取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种新的杂芳基化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于选择性抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类中枢神经系统功能障碍的方法。
【专利说明】取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物【技术领域】，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、 组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂或 /和5-HT1A受体激动剂的杂芳基化合物。
【背景技术】
[0002] 5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统 (CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁，侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动 一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14 种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-Η?\，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4， S-HT5A-HTf^P 5-HT7,而各族中的不同亚型则用a，b和c等区分。中枢神经的5-羟色胺能 神经元位于脑干的中缝核，而5-HT 1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源 于中缝核的5-羟色胺的区域，包括：额叶皮质，外侧隔，杏仁核，海马，下丘脑。在这些皮质 边缘区域，5-HT 1A位于突触后膜。与此同时，5-HT1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体， 能够降低神经元的放电速率（即每动作电位释放5-羟色胺的数量），以及神经递质的合成， 继而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT 1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶 的合成和谷氨酸通道（产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核）的活性，从而间接降低5-羟 色胺的输运（Jonathan Savitz, Irwin Lucki1Wayne C. Drevets. 5~HT1A receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009,88(I):17-31)〇
[0003] 在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫 生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命 年会跃居到所有疾病的第二位。（Bromet E, Andrade LH, Hwang I，et al·，Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011, 9:90)〇
[0004] 历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药（TCAs) 和单胺氧化酶抑制剂（MOIs)，这些药物主要靠对神经递质（多巴胺，去甲肾上腺素，和 5_羟色胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了 它们的使用。到20世纪80年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs)的出现，改变了 这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较 小（Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000 ;18(4):637-54)。
[0005] 传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺 的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT 1A自身受体，导致5-羟色胺的释放 量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT 1A 自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT1a自身 受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因 （Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5~HT1A and 5-HT2a receptors in depression. J Psychiatry Neurosci，2004, 29(4) :252-65)。因此，克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈 作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。
[0006] 与SSRIs相比，5-HT1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟 色胺受体，以增加 SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Fe i ger和Wi I cox证明 丁螺环酮和吉批隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂（Feiger，A. Psychopharmacol. Bull. 1996, 32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应 的患者中引起显著的改善（Dimitriou, E. J. Clin. Psychopharmacol.，1998, 18:465-9)。
[0007] 本发明提供了一些具有5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂 活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具 有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。 发明摘要
[0008] 以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0009] 本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用和/或 对5_!11^受体有激动作用，可以用于制备治疗人类中枢神经系统（CNS)功能障碍，比如抑郁 症、焦虑症、双相障碍的药物。
[0010] 本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0011] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0012]
[0013] 其中：
【权利要求】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构 体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
中W为0、S或NH ; 各 Rx 独立地为 D、F、Cl、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-NRnRlla、-0R1(I、- (C1-C6 亚烷 基）-NRnRlla、- (C1-C6 亚烷基）-OR1。、-C ( = 0) R1。、-C ( = 0) OR1。、-C ( = 0) NR11Rlla 或-(C1-C6亚烷基）_芳基，或者相邻两个环碳原子上的Rx，和与它们分别相连的环碳原子一起，形成 C3-C6碳环或3-6个原子组成的杂环； k 为 0、1、2、3 或 4 ; 各 R1、R2、R3 和 R4 分别独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、N02、CN、-SCN、-0R1CI、-SR' -NR11Rlla、- C( = 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S( = 0)2R1CI、-S(= 0)20R1Q、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn)C( = 0)R1Q、-N(Rn)S( = 0)2R1Q、烷基、烯基、炔基、卤代烷 基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷 基，其中所述各烧基、稀基、块基、齒代烧基、环烧基、环烧基亚烧基、杂环基、杂环基亚烧基、 芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、 OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代； 各 R5、R6 和 R7 分别独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、N02、CN、NH2、-C( = 0)R1CI、-C( = 0) OR10、-C ( = 0) NR11Rlla、-亚烷基-C ( = 0) NR11Rlla' -OC ( = 0) R1。、-N(Rn) C ( = 0) R1。、-S (= 0)R1CI、-S( = 0)2R1Q、-S( = 0)20R1Q、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn)S( = 0)2R1Q、烷基、烯基、炔基、 齒代烧基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、环烧基、环烧基亚烧基、杂环基、杂环基亚烧基、芳基、芳 基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，前提条件是R5、R6和R7中至少有一个不为H ;其中所述 各烧基、稀基、块基、齒代烧基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、环烧基、环烧基亚烧基、杂环基、杂 环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、 Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代； 各R8独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，其中所述各烯基、炔基、烷氧基 和环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基、 烧氣基、环烧基、杂环基、芳基和杂芳基的取代基所取代； 各 R9 独立地为 D、F、Cl、Br、I、N02、CN、NH2、-C( = 0)R1CI、-C( = 0)0R1CI、-C( = 0) NRnRlla、-〇C( = 0)R10、-N(Rn)C( = 0)R10、-S( = 0)R10、-S( = 0)2R10、-S( = 0)20R10、-S(= 0)2NRnRlla、-N(Rn)S( = 0)2R1(I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷 基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中 所述各烧基、稀基、块基、齒代烧基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、环烧基、环烧基亚烧基、杂环 基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选 自04、(：1、队、0队011、511、顯2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代； 各Rici独立地为H、D、烧基、稀基、块基、齒代烧基、环烧基、环烧基亚烧基、杂环基、杂环 基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、齒代烷 基、环烧基、环烧基亚烧基、杂环基、杂环基亚烧基、芳基、芳基亚烧基、杂芳基和杂芳基亚烧 基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基 的取代基所取代； 各R11和Rlla分别独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂 环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者Rn、Rlla，和与它们共 同相连的氣原子一起，形成杂环；其中所述各烧基、稀基、块基、齒代烧基、环烧基、环烧基亚 烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基和杂环中的氢原子 分别任选地被选自〇4、(：1、队、0队011、511、順2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取 代；和 m 为 3、4、5 或 6。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式（II)所示的化合物或式（II) 所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐 或它的前药，
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R1、R2、R3和R 4分别独立地为H、D、F、 Cl、N02、CN、-OR10、-SR10、-NR11R lla'-C ( = 0)R10、-C ( = 0) OR10、-C ( = 0) NR11Rlla'-OC ( = 0) R10,-S( = 0)R10,-S( = 0)2R10,-S( = 0)20R10,-S( = = 0) R10,-N (Rn) S ( = 0) 2R1Q、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 卤代烷基、C3-Cltl 环烷基、（C3-Cltl 环烷 基）-(C1-C6 亚烷基）-X2-Cltl 杂环基、（C2-Cltl 杂环基）-(C1-C6 亚烷基）-X6-Cltl 芳基、（C6-C10芳基）-(C1-C6亚烷基）-X1-C9杂芳基或（C 1-C9杂芳基）-(C1-C6亚烷基）-，其中所述各C 1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C 1-C6齒代烷基、C3-Cltl环烷基、（C3-C ltl环烷基）-(C1-C6亚烷 基）-、C2-Cltl 杂环基、（C2-Cltl 杂环基）-(C1-C6 亚烷基）-、C6-Cltl 芳基、（C6-Cltl 芳基）-(C1-C6 亚烷基）-X1-C9杂芳基和（C1-C9杂芳基）-(C 1-C6亚烷基）-中的氢原子分别任选地被选自 D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C 6烷氨基的取代基 所取代。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中，各R\R2、R3和R4分别独立地为H、D、F、C1、N0 2、 CN、-0R1(I、-SR' -NRnRlla、C1-C4 烷基、C「C4 卤代烷基、C3-C8 环烷基、（C3-C8 环烷基）-(C1-C4亚烷基）-X2-C7杂环基、（C2-C7杂环基）-(C 1-C4亚烷基）-、苯基、（苯基）-(C1-C4亚烷基）-、 C1-C5杂芳基或（C「C5杂芳基）-(C「C4亚烷基）-，其中所述各C 1-C4烷基、C「C4卤代烷基、 C3-C8环烷基、（C3-C8环烷基）-(C 1-C4亚烷基）-、C2-C7杂环基、（C2-C 7杂环基）-(C1-C4亚烷 基）-、苯基、（苯基）-(C1-C4亚烷基）-X1-C5杂芳基和（C 1-C5杂芳基）-(C1-C4亚烷基）-中 的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C 4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
5. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、 Cl、N02、CN、NH2、-C( = 0)#?、-C( = 0)0#?、-C( = 0)NRnRlla、-(C1-C6 亚烷基）-C( = 0) NRnRlla、-〇C( = 0)R10、-N(Rn)C( = 0)R10、-S( = 0)R10、-S( = 0)2R10、-S( = 0)20R10、-S(= 0) 2NRnRlla、-N (Rn) S ( = 0) 2R1Q、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C「C6 卤代烷基、C「C6 烷 氧基、C1-C6烷硫基X1-C6烷氨基、C 3-Cltl环烷基、（C3-Cltl环烷基）-(C 1-C6亚烷基）-X2-Cltl杂 环基、（C2-Cltl 杂环基）-(C1-C6 亚烷基）-、C6-Cltl 芳基、（C6-Cltl 芳基）-(C1-C6 亚烷基）-X1-C9杂芳基或（C1-C9杂芳基）-(C1-C6亚烷基）-，前提条件是R 5、R6和R7中至少有一个不为H ; 其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C 6烷氧基、C1-C6烷硫基、 C1-C6烷氨基、C3-Cltl环烷基、（C 3-Cltl环烷基）-(C1-C6亚烷基）-、C 2-Cltl杂环基、（C2-Cltl杂环 基）-(C1-C6 亚烷基）-、C6-Cltl 芳基、（C6-Cltl 芳基）-(C1-C6 亚烷基）-、C1-C9 杂芳基和（c「c9杂芳基）-(C1-C6亚烷基）-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C 1-C6烷氨基的取代基所取代。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、C1、N0 2、CN、 NH2、-C( = 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、_ (C1-C4 亚烷基）-C ( = 0)NRnRlla、-0C(= 0)Rlcl、-N(Rn)C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S( = 0)2R1CI、-S( = 0)20R1CI、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn) S ( = 0) 2R1(I、C1-C4烷基、C1-C 4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C 1-C4烷氨基，前提条 件是R5、R6和R7中至少有一个不为H ;其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C 1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代。
7. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R8独立地为H、D、C1-C6烷基、C 2-C6烯 基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C 3-Cltl环烷基，其中所述各C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C1-C6烷氧 基和C3-Cltl环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH 2、C1-C6烷基、 C1-C6烧氧基、C1-C6烧硫基、C 1-C6烧氛基、C3-Cltl环烧基、C2-C ltl杂环基、C6-Cltl芳基和C1-C9杂芳基的取代基所取代。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中，各R8独立地为H、D、C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基 或C3-C8环烷基，其中所述各C1-C4烷氧基和C 3-C8环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、 F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和CV4烷氨基的取代基所取 代。
9. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R9独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH 2、-C (= 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)Rlcl、-N(Rn)C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S(= 0)2R10> -S ( = 0)20R10, -S ( = 0)2NRnRn\ -N (Rn) S ( = 0)2R10, CrC6 C2-C6 j；#S, C2-C6 炔基、C1-C6齒代烷基、C1-C6烷氧基、C 1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C ltl环烷基、（C3-Cltl环烷 基）-(C1-C6 亚烷基）-X2-Cltl 杂环基、（C2-Cltl 杂环基）-(C1-C6 亚烷基）-X6-Cltl 芳基、（C6-C10芳基）-(C1-C6亚烷基）-X1-C9杂芳基或（C 1-C9杂芳基）-(C1-C6亚烷基）-，其中所述各C 1-C6烧基、C2-C6稀基、C2-C6块基、C 1-C6齒代烧基X1-C6烧氧基X1-C 6烧硫基、C1-C6烧氛基、C3-Cltl环烷基、（C3-Cltl环烷基）-(C1-C6亚烷基）-X 2-Cltl杂环基、（C2-Cltl杂环基）-(C 1-C6亚烷基）-、 C6-Cltl芳基、（C6-Cltl芳基）-(C 1-C6亚烷基）-、C1-C9杂芳基和（C1-C 9杂芳基）-(C1-C6亚烷 基）-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C「C 6烷基、C「C6烷氧基、 C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中，各R9独立地为D、F、Cl、N02、CN、NH2、-c(= 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)Rlcl、-N(Rn)C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S(= 0)2R1Q、-S( = 0)20R1Q、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn) S( = 0) Jlt^C1-C4烷基、C1-C4 齒代烷基、C「C4烷氧基X1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C 1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C 4烷氧基、 C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代。
11. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各Rltl独立地为H、D、C1-C6烷基、C 1-C6卤代烷基或C3-Cltl环烷基，其中所述各C1-C 6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-Cltl环烷基中的氢原 子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和 C1-C6烷氨基的取代基所取代；和 各R11和Rlla分别独立地为H、D、C1-C6烷基、C 1-C6卤代烷基或C3-Cltl环烷基，或者R11、 R11%和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-Cltl杂环；其中所述各C 1-C6烷基、C1-C6卤代 烷基、C3-Cltl环烷基和C2-Cltl杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C 6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
12. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如式（III)所示的结构：
其中： 各 Rx 独立地为 D、Cl、Me、-CF3、-OMe、OH 或 NH2 ; k 为 0、1、2、3 或 4 ; R1 为 H、D、F、Cl、CN、-OR1。、-NRnRlla、C1-C 4 烷基、C1-C4 卤代烷基、C3-C8 环烷基、C2-C7 杂 环基、苯基或C1-C5杂芳基，其中所述各C1-C4烷基、C 1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C 7杂环 基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH 2、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代； 各尺5、矿和1?7分别独立地为11、0、卩、(：1、勵2、〇队順 2、-(：( = 0)1?1。、-(：( = 0)(?1。、-(：(= 〇)NRllRlla、_(c「C4 亚烷基）_c( = 〇)NRllRlla、_〇c( = 〇)RlQ、c「C4 烷基、C「C4 卤代烷基、C「C4 烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R 5、R6和R7中至少有一个不为H ;其中所 述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C 1-C4烷氧基X1-C4烷硫基和C1-C 4烷氨基中的氢原子分别 任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C 4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷 氨基的取代基所取代； 各Rltl独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C 4卤代烷基或C3-C8环烷基； 各R11和Rlla分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C 1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者R11、 R11%和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和 m 为 3、4、5 或 6。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中，所述化合物具有如式（IV)所示的结构：
14. 根据权利要求12或13所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、Et、 n_Pr、i_Pr、_CF3、-〇Me、-〇Et、-O (i_Pr)、-O (t_Bu)或 _NMe2。
15. 根据权利要求12或13所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、 N02、CN、NH2、-C ( = 0) H、-C ( = 0) OH、-C ( = 0) OMe、-C ( = 0) NH2、-CH2-C ( = 0) NH2、-C (= 0)NMe2、Me、Et、n_Pr、i-Pr、-CF3、-〇Me、-〇Et、-〇(i-Pr)、-〇(t-Bu)或-NMe 2，前提条件是 R5、 R6和R7中至少有一个不为H。
16. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有如式（V)所示的结构：
其中： R1 为 H、D、F、Cl、CN、-OR1。、-NRnRlla、C1-C 4 烷基、C1-C4 卤代烷基、C3-C8 环烷基、C2-C7 杂 环基、苯基或C1-C5杂芳基；其中，所述各C1-C4烷基、C 1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C 7杂 环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH 2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代； R8为H、D、C1-C4烧基或C1-C 4烧氧基； R9 为 D、F、C1、N02、CN、NH2、-C( = 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)R10、 C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C 4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被 选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C 4烷氨基的取 代基所取代； 各Rici分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C 4齒代烷基或C3-C8环烷基； 各R11和Rlla分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C 1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者R11、 Rlla，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和 m 为 3、4、5 或 6。
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、-CF 3、_OMe 或-NMe2。
18. 根据权利要求16所述的化合物，其中，R8为H、D、Me、Et、i-Pr、t-Bu或-OMe。
19. 根据权利要求16所述的化合物，其中，矿为0、？、(：1、勵2、0队順2、-(：( = 0)11、-(：(= 0) OH、-C ( = 0) OMe、-C ( = 0) OEt、-C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NMe2、Me、Et、-CF3 或-OMe。
20. 根据权利要求I或2所述的化合物，其中，所述化合物具有以下之一的结构，
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它 的前药。
21. -种药物组合物，包含权利要求1-20任意一项所述的化合物。
22. 根据权利要求21所述的药物组合物，进一步包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐 剂或它们的任意组合。
23. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中进一步地包含治疗中枢神经系统功能障 碍的药物，所述的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感 稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟色 胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它 们的任意组合。
24. 根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药 物为阿米替林（amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非 他酮（bupropion)、瑞波西汀（reboxetine)、氟西汀（fluoxetine)、曲唑酮（trazodone)、 舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、米那普仑 (miInacipran)、左方宠米那普仑（Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 维拉唑酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、达泊西汀（dapoxetine)、奈法 唑酮（nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西酞普兰 (citalopram)、艾司西酞普兰（escitalopram)、帕罗西汀（paroxetine)、碳酸锂（lithium carbonate)、丁 螺环酮（buspirone)、奥氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利 培酮（risperidone)、齐拉西酮（ziprasidone)、阿立哌唑（aripiprazole)、哌罗匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫达非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、 卡麦角林（cabergoline)、金刚焼（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克 索（pramipexole)、甲状腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁 (quinidine)、纳曲丽（naltrexone)、 samidorphan、 丁丙诺啡（buprenorphine)、裡 黑激素（melatonin)、阿普唑仑（alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、维替匹坦 (vestipitant)、利眠宁（chlordiazepoxide)、奋乃静（perphenazine)或它们的任意组合。
25. 权利要求1-20任意一项所述化合物或权利要求21-24任意一项所述的药物组合物 在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统 功能障碍。
26. 根据权利要求25所述的用途，其中，所述的中枢神经系统功能障是指抑郁症、焦虑 症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激 障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿 氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。
27. 权利要求1-20任意一项所述的化合物或权利要求21-24任意一项所述的药物组合 物在制备药物中的用途，所述药物用于选择性抑制5-羟色胺再摄取。
【文档编号】A61P25/22GK104337812SQ201410362484
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年7月28日 优先权日:2013年7月29日
【发明者】张英俊, 金传飞, 周荣奇 申请人:广东东阳光药业有限公司