作为jak抑制剂的5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为JAK抑制剂的5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-甲酰胺化合物，所述化合物可以制备为药物组合物，可以用于预防和治疗包括人在内的哺乳动物的多种病症，所述病症包括但不限于炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病。
【专利说明】作为JAK抑制剂的5-苯基-[1, 2, 4]三唑并[1,5-A]吡 啶-2-甲酰胺化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请为2010年6月25日提交的、发明名称为"作为JAK抑制剂的5-苯 基-[1，2,4]三唑并[1，54]吡啶-2-甲酰胺化合物"的？(：1'申请？(：17^?2010/059064 的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年12月26日，申请号为 201080028631. 4。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及JAK抑制剂化合物，JAK属于参与炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移 植排斥、涉及软骨更新（turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关 的疾病的酪氨酸激酶家族。具体而言，本发明化合物抑制JAKl和JAK2。本发明还提供所述 化合物、含有所述化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本发明化合物预防和/或治 疗炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和 /或与IL6分泌过多相关的疾病的方法。
[0004] Janus激酶（JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸 激酶。现有技术已经描述了四种从1(家族成员：从1(1、从1(2、从1(3和了￥1(2。当细胞因子与其 受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至 细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多 种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人（2008))。
[0005] 遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过 小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点（O'SheaJ.等人（2004))。JAK3抑制剂成功用 于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关 节炎（RA)、银屑病和克隆病(http://clinicaltrials.Rov/)。
[0006] TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证（Levy D.和LoomisC. (2007))。
[0007] JAKl是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAKl与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因 子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAKl和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它 由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。
【背景技术】
[0008] 软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风 湿性关节炎（RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受 抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的 目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性， 高度普遍的RA(全球?〇. 8%的成年人受到困扰）意味着很高的社会经济冲击。（关于RA 的综述，参见Smolen和Steiner(2003);Lee和Weinblatt(2001);Choy和Panayi(2001);0'Dell(2004)和Firestein(2003))。
[0009]骨关节炎（也称为0A，或磨损关节炎）是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软 骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。关于骨关节炎的深入综述，参见Wieland等人，2005。 [0010] 骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变 形。常用的治疗包括应用非留体抗炎药（NSAID)。尽管对于骨关节炎的治疗营养保健品例 如软骨素和硫酸葡糖胺被确认是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明两种治疗不能 降低与骨关节炎有关的疼痛（Clegg等人，2006)。
[0011] 刺激合成代谢过程、阻断分解代谢过程或这两者的组合，可以使软骨稳定，并甚至 可能逆转损伤，从而防止疾病的进一步恶化。已发现了矫正骨关节炎疾病期间出现的关节 软骨损伤的治疗方法，但目前无一能原位和体内介导软骨再生。总而言之，目前尚没有有效 的矫正骨关节炎疾病的药物。
[0012] Vandeghinste等人（W0 2005/124342)发现JAKl可以作为靶点，对它的抑制对于 数种疾病（包括0A)的治疗可能具有相关性。小鼠中JAKl基因的剔除证实JAKl在发育过 程中发挥必要的非冗余作用JAKl-/-小鼠在出生后24小时内死亡并且淋巴细胞发育严重 受损。另外，JAKl-/-细胞不对或很少对应用II类细胞因子受体的细胞因子、应用γ-e亚 基用于信号传导的细胞因子受体和应用gpl30亚基用于信号传导的细胞因子受体家族反 应（Rodig等人，1998)。
[0013] 多组参与了软骨细胞生物学中JAK-STAT的信号传导。Li等人（2001)指出制癌蛋 白M通过活化JAK/STAT和MPK信号传导途径而诱导初级软骨细胞中MMP和--ΜΡ3基因表 达。Osaki等人（2003)指出软骨细胞中干扰素γ介导的胶原II抑制与JAK-STAT信号传导 有关。ILl-β通过减少基质组分的表达和通过诱导胶原酶和诱导型一氧化氮合酶（N0S2) (其介导一氧化氮（NO)的产生）的表达而诱导软骨的分解代谢。Otero等人（2005)指出 瘦蛋白和ILl-β协同诱导软骨细胞中NO的产生和N0S2mRNA的表达，并且指出这种作用可 以被JAK抑制剂阻断。Legendre等人（2003)指出IL6/IL6受体诱导牛关节软骨细胞中软 骨特异性基质基因胶原II、软骨聚集蛋白聚糖核心和连接蛋白的下调，并且指出这种作用 通过JAK/STAT信号传导介导。因此，这些观察表明JAK激酶活性在软骨体内稳态中起作用 以及JAK激酶抑制剂具有治疗潜能。
[0014]JAK家族成员还与其它病症有关，包括骨髓增殖性障碍（O'Sullivan等人，2007， MolImmunol. 44 (10) :2497-506)，其中在JAK2中鉴定出存在突变。这表明JAK、特别是JAK2 的抑制剂还能用于治疗骨髓增殖性障碍。另外，JAK家族、特别是JAK1、JAK2和JAK3,与 癌症、特别是白血病例如急性髓性白血病（〇'Sullivan等人，2007,MolImmunol. 44(10): 2497-506;Xiang等人，2008, "IdentificationofsomaticJAKlmutationsinpatients withacutemyeloidleukemia(急性髓性白血病症者中体JAKl突变的鉴定）'^Blood第一 版文章，在线发表于2007年12月26日；DOI10. 1182/blood-2007-05-090308)和急性淋 巴细胞白血病（Mullighan等人，2009)或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤（Constantinescu等 人，2007,TrendsinBiochemicalSciences33(3) :122-131)、前列腺癌（Tam等人，2007， BritishJournalofCancer，97,378_383)相关。这些结果表明JAK、特别是JAKl和 / 或 JAK2的抑制剂还可以用于治疗癌症（白血病和实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌）。
[0015]另外，Castleman病、多发性骨髓瘤、系膜增殖性肾小球肾炎、银屑病和卡波西肉瘤 可能归因于细胞因子IL-6的分泌过多，IL-6的生物学效应是通过细胞内JAK-STAT信号传 导介导的（TetsujiNaka,NorihiroNishimoto和TadamitsuKishimoto，ArthritisRes 2002,4(suppl3) :S233-S242)。该结果表明，JAK的抑制剂还可以用于治疗所述疾病。
[0016]目前的治疗不令人满意，因此仍然需要鉴定出另外的化合物，所述化合物可用于 治疗变性关节疾病，例如骨关节炎、风湿性关节炎和骨质疏松，特别是骨关节炎。因此，本发 明提供化合物、它的制备方法和包含本发明化合物以及合适药物载体的药物组合物。本发 明还提供本发明化合物在制备用于治疗变性关节疾病的药物中的用途。尤其是本发明提供 在体内显示显著提高的效能的新JAK抑制剂。
【发明内容】
[0017] 发明概述
[0018] 本发明是基于这样一个发现：本发明化合物能作为JAK抑制剂，用于治疗炎症、自 身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6 分泌过多相关的疾病。在一个具体方面，本发明化合物是JAKl和JAK2的抑制剂。本发明 还提供了生产所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和通过施用本发明化合物 治疗炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形 和/或与IL6分泌过多相关的疾病的方法。
[0019] 因此，在本发明的第一方面，提供式（I)的本发明化合物：
[0020]
【权利要求】
1. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
2. 药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和药用有效量的权利要求1所 要求保护的化合物。
3. 根据权利要求2所要求保护的药物组合物，该药物组合物还包含其他的治疗物质。
4. 根据权利要求1所要求保护的化合物在制备药物中的用途。
5. 根据权利要求1所要求保护的化合物或根据权利要求2所要求保护的药物组合物， 其用作药物。
6. 根据权利要求1所要求保护的化合物，其用于治疗、防止或预防炎症、自身免疫疾 病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多 相关的疾病。
7. 根据权利要求1所要求保护的化合物在制备用于治疗、防止或预防下列疾病的药物 中的用途：炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软 骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病。
8. 用于治疗、防止或预防炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受 损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的方法，所述方法包括施用足够 使所述治疗、防止或预防有效的量的权利要求1的化合物或者根据权利要求2或3的药物 组合物。
9. 根据权利要求6或8所要求保护的化合物或方法，其中将根据权利要求1所要求保 护的化合物与其他治疗物质联合施用。
10. 根据权利要求2所要求保护的药物组合物或者根据权利要求9所要求保护的化合 物或方法，其中所述其他治疗物质是用于治疗、防止或预防下列疾病的物质：炎症、自身免 疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌 过多相关的疾病。
【文档编号】A61P37/02GK104262337SQ201410408911
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2010年6月25日 优先权日:2009年6月26日
【发明者】C·J·M·梅内特, K·K·斯米茨 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司