制以及因此c-Jun表达和磷酸化作用进行调节（参见，例如Carboni等人，J Pharmacol Exp Ther. 2004Jul ;310(1) :25-32. Epub2004Feb26th)。
[0009] 第三类JNK信号传导通路的抑制剂代表前面所提到的JNK和其底物之间的相互作 用的肽抑制剂。作为构建这种JNK抑制剂肽的起点，可以使用天然出现的JNK蛋白的序列 比对。一般而言，这些蛋白包括JNK结合结构域（JBD)，并在多种胰岛素结合（IB)蛋白诸 如IB1或IB2中出现。这种示例性序列比对的结果是例如IB1[SEQ ID N0:13]、IB2[SEQ ID N0:14]、c-Jun[SEQ ID N0:15]和 ATF2[SEQ ID N0:16]的 JNK 结合结构域之间的序列比对 (参见例如，序列图1A-1C)。该比对揭示了部分保守的8个氨基酸序列（参见例如，图1A)。 ΙΒ1和ΙΒ2的JBD的比较进一步揭示了在这两个序列之间高度保守的7个和3个氨基酸的 2个区段。
[0010] 例如，在W001/27268或W02007/031280中公开了基于这种比对构建的序列。 W02007/031280和W001/27268公开了小细胞可渗透性融合肽，其包括衍生自HIV-TAT蛋白 的基础运输序列的所谓的ΤΑΤ细胞渗透序列和ΙΒ1的最小的20个氨基酸抑制序列。这两 个成分共价地互相连接。W02007/031280和W001/27268公开的MAPK-JNK信号传导通路的 示例性（目前仅有）的抑制剂是例如L-JNKI1 (由L氨基酸组成的JNK-抑制剂肽）或者蛋 白酶耐性的D-JNKI1肽（由非天然的D氨基酸所组成的JNK抑制剂肽）。这些JNK-抑制剂 (JNKI)肽对JNK(JNK1、JNK2和JNK3)是特异性的。与上面所讨论的那些小的化合物抑制 剂相比，W02007/031280或W001/27268中的抑制剂序列例如JNKI1更适合抑制JNK与其底 物之间的相互作用。通过其衍生自ΤΑΤ的运输序列，融合肽被有效地转运进入细胞中。由 于通过运输成分所得到的新特性，融合肽被有效地转运进入细胞中，在细胞中，它们将保持 有效直到蛋白水解降解。
[0011] 然而，根据W02007/031280或W001/27268的肽只在特定有限数量的疾病--特别 是在非恶性或者免疫相关的细胞增殖疾病-中显示为有活性的。
[0012] 因此，本发明的一个目的是进一步鉴定疾病，所述疾病可以用JNK抑制剂肽抗击。 本发明的另一个目的是提供新的JNK抑制剂肽和其衍生物用于那些疾病和仍然不知道或 已知道与JNK信号传导强烈相关的疾病的治疗。
[0013] 这种目的通过在制备用于治疗对象中与JNK信号传导强烈相关的各种疾病的药 物组合物中使用JNK抑制剂序列解决，所述JNK抑制剂序列优选地为在本文定义的JNK抑 制剂序列，一般包括长度小于150个氨基酸，其中与对象中JNK信号传导强烈相关的疾病或 病症优选地选自-但不限于此-自身免疫性疾病、心血管疾病、癌疾病、糖尿病-包 括I型或II型、炎性疾病、脱发一包括斑秃、肺病、神经元或神经变性疾病、肝病、脊柱疾 病、子宫疾病、病毒感染疾病和抑郁症。
[0014] 根据一个优选的实施方式，自身免疫性疾病选自自身免疫性疾病其包括但不限于 狼疮、红斑狼疮和斯耶格伦综合征。
[0015] 根据进一步优选的实施方式，心血管疾病选自心脏病和冠心病、动脉硬化、中风、 腹主动脉的扩张诸如肾动脉瘤高血压（infrarenal aneurism hypertension)和心肌梗死。
[0016] 根据另一个优选的实施方式，癌疾病选自卡波西肉瘤、急性粒细胞白血病一包 括红白血病、黑素瘤、恶性黑素瘤、结肠癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤、肾癌、消化道肿瘤、神 经胶质瘤、前列腺肿瘤、膀胱癌、直肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌（=乳腺癌）、 子宫癌、宫颈癌、急性骨髓性白血病（AML)、急性淋巴白血病（ALL)、慢性髓细胞性白血病 (CML)、慢性淋巴细胞性白血病（CLL)、肝癌、不同病毒诱导的肿瘤诸如例如乳头状瘤病毒 诱导的癌（例如，子宫颈癌=宫颈癌）、腺癌、疱疹病毒诱导肿瘤（例如，伯基特淋巴瘤、 EBV-诱导的B细胞淋巴瘤）、乙型肝炎诱导的肿瘤（肝细胞癌）、HTLV-1-和HTLV-2-诱 导的淋巴瘤、听神经神经鞘瘤、肺癌（lung carcinomas)(=肺癌（lung cancer)=支气管 癌（bronchial carcinoma))、小细胞肺癌、咽喉癌、肛门癌、成胶质母细胞瘤、直肠癌、星细 胞瘤、脑瘤、视网膜母细胞瘤、底细胞癌、脑转移瘤、成神经管细胞瘤、阴道癌、睾丸癌、甲状 腺癌、何杰金综合征、脑膜瘤、Schneeberger病、功能性垂体瘤、蕈样肉芽肿病、类癌瘤、神 经细胞瘤、spinalioma、伯基特淋巴瘤、喉癌、肾癌、胸腺瘤、子宫体癌、骨癌、非何杰金淋巴 瘤、尿道癌、CUP综合征、头/颈肿瘤、少突胶质细胞瘤、外阴癌、肠癌、直肠癌、食管肿瘤（= 食道癌）、瘤状况（wart conditions)、小肠肿瘤、颅咽管瘤、卵巢肿瘤、软组织肿瘤、卵巢癌 (=卵巢肿瘤）、胰腺癌（pancreatic carcinoma)(=胰腺癌（pancreatic cancer))、子 宫内膜、肝转移、阴茎癌、舌癌、胆囊癌、白血病、浆细胞瘤、眼睑肿瘤、前列腺癌（=前列腺 肿瘤）等，或者传染病，选自流行性感冒、疟疾、SARS、黄热病、AIDS、莱姆疏螺旋体病（Lyme borreliosis)、利什曼病、炭疽和脑膜炎。
[0017] 根据进一步优选的实施方式，炎性疾病选自：肺的炎症或者肺病--包括急性呼 吸衰竭综合症（ARDS)或肺纤维化，组织的炎症--包括但不限于，纤维化组织的形成-- 包括纤维囊泡症、脑膜炎，和移植物排斥或移植排斥反应。
[0018] 根据另一个优选的实施方式，肺病选自：肺的炎症或者肺病一包括但不限于 急性呼吸衰竭综合症（ARDS)、涉及呼吸系统的慢性病--包括哮喘、慢性阻塞性肺疾患 (C0PD)、肺炎和肺纤维化。
[0019] 根据一个优选的实施方式，神经元疾病或神经变性疾病选自但不限于：阿耳茨海 默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化（ALS)、张力障碍、癫痫、视神经疾病--包括青光眼、眼 感染、多发性硬化、脑膜炎、由神经系统病症或疾病引起的神经元疾病或者病症或神经系统 病症或疾病--包括轴突的"切断"或破裂诸如轴索显微外科术、疼痛特别是神经性疼痛、 中风-包括缺血性发作和病毒性脑病。
[0020] 根据进一步优选的实施方式，肝病选自但不限于：肝炎和肝毒性。
[0021] 根据另一个优选的实施方式，脊柱疾病选自但不限于：腰椎间盘突出症。
[0022] 根据一个优选的实施方式，子宫疾病选自但不限于：子宫内膜异位。
[0023] 根据进一步优选的实施方式，病毒（感染性）疾病选自或者由选自以下的病毒引 起--但不限于：HSV、卡波西肉瘤、尖锐湿疣、传染性软疣、登革热、三日热、埃博拉病毒、感 冒、初夏脑膜脑炎（ESME)、带状疱疹、肝炎、单纯疱疹病毒I型、单纯疱疹病毒II型、带状疱 疹、流感病毒、日本脑炎、拉沙热、马尔堡病毒、麻疹、手足口病、单核细胞增多症、腮腺炎、诺 瓦克病毒感染、传染性单核细胞增多症、天花、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）、假格鲁布、传染 性红斑、狂犬病、疣、西尼罗河热、水痘、细胞巨化病毒（CMV)、正痘天花病毒、正痘亚天花病 毒、绵羊副痘病毒（parapox ovis virus)、传染性软抚病毒、1型单纯疱疫病毒、2型单纯疱 疫病毒、疱疫B病毒、水痘带状疱疫病毒、伪狂犬病毒、人巨细胞病毒、人疱疫病毒6、人疱疫 病毒7、爱泼斯坦一巴尔病毒、人疱疹病毒8、乙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、奥恙思恙病毒、 风疹病毒、丙型肝炎病毒、GB病毒C、西尼罗河病毒、登革热病毒、黄热病病毒、羊跳跃病病 毒、圣路易脑炎病毒、日本乙型脑炎病毒、波瓦森病毒、FSME病毒、SARS-相关冠状病毒、人 冠状病毒229E、人冠状病毒0c43、环曲病毒、人类T淋巴细胞病毒I型、人类T淋巴细胞病 毒II型、HIV (AIDS)即人免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型、拉沙病毒、淋巴细胞 性脉络丛脑膜炎病毒、塔卡里伯病毒、胡宁病毒、马丘坡病毒、波尔那病毒、布尼亚病毒、力口 利福尼亚脑炎病毒、裂谷热病毒、沙蝇热病毒、托斯卡纳病毒、克里米亚一刚果出血热病毒、 哈扎拉病毒、凯山病毒、汉坦病毒、汉城型病毒、希望山病毒、普马拉病毒、多布拉伐-贝尔 格莱德病毒、图拉病毒、辛诺柏病毒、维多利亚湖马尔堡病毒、扎伊尔埃博拉病毒、苏丹埃博 拉病毒、象牙海岸埃博拉病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、副流感病毒、 麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、水泡性口炎印第安纳病毒、狂犬病病 毒、莫科拉病毒、杜温哈格病毒、欧洲蝙蝠狂犬病病毒1+2、澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒、腺病 毒A-F、人乳头状瘤病毒、湿疣病毒6、湿疣病毒11、多瘤病毒、腺相关病毒2、轮状病毒、或环 状病毒、水痘--包括水痘带状疱疹，和疟疾病毒。
[0024] 根据另一个优选的实施方式，抑郁症选自但不限于：严重抑郁病症--也称为严 重抑郁症（major d印ression)、单相抑郁症、临床抑郁症、或单纯性抑郁症、双相抑郁症、躁 狂症和躁狂抑郁症。
[0025] 由于在本【技术领域】中已知的JNK抑制剂序列仅证明对于有限数量的疾病的有用 性，因此如本文定义的JNK抑制剂序列可以被用于和适合于治疗与上述JNK信号传导强烈 相关的疾病或病症是一个令人惊奇的结果。这对于现有技术既不是显而易见，也没有被现 有技术暗示，即使一般而言根据本【技术领域】已知JNK抑制剂序列。
[0026] -般而言，如以上限定的JNK抑制剂序列可以源于人或大鼠 IB1序列，优选地源 自于由依照SEQ ID N0:102 (描述大鼠的IBlcDNA序列和其预测的氨基酸序列）、SEQ ID NO: 103(描述由rIBl基因的外显子-内含子边界--剪接供体--编码的大鼠的IB1蛋 白质序列）、SEQ ID N0:104(描述智人（Homo sapiens)的IB1蛋白质序列）或SEQ ID NO: 105 (描述智人的IBlcDNA序列）的序列的任一种限定或编码的氨基酸序列，更优选地来 自于由依照SEQ ID N0:104 (描述智人的IB1蛋白质序列）或SEQ ID N0:105 (描述智人的 IBlcDNA序列）的序列任一种限定或编码的氨基酸序列，或者来自其任何片段或者变体。换 句话说，JNK抑制剂序列包括人或大鼠 IB1序列的片段、变体或者这类片段的变体。人或大 鼠 IB序列分别由依照SEQIDN0:102、SEQIDN0:103、SEQIDN0:104或SEQIDN0:105 的序列限定或编码。
[0027] 优选地，如本文使用的这种JNK抑制剂序列包括小于150个氨基酸残基的总长度， 优选地为5个到150个氨基酸残基的范围，更优选地为10个到100个氨基酸残基，特别更 优选地为10个到75个氨基酸残基，和最优选地为15个到50个氨基酸残基，例如10个至 30个、10个至20个或者10个至15个氨基酸残基的范围。
[0028] 更优选地，这种JNK抑制剂序列和以上的范围可以选自任一的上述序列，特别更 优选地选自根据SEQ ID N0:104限定的或者由SEQ ID N0:105编码的氨基酸序列，特别更 优选地为在SEQ ID N0:105的第420和第980位核苷酸之间的区域中，或者SEQ ID N0:104 的第105和第291位氨基酸之间的区域中，最优选地为在SEQ ID NO: 105的第561和647 位核苷酸之间的区域中，或者SEQ ID NO: 104的第152和第180位氨基酸之间的区域中。
[0029] 根据具体的实施方式，如本文使用的JNK抑制剂序列一般结合JNK和/或抑制至 少一种JNK活性转录因子的活化，例如c-Jun或ATF2 (分别参见例如SEQ ID NOs: 15和16) 或 Elkl〇
[0030] 同样地，如本文使用的JNK抑制剂序列优选地包括或者由根据SEQ ID NO: 1至4、 13至20和33至100、或者其片段、衍生物或者变体的任一个的至少一种氨基酸序列组成。 更优选地，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包含根据SEQ ID NO: 1至4、13至20和33至 100或者其变体、片段、或衍生物的1个、2个、3个、4个或甚至更多个拷贝的氨基酸序列。如 果以多于一个拷贝存在，那么如本使用的根据SEQ ID NO: 1至4、13至20和33至100或者 其变体、片段、或衍生物的这些氨基酸序列可在没有任何连接序列情况下或经过连接序列 直接地彼此连接，所述连接序列包括1至10、优选1至5个氨基酸。形成连接序列的氨基酸 优选地选自甘氨酸或脯氨酸作为氨基酸残基。更优选地，如本文使用的，根据SEQ ID NO: 1 至4、13至20和33至100或者其片段、变体或者衍生物的这些氨基酸序列可通过二个、三 个或更多个的脯氨酸残基的铰合部彼此分开。
[0031] 如本文使用的JNK抑制剂序列可由L-氨基酸、D-氨基酸或两者的组合组成。优 选地，如本文使用的JNK抑制剂序列包括至少1个或者甚至2个D-氨基酸和/或L-氨基 酸，优选至少3、4或5个，更优选至少6、7、8或9个，和甚至更优选至少10个或更多个D-和 /或L-氨基酸，其中，在如本文使用的JNK抑制剂序列中，D-和/或L-氨基酸可以以模块 (blockwise)、非模块或交替的方式排列。
[0032] 根据一个优选的实施方式，如本文使用的JNK抑制剂序列可完全地由L-氨基酸组 成。如本文使用的JNK抑制剂序列然后可包括或由根据SEQ ID NO: 1或3的至少一种"天 然的JNK抑制剂序列"组成。在该情况中，术语"天然的"或"天然的JNK抑制剂序列（一 个或多个）"是指如本文使用的根据SEQ ID NO: 1或3任一个的未改变的JNK抑制剂序列， 完全地由L-氨基酸组成。
[0033] 因此，如本文使用的JNK抑制剂序列可包括或者由以下组成：至少一种（天然的） 氨基酸序列 NH2-Xnb-Xna-RPTTLXLXXXXXXXQD_X nb-C00H(L-IB 通用的（s))[SEQ ID N0:3]和 / 或 IB1XRPTTLXLXXXXXXXQDS/TX (L-IB (通用的））[SEQ ID NO: 19]的 JNK 结合结构域（JBD)。 在该情况下，每一个X-般表示一个氨基酸残基，优选地选自任何的（天然）氨基酸残基。 Xna -般表示一种氨基酸残基，优选地选自除了丝氨酸或苏氨酸之外的任何氨基酸残基，其 中n(X的重复数量）是0或1。此外，每一个X nb可选自任何的氨基酸残基，其中n(X的重复 数量）是0-5、5-10、10-15、15-20、20-30或更多，条件是如果)^的1^的重复数量）是0， 那么xnb优选地在其c-末端不包括丝氨酸或苏氨酸，以避免丝氨酸或苏氨酸在该位置。优选 地，xnb代表衍生自SEQ ID N0:1或3的肽残基的连续的一段序列（contiguous stretch)。 Xna和Xnb可以表示D或L氨基酸。另外，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包括或由选 自以下的至少一种（天然）氨基酸序列组成：IB1DTYRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT(L-IB1) [SEQ ID NO: 17]的JNK结合结构域。更优选地，如本文使用的JNK抑制剂序列进一步可以包括 或由至少一种（天然）氨基酸序列 NH2-RPKRPTTLNLFPQVPRSQD-C00H(L-IB1 (s)) [SEQ ID N0:1]组成。此外，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包括或由选自以下的至少一种（天 然）氨基酸序列组成：IB1L-IB1(s1)(NH 2-TLNLFPQVPRSQD-C00H，SEQ ID N0:33) ;L-IBl(s2) (NH2-TTLNLFPQVPRSQ-COOH，SEQ ID N0:34) ;L-IB1(s3)(NH2-PTTLNLFPQVPRS-C00H，SEQ ID NO:35) ；L-IB1 (s4) (NH2-RPTTLNLFPQVPR-COOH,SEQ ID NO :36) ； L-IB1 (s5) (NH2-KRPTTLNLFPQVP-C00H，SEQIDN0:37);L-IB1(s6)(NH 2-PKRPTTLNLFPQVH：00H，SEQ ID NO:38) ；L-IB1 (s7) (NH2-RPKRPTTLNLFPQ-COOH,SEQ ID NO :39) ； L-IB1(s8) (NH2-LNLFPQVPRSQDH：00H，SEQIDN0:40);L-IB1(s9)(NH 2-TLNLFPQVPRSQH：00H，SEQ ID N0:41) ；L-IB1(slO) (NH2-TTLNLFPQVPRS-COOH,SEQ ID NO :42) ；L-IB1(s11) (NH2-PTTLNLFPQVPRH：00H，SEQIDN0:43);L-IB1(s12)(NH 2-RPTTLNLFPQVPH：00H，SEQ ID N0:44) ；L-IB1 (sl3) (NH2-KRPTTLNLFPQV-COOH, SEQ ID NO :45) ；L-IB1(s14) (NH2-PKRPTTLNLFPQ-C00H，SEQIDN0:46);L-IB1(s15)(NH 2-RPKRPTTLNLFPH：00H，SEQ ID N0:47) ；L-IB1 (sl6) (NH2-NLFPQVPRSQD-COOH, SEQ ID NO :48) ； L-IB1 (s17) (NH2-LNLFPQVPRSQ-COOH, SEQ ID NO:49) ；L-IB1(sl8) (NH2-TLNLFPQVPRS-COOH, SEQ ID NO:50) ；L-IB1 (sl9) (NH2-TTLNLFPQVPR-COOH,SEQ ID NO :51) ； L-IB1(s20) (NH2-PTTLNLFPQVP-COOH, SEQ ID NO:52) ；L-IB1(s21) (NH2-RPTTLNLFPQV-COOH, SEQ ID NO:53) ；L-IB1 (s22) (NH2-KRPTTLNLFPQ-COOH,SEQ ID NO :54) ；L-IB1(s23) (NH2-PKRPTTLNLFP-COOH, SEQ ID NO:55) ；L-IB1(s24) (NH2-RPKRPTTLNLF-COOH, SEQ ID NO:56) ；L-IB1(s25) (NH2-LFPQVPRSQD-COOH,SEQ ID NO :57) ；L-IB1 (s26) (NH2-NLFPQVPRSQ-COOH,SEQ ID NO:58) ；L-IB1(s27) (NH2-LNLFPQVPRS-COOH,SEQ ID NO:59) ；L-IB1 (s28) (NH2-TLNLFPQVPR-COOH,SEQ ID NO :60) ；L-IB1 (s29) (NH2-TTLNLFPQVP-COOH，SEQ ID N0:61) ;L-IB1(s30)(NH2-PTTLNLFPQV-C00H，SEQ ID N0:62) ；L-IB1 (s31) (NH2-RPTTLNLFPQ-COOH,SEQ ID NO :63) ；L-IB1 (s32) (NH2-KRPTTLNLFPH：00H，SEQIDN0:64);L-IB1(s33)(NH 2-PKRPTTLNLFH：00H，SEQID N0:65);和 L-IB1 (s34) (NH2-RPKRPTTLNL-COOH, SEQ ID N0:66)的 JNK 结合结构域。
[0034] 另外，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包括或者由选自以下的至少一种（天然） 氨基酸序列组成：IB1PGTGCGDTYRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT(IB1-长）[SEQ ID N0:13]的（长） JNK 结合结构域（JBD)、IB2IPSPSVEEPHKHRPTTLRLTTLGAQDS(IB2-长）[SEQ ID N0:14]的 (长）JNK 结合结构域、c-Jun GAYGYSNPKILKQSMTLNLADPVGNLKPH(c-Jun)[SEQ ID N0:15]的 JNK 结合结构域、ATF2TNEDHLAVHKHKHEMTLKFGPARNDSVIV(ATF2) [SEQ ID NO: 16]的 JNK 结 合结构域（参见，例如，图1A-1C)。在该内容中，比对显示部分保守的8个氨基酸序列（参 见，例如，图1A)，而IB1和IB2的JBDs的进一步比较显示两个序列之间高度保守的7个和 3个氨基酸的两个区段。
[0035] 根据另一优选实施方式，如本文使用的JNK抑制剂序列可部分地或全部地由D-氨 基酸组成，如上限定的。更优选地，由D-氨基酸组成的这些JNK抑制剂序列是上述（天然 的）JNK抑制剂序列的非天然的D逆反（retro-inverso)序列。术语"逆反序列"是指线性 肽序列的异构体，其中序列的方向是相反并且每一个氨基酸残基的手性颠倒（参见，例如 Jameson 等人，Nature, 368, 744-746 (1994) ;Brady 等人，Nature, 368, 692-693 (1994))。结 合D-对映体和反向合成的优点是在每一个酰胺键中羰基和氨基的位置被交换，同时在每 一个α碳处的侧链基团的位置被保留。除非另外具体说明，假定通过合成相应的天然L-氨 基酸序列或肽的逆向的序列或肽，根据本发明使用的任何给定L-氨基酸序列或肽可以转 化成为D逆反序列或肽。
[0036] 如本文使用的和如上所定义的D逆反序列具有许多有用的特性。例如，本文使用 的D逆反序列与本文使用的L-氨基酸序列一样有效地进入细胞，然而，本文使用的D-逆反 序列比相应的L-氨基酸序列更稳定。
[0037] 因此，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包括或者由至少一种根据氨基酸序列 NH2-Xnb-DQXXXXXXXLXLTTPR-Xn a-Xnb-C00H(D-IB1 通用的（s)) [SEQ ID Ν0:4]和 / 或 XS/ TDQXXXXXXXLXLTTPRX(D-IB(通用））[SEQ ID Ν0:20]的D逆反序列组成。如在该内容中 使用的，乂、乂^和乂^是如上所定义的（优选地，表示〇氨基酸），其中，乂^优选地表示衍 生自SEQ ID Ν0:2或4的连续一段的残基。另外，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包 括或由根据包括 IB1TDQSRPVQPFLNLTTPRKPRYTD(D-IB1)[SEQ ID Ν0:18]的 JNK 结合结构 域（JBD)的氨基酸序列的至少一种D逆反序列组成。更优选地，如本文使用的JNK抑制剂 序列可以包括或由根据氨基酸序列NH 2-DQSRPVQPFLNLTTPRKPR-C00H(D-IB1 (S)) [SEQ ID N0:2]的至少一种D逆反序列组成。此外，如本文使用的JNK抑制剂序列可以包括或者由 根据如此氨基酸序列的至少一种D逆反序列组成，所述氨基酸序列包括以下序列的JNK结 合结构域（JBDs) :IBlD-IBl(sl) (NH2-QPFLNLTTPRKPR-COOH，SEQ ID N0:67) ;D-IBl(s2) (NH2-VQPFLNLTTPRKPH：00H，SEQIDN0:68);D-IB1(s3)(NH 2-PVQPFLNLTTPRK-C00H，SEQ ID N0:69) ；D-IB1 (s4) (NH2-RPVQPFLNLTTPR-C00H, SEQ ID NO :70) ；D-IB1(s5) (NH2-SRPVQPFLNLTTP-C00H，SEQIDN0:71);D-IB1(s6)(NH 2-QSRPVQPFLNLTTH：00H，SEQ ID NO:72) ；D-IB1 (s7) (NH2-DQSRPVQPFLNLT-C00H,SEQ ID NO :73) ；D-IB1(s8) (NH2-PFLNLTTPRKPRH：00H，SEQIDN0:74);D-IB1(s9)(NH 2-QPFLNLTTPRKPH：00H，SEQ ID N0:75) ；D-IB1(slO) (NH2-VQPFLNLTTPRK-C00H,SEQ ID NO :76) ；D-IB1(s11) (NH2-PVQPFLNLTTPRH：00H，SEQIDN0:77);D-IB1(s12)(NH 2-RPVQPFLNLTTPH：00H，SEQ ID NO:78) ；D-IB1 (sl3) (NH2-SRPVQPFLNLTT-C00H, SEQ ID NO :79) ；D-IB1(s14) (NH2-QSRPVQPFLNLT-C00H，SEQIDN0:80);D-IB1(s15)(NH 2-DQSRPVQPFLNLH：00H，SEQ ID N0:81) ；D-IB1 (sl6) (NH2-FLNLTTPRKPR-C00H,SEQ ID NO :82) ；D-IB1(s17) (NH2-PFLNLTTPRKP-C00H, SEQ ID NO:83) ；D-IB1(sl8) (NH2-QPFLNLTTPRK-C00H, SEQ ID N0:84) ；D-IB1 (sl9) (NH2-VQPFLNLTTPR-C00H,SEQ ID NO :85) ；D-IB1 (s20) (NH2-PVQPFLNLTTP-C00H, SEQ ID NO:86) ；D-IB1(s21) (NH2-RPVQPFLNLTT-C00H, SEQ ID N0:87) ；D-IB1 (s22) (NH2-SRPVQPFLNLT-C00H,SEQ ID NO :88) ；D-IB1 (s23) (NH2-QSRPVQPFLNL-C00H, SEQ ID NO:89) ；D-IB1(s24) (NH2-DQSRPVQPFLN-C00H, SEQ ID NO:90) ；D-IB1 (s25) (NH2-DQSRPVQPFL-C00H,SEQ ID NO :91) ；D-IB1(s26) (NH2-QSRPVQPFLN-C00H，SEQ ID N0:92) ;D-IB1(s27)(NH2-SRPVQPFLNL-C00H,SEQ ID N0:93) ；D-IB1(s28) (NH2-RPVQPFLNLT-COOH,SEQ ID NO :94) ；D-IB1 (s29) (NH2-PVQPFLNLTT-COOH，SEQ ID NO:95) ;D-IB1(s30)(NH2-VQPFLNLTTP-C00H，SEQ ID NO:96) ；D-IB1 (s31) (NH2-QPFLNLTTPR-COOH,SEQ ID NO :97) ；D-IB1 (s32) (NH2-PFLNLTTPRKH：OOH，SEQIDNO:98);D-IB1(s33)(NH 2-FLNLTTPRKPH：OOH，SEQID NO:99);和 D-IB1(s34)(NH2-LNLTTPRKPR-COOH，SEQ ID N0:100)。
[0038] 如本文使用的和如以上公开的JNK抑制剂序列在表1中提供（SEQ ID NO: 1-4、 13-20和33-100)。该表提供如本文使用的JNK抑制剂序列的名称、以及它们的序列标识 号、它们的长度以及氨基酸序列。此外，表1分别显示序列以及它们的通式，例如SEQ ID N0:l、2、5、6、9和11以及SEQ ID N0:3、4、7、8、10和12。表1进一步地公开嵌合序列SEQ ID N0:9-12 和 23-32(参见以下）、L-IB1 序列 SEQ ID N0:33 至 66 以及 D-IB1 序列 SEQ ID N0s:67 至 100。
[0039] 表 1
[0040]
【权利要求】
1. 包括长度小于150个氨基酸的JNK抑制剂序列在制备用于治疗对象中与JNK信号传 导强烈相关的疾病或病症的药物组合物中的应用，其中所述对象中与JNK信号传导强烈相 关的疾病或病症选自：自身免疫性疾病，心血管疾病，癌疾病，糖尿病--包括I型或II型 糖尿病，炎性疾病，脱发-包括斑秃，肺病，神经元疾病或神经变性疾病，肝病，脊柱疾病， 子宫疾病，病毒感染的疾病和抑郁症。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中所述自身免疫性疾病选自自身免疫性疾病，其包 括狼疮、红斑狼疮、斯耶格伦综合征。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述心血管疾病选自：心脏病和冠心病，动脉 硬化，中风，腹主动脉的扩张诸如肾动脉瘤高血压，心肌梗死。
4. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述癌疾病选自：卡波西肉瘤，急性粒细胞 白血病--包括红白血病，黑素瘤，恶性黑素瘤，结肠癌，淋巴瘤，肉瘤，胚细胞瘤，肾癌，消 化道肿瘤，神经胶质瘤，前列腺肿瘤，膀胱癌，直肠癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肝癌，乳腺肿 瘤（=乳腺癌），子宫癌，宫颈癌，急性骨髓性白血病（AML)，急性淋巴白血病（ALL)，慢性髓 细胞性白血病（CML)，慢性淋巴细胞性白血病（CLL)，肝癌，不同病毒诱导的肿瘤诸如例如 乳头状瘤病毒诱导的癌（例如，子宫颈癌=宫颈癌），腺癌，疱疹病毒诱导肿瘤（例如，伯 基特淋巴瘤，EBV-诱导的B细胞淋巴瘤），乙型肝炎诱导的肿瘤（肝细胞癌），HTLV-1-和 HTLV-2-诱导的淋巴瘤，听神经神经鞘瘤，肺肿瘤（=肺癌=支气管癌），小细胞肺癌，咽喉 癌，肛门癌，成胶质母细胞瘤，直肠癌，星细胞瘤，脑瘤，视网膜母细胞瘤，底细胞癌，脑转移 瘤，成神经管细胞瘤，阴道癌，睾丸癌，甲状腺癌，何杰金综合征，脑膜瘤，Schneeberger的疾 病，功能性垂体瘤，蕈样肉芽肿病，类癌瘤，神经细胞瘤，spinalioma，伯基特淋巴瘤，喉癌， 肾癌，胸腺瘤，子宫体癌，骨癌，非何杰金淋巴瘤，尿道癌，CUP综合征，头/颈肿瘤，少突胶质 细胞瘤，阴道癌，肠癌，直肠癌，食管肿瘤（=食道癌），瘤状况况，小肠肿瘤，颅咽管瘤，卵巢 癌，软组织肿瘤，卵巢癌（=卵巢癌），胰腺癌（=胰腺癌），子宫内膜，肝转移，阴茎癌，舌 癌，胆囊癌，白血病，浆细胞瘤，眼睑肿瘤，前列腺癌（=前列腺肿瘤）等等，或者传染病，选 自：流行性感冒，疟疾，SARS，黄热病，AIDS，莱姆疏螺旋体病，利什曼病，炭疽和脑膜炎。
5. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述炎性疾病选自所述肺的炎症或者肺 病--包括急性呼吸衰竭综合症(ARDS)或肺纤维化，组织的炎症--包括纤维化组织的形 成，其包括纤维囊泡症、脑膜炎、移植物排斥或移植排斥反应。
6. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肺病选自：所述肺的炎症或者肺病-- 包括急性呼吸衰竭综合症（ARDS)，涉及呼吸系统的慢性病--包括哮喘，慢性阻塞性肺疾 患（C0PD)，肺炎，肺纤维化。
7. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述神经元疾病或神经变性疾病选自：阿耳 茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化（ALS)，张力障碍，癫痫，视神经疾病--包括青光 目艮，眼感染，多发性硬化，脑膜炎，由神经系统病症或疾病引起的神经元疾病或者病症或神 经系统病症或疾病--包括轴突的"切断"或破裂诸如轴索显微外科术，疼痛特别是神经性 疼痛，病毒性脑病。
8. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病选自肝炎、肝毒性。
9. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述脊柱疾病选自腰椎间盘突出症。
10. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述子宫疾病选自子宫内膜异位。
11. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述病毒（感染性）疾病选自或者由选自 以下的病毒引起：HSV，卡波西肉瘤，尖锐湿疣，传染性软疣，登革热，三日热，埃博拉病毒，感 冒，初夏脑膜脑炎（ESME)，带状疱疹，肝炎，单纯疱疹病毒I型，单纯疱疹病毒II型，带状疱 疹，流感病毒，日本脑炎，拉沙热，马尔堡病毒，麻疹，手足口病，单核细胞增多症，腮腺炎，诺 瓦克病毒感染，传染性单核细胞增多症，天花，脊髓灰质炎（小儿麻痹症），假格鲁布，传染 性红斑，狂犬病，疣，西尼罗河热，水痘，细胞巨化病毒（CMV)，正痘天花病毒，正痘亚天花病 毒，绵羊副痘病毒，传染性软抚病毒，1型单纯疱疫病毒，2型单纯疱疫病毒，疱疫B病毒，水 痘带状疱疹病毒，伪狂犬病毒，人巨细胞病毒，人疱疹病毒6,人疱疹病毒7,爱泼斯坦一巴 尔病毒，人疱疹病毒8,乙型肝炎病毒，基孔肯雅病毒，奥恙思恙病毒，风疹病毒，丙型肝炎病 毒，GB病毒C，西尼罗河病毒，登革热病毒，黄热病病毒，羊跳跃病病毒，圣路易脑炎病毒，日 本乙型脑炎病毒，波瓦森病毒，FSME病毒，SARS-相关冠状病毒，人冠状病毒229E，人冠状病 毒Oc43,环曲病毒，人类T淋巴细胞病毒I型，人类T淋巴细胞病毒II型，HIV (AIDS)即人 免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型，拉沙病毒，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒，塔卡 里伯病毒，胡宁病毒，马丘坡病毒，波尔那病毒，布尼亚病毒，加利福尼亚脑炎病毒，裂谷热 病毒，沙蝇热病毒，托斯卡纳病毒，克里米亚一刚果出血热病毒，哈扎拉病毒，凯山病毒，汉 坦病毒，汉城型病毒，希望山病毒，普马拉病毒，多布拉伐-贝尔格莱德病毒，图拉病毒，辛 诺柏病毒，维多利亚湖马尔堡病毒，扎伊尔埃博拉病毒，苏丹埃博拉病毒，象牙海岸埃博拉 病毒，甲型流感病毒，乙型流感病毒，丙型流感病毒，副流感病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒，呼 吸道合胞病毒，人偏肺病毒，水泡性口炎印第安纳病毒，狂犬病病毒，莫科拉病毒，杜温哈格 病毒，欧洲蝙蝠狂犬病病毒1+2,澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒，腺病毒A-F，人乳头状瘤病毒， 湿抚病毒6,湿抚病毒11，多瘤病毒，腺相关病毒2,轮状病毒，或环状病毒，水痘-包括水 痘带状疱疹，或疟疾病毒。
12. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述抑郁症选自：严重抑郁病症，严重抑郁 症，单相抑郁症，临床抑郁症，抑郁症、双相抑郁症、躁狂症和躁狂抑郁症。
13. 根据权利要求1至12任一项所述的JNK抑制剂序列的应用，其中所述JNK抑制剂 序列包括范围为5个至150个氨基酸残基，更优选为10个至100个氨基酸残基，甚至更优 选为10个至75个氨基酸残基，和最优选地范围为10个至50个的氨基酸残基。
14. 根据权利要求1至13任一项所述的JNK抑制剂序列的应用，其中所述JNK抑制剂 序列结合c-jun氨基末端激酶（JNK)。
15. 根据权利要求1至14任一项所述的JNK抑制剂序列的应用，其中当所述JNK抑制 剂序列存在于JNK表达细胞时，所述JNK抑制剂序列抑制至少一种JNK靶向转录因子的活 化。
16. 根据权利要求1至15任一项所述的JNK抑制剂序列的应用，其中所述JNK靶向转 录因子选自c-Jun、ATF2和Elkl。
17. 根据权利要求1至16任一项所述的JNK抑制剂序列的应用，其中当所述肽存在于 JNK表达细胞时，所述JNK抑制剂序列改变JNK作用。
18. 根据权利要求1至17任一项所述的应用，其中所述JNK抑制剂序列由L-氨基酸、 D-氨基酸或者两者的组合组成，优选包括至少1个或者甚至2个，优选至少3、4或5个，更 优选至少6、7、8或9个和甚至更优选至少10个或更多个D-和/或L-氨基酸，其中在所述 JNK抑制剂序列中所述D-和/或L-氨基酸可以以模块化、非模块化或交替的方式排列。
19. 根据前述权利要求任一所述的应用，其中所述JNK抑制剂序列包括由根据SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 104 或 SEQ ID NO: 105 的任一序列定义或编码的人或 大鼠 IB1序列的片段、变体或者这类片段的变体。
20. 根据权利要求1至19任一项所述的应用，其中所述JNK抑制剂序列包括或由以下 组成：根据SEQ ID NO: 1至4、13至20和33至100的至少一种氨基酸序列，或其片段、衍生 物或者变体。
21. 包括通过共价键连接的至少一个第一结构域和至少一个第二结构域的嵌合肽在制 备用于治疗对象中与JNK信号传导强烈相关的疾病或病症的药物组合物中的应用，所述第 一结构域包括运输序列，并且所述第二结构域包括在权利要求1至20任一项定义的JNK抑 制剂序列，其中对象中与JNK信号传导强烈相关的所述疾病或病症为如在权利要求1至13 任一项中限定的。
22. 根据权利要求21所述的嵌合肽的应用，其中所述嵌合肽由L-氨基酸、D-氨基酸 或者两者的组合组成，优选包括至少1个或者甚至2个，优选至少3、4或5个，更优选至少 6、7、8或9个和甚至更优选至少10个或更多个D-和/或L-氨基酸，其中所述D-和/或 L-氨基酸在所述嵌合肽中可以以模块化、非模块化或交替的方式排列。
23. 根据权利要求21或22任一所述的嵌合肽的应用，其中所述运输序列包括人免疫缺 陷病毒TAT多肽的氨基酸序列。
24. 根据权利要求21至23任一项所述的嵌合肽的应用，其中所述运输序列包括或由 SEQ ID N0:5、6、7、8、21或22的氨基酸序列组成。
25. 根据权利要求21至24任一项所述的嵌合肽的应用，其中所述运输序列增加所述肽 的细胞摄取。
26. 根据权利要求21至25任一项所述的嵌合肽的应用，其中所述运输序列指引所述肽 的核定位。
27. 根据权利要求21至26任一项所述的嵌合肽的应用，其中所述嵌合肽包括或由以下 组成：SEQ ID N0:9至12和23至32任一的氨基酸序列，或其片段或变体。
28. 根据权利要求21至26任一项所述的嵌合肽的应用，其中所述嵌合肽包括或由以下 组成：SEQ ID NO:9或11的氨基酸序列。
29. 编码权利要求1至20任一项中定义的JNK抑制剂序列或者权利要求21至28任一 项中定义的嵌合肽的分离核酸在制备用于治疗对象中与JNK信号传导强烈相关的疾病或 病症的药物组合物中的应用，其中对象中与JNK信号传导强烈相关的所述疾病或病症为如 在权利要求1至13任一项中限定的。
30. 包括权利要求29中定义的所述核酸的载体在制备用于治疗对象中与JNK信号传导 强烈相关的疾病或病症的药物组合物中的应用，其中对象中与JNK信号传导强烈相关的所 述疾病或病症为如在权利要求1至13任一项中限定的。
31. 包括权利要求30中定义的所述载体的细胞在制备用于治疗对象中与JNK信号传导 强烈相关的疾病或病症的药物组合物中的应用，其中对象中与JNK信号传导强烈相关的所 述疾病或病症为如在权利要求1至13任一项中限定的。
32. 与根据权利要求1至20任一项的JNK抑制剂序列或者根据权利要求21至28任一 项的嵌合肽免疫特异性结合的抗体在制备用于治疗对象中与JNK信号传导强烈相关的疾 病或病症的药物组合物中的应用，其中对象中与JNK信号传导强烈相关的所述疾病或病症 为如在权利要求1至13任一项中限定的。
33. 根据前述权利要求任一项的应用，其中所述药物组合物通过选自以下的给药途 径施用：肠胃外途径，包括静脉内的、肌肉内的、皮下的、皮内的或者经皮的；肠途径，包括 口服的或者直肠的；局部途径，包括鼻的或者鼻内的；和其它途径，包括表皮的或者贴剂递 送。
34. 根据前述权利要求任一项的应用，其中所述JNK抑制剂序列和/或嵌合肽的剂量 (每kg体重）在以下的范围：多至10mmol/kg、优选多至lmmol/kg、更优选多至100 μ mol/ kg、甚至更优选多至ΙΟμπιοΙ/kg、甚至更优选多至lymol/kg、甚至更优选多至lOOnmol/ kg、最优选多至50nmol/kg。
35. 根据前述权利要求任一项的应用，其中所述JNK抑制剂序列和/或嵌合肽的剂量在 以下的范围：约 lpmol/kg至约 lmmol/kg、约 10pmol/kg至约 0· lmmol/kg、约 10pmol/kg至约 0· 01mmol/kg、约 50pmol/kg 至约 1 μ mol/kg、约 100pmol/kg 至约 500nmol/kg、约 200pmol/ kg 至约 300nmol/kg、约 300pmol/kg 至约 100nmol/kg、约 500pmol/kg 至约 50nmol/kg、约 750pmol/kg 至约 30nmol/kg、约 250pmol/kg 至约 5nmol/kg、约 lnmol/kg 至约 10nmol/kg、 或者所述值的任两个的组合。
【文档编号】A61P25/24GK104147591SQ201410362523
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2009年6月2日 优先权日:2008年5月30日
【发明者】C·邦尼 申请人:希根因弗兰曼斯有限公司