一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物及其制备方法，属于制药领域。一种复方维生素冻干粉针剂，单位制剂的活性成分为维生素B1 10mg，以核黄素计的核黄素磷酸钠5mg和维生素C 200mg。本发明的优点是：制备工艺简单，缩短生产时间，提高生产效率，制得的产品质量可控，稳定性良好。
【专利说明】一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物及其制备方法，属于制药领 域。
【背景技术】
[0002] 注射用复方维生素是由维生素 B1、核黄素磷酸钠、维生素 C和药用辅料制成的无 菌冻干制剂，属于维生素类药。
[0003] 复方维生素注射液用于维生素补给，即需要大量补充维生素而通过食物无法充分 摄取时使用（如消耗性疾病、妊娠妇女、哺乳妇女）。许多疾病都伴随着维生素 B1、维生素 B2、维生素 C的缺乏，治疗时需要对患者进行针对性的补充，如神经痛、神经炎、肌萎缩、消 化器官障碍、口腔器官炎症、皮肤炎症、视网膜病变等。短期内无法通过进食充分摄取维生 素的患者，在治疗的同时也需要对其应用维生素制剂通过肠道外营养的手段进行必要维生 素的补充。例如肠梗阻、顽固性呕吐、严重吸收障碍等胃肠功能不良的患者；大的手术创伤 及复合性外伤、中度应激、肠瘘、肠道炎性疾病、妊娠剧吐或神经性拒食、需接受大手术或强 烈化疗的中度营养不良的患者；入院后短期内不能建立充足的肠内营养、粘连性肠梗患者； 特殊营养需求者或者老年营养性疾病患者；慢性充血性心力衰竭患者、肿瘤尤其是进展期 恶性肿瘤患者等。
[0004] 复方维生素注射液静脉补充营养成分，用来改善患者全身的营养状态，延长患者 的生命。用于一些通过食物无法充分摄取微生素时的补给，如消耗性疾病、妊娠妇女、哺乳 妇女等；用于由于疾病或手术因素而导致的七日以上无法进食，或是进食量无法维持身体 所需而又要接受进一步的治疗或手术以及短肠症的病人。随着人们生活水平的提高，全静 脉营养临床应用日益广泛，市场潜力巨大。
[0005] 基于市场和患者的需求，日本扶桑药品工业株式会社研究开发了复合维生素水针 制剂-复方维生素注射液（Plevita S Injection)于1985年8月在日本上市，该注射液 由维生素 Bl、维生素 B2和维生素 C三种维生素组成，适用于缺乏维生素 B2维生素 C及维生 素 Bl的人群，经过二十多年的临床研究证明其安全有效。
[0006] 但是该注射液作为水针制剂具有局限性。首先，原料药维生素 C、维生素 Bl和维生 素 B2在水中均不稳定，尤其是注射液的常规终端灭菌下，这些药物往往含量下降明显，有 关物质增加显著，成品在运输和储存过程中稳定性差。其次，为了提高制剂的稳定性，常常 要额外添加辅料增溶剂、抗氧剂、螯合剂等，如丙二醇、异地酸二钠等，而这些辅料会增加用 药的安全隐患，因此注射剂添加辅料的原则是：尽量避免添加辅料，将影响产品安全性的因 素降到最低。第三，水针制剂在运输和贮藏条件下存在一定局限。所以开发冻干粉针剂成 为大势所趋。
[0007] 对复方维生素冻干粉针剂的研究与开发很多。中国专利CN102552294B公开了 一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，制备方法是：称取甘氨酸，加注射用水配置成 20%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素 B1、核黄素磷酸钠、维生素 C，依次加入甘氨酸溶液 搅拌溶解，加注射用水至90%总配液量，搅拌均匀；用氢氧化钠溶液调节pH值至3. 5-4. 5， 加0. 03% (g/ml)针用活性炭，充氮搅拌吸附15min，除炭过滤，补液至全量，经0. 22 μ m滤 器过滤，将滤液无菌灌装，冷冻干燥，即得。
[0008] 中国专利申请201210248472. X公开了一种注射用复方维生素冻干制剂及其制备 方法，其制备工艺是：将依地酸钙钠0. 5g加水溶解后0. 22 μ m过滤；滤液中加入60 %量注 射用水；加入维生素 C200g，用碳酸氢钠调节pH值至约5. 0 ;依次加入甘氨酸300g、维生素 BllOg和以核黄素磷酸钠5g，用碳酸氢钠调节pH值至约5. 0 ;0. 22 μ m过滤，注射用水加至 3000ml，0· 22 μ m过滤，3ml/瓶量灌装1000瓶，冷冻干燥。
[0009] 以上两种制备工艺中，维生素 C分别溶解于甘氨酸溶液或依地酸钙钠溶液中，此 时溶液的pH值极低，为达到最终产品pH值，需要向该溶液中多次加入pH值调节剂，例如氢 氧化钠溶液或碳酸氢钠等。由于维生素 C对pH值和温度非常敏感，在溶液中更加不稳定， 因此局部溶液PH值的变化会导致维生素 C的降解，生成有关物质或杂质，影响最终产品的 稳定性和质量。但在现有技术中，向含有维生素 C的溶液中加入pH值调节剂后，必然会造 成局部溶液的PH值增大，即使采用充氮快速搅拌的方式加速其分散，也无法避免活性成分 发生降解。而且不同的pH调节剂还可能存在其他问题，例如氢氧化钠不仅pH值极高，而且 在分散过程中产生大量的热，进一步增加了维生素 C的降解。而碳酸氢钠在溶液中不仅改 变了局部溶液的PH值，还会生成大量的气泡，增加了配液操作的难度，等待气泡消失的过 程也延长了配液周期。此外，PH调节剂的加入量与溶液的温度、浓度、体积等有关，难以准 确定量，需要多次调整，因此进一步延长了配液周期，也影响了产品的稳定性和质量。
【发明内容】
[0010] 本发明的主要目的是提供一种质量稳定的注射用复方维生素冻干粉针剂组合物。
[0011] 本发明的第二个目的是提供这种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物的制备方 法。
[0012] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0013] 一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，单位制剂的活性成分为维生素 BllOmg,核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素 C 200mg。
[0014] 所述药物组合物的处方为：维生素 BllOg，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)， 维生素 C 200g，碳酸氢钠69-93g，甘氨酸300g，依地酸興钠0. 5g，注射用水加至3000ml，制 成1000个制剂单位。
[0015] 所述组合物的处方优选为：维生素 BllOg，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)， 维生素 C 200g，碳酸氢钠73. 5g，甘氨酸300g，依地酸興钠0. 5g，注射用水加至3000ml，制成 1000 支。
[0016] 所述组合物的制备方法如下：称取200g维生素 C与69_93g碳酸氢钠混合，加入 至IJ 1800-2700ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依地酸钙钠，搅拌 溶解，再加入IOg维生素 Bl和6. 355g核黄素磷酸钠（以核黄素计5g)搅拌溶解；加入重 量体积比为0. 05%的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加300-1200ml注射用水至 3000ml ;经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，冷冻干燥，即得。
[0017] 所述组合物的制备方法优选如下：称取200g维生素 C与73. 5g碳酸氢钠混合，力口 入到1800ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0.5g依地酸钙钠，搅拌溶 解，再加入IOg维生素 Bl和6. 355g核黄素磷酸钠（以核黄素计5g)搅拌溶解；加入重量体 积比为0. 05 %的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加1200ml注射用水至3000ml ;经 0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，冷冻干燥，即得。
[0018] 本发明研究，溶液的目标pH值为4. 5?5. 5,按照目标pH值的要求，对碳酸氢钠 的用量进行了筛选，并且对不同PH值的溶液的稳定性进行了考察，当碳酸氢钠加入量为 73. 5g时，得到的溶液pH值约为4. 8,稳定性实验证明，各主药有关物质基本没有明显增长， 最为稳定。制备方法将维生素 C和碳酸氢钠提前混合，溶液的pH值波动较小，减少了多次 调节PH值的步骤，不仅简化了生产操作，降低了难度，而且也节约了生产的时间，提高了整 体生产的效率。
[0019] 一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物的制备方法，称取200g维生素 C与 69-93g碳酸氢钠混合，加入到1800-2700ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g甘氨 酸和0. 5g依地酸钙钠，搅拌溶解，再加入IOg维生素 Bl和6. 355g核黄素磷酸钠（以核黄 素计5g)搅拌溶解；加入重量体积比为0. 05%的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补 加300-1200ml注射用水至3000ml ;经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，冷 冻干燥，即得。
[0020] 优选的制备方法是：称取200g维生素 C与73. 5g碳酸氢钠混合，加入到1800ml的 注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依地酸钙钠，搅拌溶解，再加入IOg维 生素 Bl和6. 355g核黄素磷酸钠（以核黄素计5g)搅拌溶解；加入重量体积比为0. 05%的 针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加1200ml注射用水至3000ml ;经0. 22 μ m微孔滤 膜过滤，灌装成1000个制剂单位，冷冻干燥，即得。
[0021] 冷冻干燥操作为：产品入冷冻干燥箱，预冻至-40°c以下，结晶升温至-12°c，再降 温到-40°C以下，抽真空后逐渐加热至40°C，在此温度下保温8h，冻干结束。
[0022] 所述每个制剂单位的活性成分为维生素 BI 10mg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和 维生素 C 200mg。
[0023] 所述组合物的处方为：维生素 BllOg，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维 生素 C 200g，碳酸氢钠69-93g，甘氨酸300g，依地酸钙钠0. 5g，注射用水加至3000ml，制成 1000 支。
[0024] 所述组合物的处方优选为：维生素 BllOg，核黄素磷酸钠6. 355g(以核黄素计5g)， 维生素 C 200g，碳酸氢钠73. 5g，甘氨酸300g，依地酸興钠0. 5g，注射用水加至3000ml，制成 1000 支。
[0025] 本发明的注射用复方维生素冻干粉针剂组合物具有如下优点：
[0026] 1、本发明产品的杂质含量少，活性成分稳定性高，长期条件下有关物质无明显增 长，质量好，降低了用药风险，提高了用药的安全性。
[0027] 2、本发明先将维生素 C和碳酸氢钠固态混合，向该混合物中加入注射用水的同时 略加搅拌即可形成pH值稳定的溶液体系，溶液pH值稳定且变化小，而且对后续加入的原辅 料的性质不产生影响，显著降低了维生素 C的降解，整体溶液中各活性成分含量稳定。
[0028] 3、本发明实现了 pH值调节剂的一次性定量加入，且产物的pH值符合制剂要求。
[0029] 4、本发明的制备步骤简单易行，缩短了配液的时间，降低了操作难度，提高了生产 的效率，节约了生产成本，适合于大生产。
[0030] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步叙述，以便公众对
【发明内容】
有更深入的 了解，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所做的任何本领域的等同替换，均属于 本发明的保护范围。
【具体实施方式】
[0031] 实施例1
[0032] 一 ·处方：
[0033]
【权利要求】
1. 一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，其特征在于：单位制剂的活性成分为维 生素 BllOmg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素 C 200mg。
2. 根据权利要求1所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，其特征在于所 述药物组合物的处方为：维生素 BllOg，核黄素磷酸钠6. 355g(以核黄素计5g)，维生素 C 200g，碳酸氢钠 69-93g，甘氨酸300g，依地酸钙钠 0. 5g，注射用水加至3000ml，制成1000个 制剂单位。
3. 根据权利要求2所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，其特征在于所 述药物组合物的处方为：维生素 BllOg，核黄素磷酸钠6. 355g(以核黄素计5g)，维生素 C 200g，碳酸氢钠73. 5g，甘氨酸300g，依地酸钙钠0? 5g，注射用水加至3000ml，制成1000个 制剂单位。
4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，其 特征在于所述药物组合物的制备方法如下：称取200g维生素 C与69-93g碳酸氢钠混合，力口 入到1800-2700ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依地酸钙钠，搅 拌溶解，再加入l〇g维生素 B1和6. 355g核黄素磷酸钠（以核黄素计5g)搅拌溶解；加入重 量体积比为0. 05%的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加 300-1200ml注射用水至 3000ml ;经0. 22 y m微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，冷冻干燥，即得。
5. 根据权利要求4所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，其特征在于所述 药物组合物的制备方法如下：称取200g维生素 C与73. 5g碳酸氢钠混合，加入到1800ml的 注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依地酸钙钠，搅拌溶解，再加入10g维 生素 B1和6. 355g核黄素磷酸钠（以核黄素计5g)搅拌溶解；加入重量体积比为0. 05%的 针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加1200ml注射用水至3000ml ;经0. 22 y m微孔滤 膜过滤，灌装成1000个制剂单位，冷冻干燥，即得。
6. 根据权利要求4所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物，其特征在于：所 述冷冻干燥为：产品入冷冻干燥箱，预冻至_40°C以下，结晶升温至-12°C，再降温到_40°C 以下，抽真空后逐渐加热至40°C，在此温度下保温8h，冻干结束。
7. -种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：称取200g维生 素 C与69-93g碳酸氢钠混合，加入到1800-2700ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加入300g 甘氨酸和〇. 5g依地酸钙钠，搅拌溶解，再加入10g维生素 B1和6. 355g核黄素磷酸钠（以 核黄素计5g)搅拌溶解；加入重量体积比为0. 05 %的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然 后补加300-1200ml注射用水至3000ml ;经0. 22 y m微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单 位，冷冻干燥，即得。
8. 根据权利要求7所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物的制备方法，其特 征在于：称取200g维生素 C与73. 5g碳酸氢钠混合，加入到1800ml的注射用水中，搅拌使其 溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依地酸钙钠，搅拌溶解，再加入10g维生素 B1和6. 355g核 黄素磷酸钠（以核黄素计5g)搅拌溶解；加入重量体积比为0. 05%的针用活性炭，搅拌30 分钟后过滤，然后补加1200ml注射用水至3000ml ;经0. 22 y m微孔滤膜过滤，灌装成1000 个制剂单位，冷冻干燥，即得。
9. 根据权利要求7或8所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物的制备方法， 其特征在于：所述每个制剂单位的活性成分为维生素 BllOmg，以核黄素计的核黄素磷酸钠 5mg和维生素 C 200mg。
10.根据权利要求8所述的一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物的制备方法，其 特征在于所述药物组合物的处方为：维生素 B110g，核黄素磷酸钠6. 355g (以核黄素计5g)， 维生素 C 200g，碳酸氢钠69-93g，甘氨酸300g，依地酸興钠0. 5g，注射用水加至3000ml，制 成1000支。
【文档编号】A61P3/02GK104490902SQ201410843114
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月30日 优先权日:2014年12月30日
【发明者】李迪, 陈曼, 刘坤 申请人:李迪