相关申请案的交叉参考本申请案主张2014年9月24日提出申请的美国临时申请案第62/054,742号和2014年1月14日提出申请的美国临时申请案第61/927,055号的权利，其各自的全部内容以引用方式并入本文中。
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是磷酸化肌醇环3'位处的磷脂酰肌醇的脂质激酶的家族。PI3K包括若干种类基因(包含种类IA、IB、II和III)且这些种类中的一些含有若干同型异构体(综述于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述·遗传学(NatureReviewGenetics)7:606-619(2006)中)。此家族复杂性的增加在于PI3K用作包括催化结构域和调节结构域的异二聚体的事实。PI3K家族在结构上与脂质和丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶(称为磷脂酰肌醇3-激酶样激酶(PIKK))的较大群组(其还包含DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMG1)相关。膜泡蛋白分选34(VPS34)是唯一的III种类PI3K家族成员。VPS34在形成和运输多种细胞内囊泡中起作用，包含液泡、核内体、多泡体、溶酶体和自体吞噬体(综述于巴克尔(Backer)生物化学杂志(BiochemJ)2008；扬(Yan)和巴克尔生物化学杂志2007中)。VPS34通过磷酸化形成PtdIns3P的PtdIns来实施这些活动，从而募集和局部化各种含有促进囊泡形成、伸长和移动的效应蛋白的FYVE和PX结构域。在细胞水平上，抑制VPS34导致蛋白质分选和自体吞噬中的缺陷。在广义上定义，自体吞噬是一种调节过程，由此细胞通过将经靶向于降解的亚细胞组份包封于双膜囊泡中、所述双膜囊泡然后与溶酶体融合来使所述亚细胞组份分解代谢。自体吞噬最优选地描述为在营养缺乏期间发生，而且在正常细胞和组织稳态和功能中(包含多种组织类型的发育、免疫反应、神经元聚集物清除和肿瘤阻抑)发挥一定作用。除在囊泡形成和移动中起作用外，VPS34还可参与若干信号转导路径(综述于巴克尔生物化学杂志2008中)。考虑到VPS34在许多重要细胞过程(包含自体吞噬)中发挥重要作用，VPS34抑制剂可在诸多疾病中具有治疗应用，包含(但不限于)癌症、肌肉病症、神经退化、炎症性疾病、感染性疾病和其它年龄相关病况(综述于新谷(Shintani)和克利昂斯基(Klionsky)科学(Science)2004；近藤(Kondo)等人，自然综述癌症(NatRevCancer)2005；迪加度(Delgato)等人，免疫学评论(ImmunolRev)2009中)。因此，提供拥有良好治疗性质、尤其用于治疗增殖性、炎症性或心血管病症的新颖VPS34抑制剂将是有益的。具体实施方式1.本发明的某些实施例的一般描述：本发明提供为VPS34抑制剂且因此可用于治疗增殖性、炎症性或心血管病症的化合物。在一些实施例中，本发明提供式I化合物：或其医药上可接受的盐，其中：R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；X是键或C1-4脂肪族基团；L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；且X或L1可任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；R2是氢或C1-4烷基；L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且R17是氢或C1-6脂肪族基团；且m和n中的每一者独立地是0到3；前提是：(1)如果一个R4在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1可与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(2)如果一个R4是在邻近环氮的任一环碳处取代，那么所述R4可与环氮接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(3)如果L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基，那么R2可与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。应注意，前提(1)、(2)和(3)并不彼此排斥。清晰起见，应理解，-L1-部分的连接性应从左到右来解释。也就是，本文所描述实例性L1基团中的第一列示原子(从左)共价键结到-X-部分。因此，本文所描述的实例性-X-L1-R1部分包含-X-N(R8)C(O)-R1、-X-C(O)-N(R9)-R1、-X-N(R10)S(O)2-R1、-X-S(O)2NR11-R1、-X-C(O)-R1、-X–S(O)2-R1、-X-N(R12)-R1、-X-O-C(O)-R1、-X-O-S(O)2-R1、-X-S(O)2-O-R1、-X-N(R13)C(O)N(R14)-R1和-X-N(R15)S(O)2N(R16)-R1。类似地，-L2-部分的连接性应从右到左来解释。也就是，本文所描述实例性L2基团中的第一列示原子(从左)共价键结到-NR2-部分。因此，本文所描述的实例性-NR2-L2-R3部分包含-NR2R3、-NR2-C(O)-R3、-NR2-S(O)2-R3、-NR2-C(O)-O-R3、-NR2-C(O)N(Ry)-R3和-NR2-S(O)2N(Ry)-R3。其它二价L基团应以类似方式来解释。2.化合物和定义：本发明化合物包含通常针对上文式I所描述者，并且进一步由本文所揭示的种类、子类和物质进行说明。应了解，本文针对每一变量所描述的优选子集还可用于任一结构子集。如本文中所使用，除非另外指示，否则下列定义应适用。如本文所描述，本发明化合物可任选地经一或多个取代基取代，例如上文所概述者，或如由本发明的特定种类、子类和物质所例示。应了解，词组“任选经取代”可与词组“经取代或未经取代”互换使用。一般来说，术语“经取代”(不论前面是否有术语“任选地”)意味着指定部分的氢基团经指定取代基的基团代替，前提是取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”在关于指定原子使用时意味着附接到所述原子者是氢基团，所述氢原子可经适宜取代基的基团代替。除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可在所述基团的每一可取代位置处具有取代基，并且在任一给定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选是使得形成稳定或化学上可行的化合物者。稳定化合物或化学上可行的化合物是在约-80℃到约+40℃的温度下在不存在水分或其它化学反应性条件下保持至少一周时化学结构大体上不改变者；或在足够长时间内维持其完整性以可用于治疗性或预防性投与患者的化合物。如本文中所使用，词组“一或多个取代基”是指取代基的数量等于1到基于可用键结位点的数量可能的最大取代基数量，前提是满足上述稳定性和化学可行性条件。如本文中所使用，术语“独立地选择”意指可选择相同或不同值用于单一化合物中给定变量的多种情况。如本文中所使用，术语“芳族”包含如下文和本文中所概述的芳基和杂芳基。如本文中所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的任选经取代的直链或具支链C1-12烃。举例来说，适宜脂肪族基团包含任选经取代的直链或具支链烷基、烯基和炔基。除非另外指定，否则在各种实施例中，脂肪族基团具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子。所属领域技术人员应明了，在一些实施例中，本文所描述的“脂肪族”基团可为二价。单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和、任选经取代的直链或具支链烃基团。单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选经取代的直链或具支链烃基团。单独或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选经取代的直链或具支链烃基团。单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂肪族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”是指具有3到约14个环碳原子的任选经取代的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统。在一些实施例中，环脂肪族基团是具有3-8个或3-6个环碳原子的任选经取代的单环烃。环脂肪族基团包含(但不限于)任选经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“环脂肪族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”还包含具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的任选经取代的桥接或稠合二环，其中二环系统中的任一个别环具有3-8个环碳原子。术语“环烷基”是指具有约3到约10个环碳原子的任选经取代的饱和环系统。实例性单环环烷基环包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且具有约3到约10个碳原子的任选经取代的非芳族单环或多环系统。实例性单环环烯基环包含环戊基、环己烯基和环庚烯基。术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷和硅中的一或多者(包含氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-经取代吡咯烷基中))。单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”和“芳-”(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”)是指包括1到3个芳族环的任选经取代的C6-14芳族烃部分。举例来说，芳基是C6-10芳基(即，苯基和萘基)。芳基包含(但不限于)任选经取代的苯基、萘基或蒽基。如本文中所使用，术语“芳基”和“芳-”还包含芳基环稠合到一或多个环脂肪族环以形成任选经取代的环状结构的基团，例如四氢萘基、茚基或二氢茚基环。术语“芳基”可与术语“芳基”、“芳基环”和“芳族环”互换使用。“芳烷基”或“芳基烷基”包括共价附接到烷基的芳基，其中的任一者独立地任选经取代。举例来说，芳烷基是C6-10芳基C1-6烷基，包含(但不限于)苄基、苯乙基和萘基甲基。单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5到14个环原子、优选地5、6、9或10个环原子的基团；其具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子，并且除碳原子外具有1到5个杂原子。杂芳基可为单环、二环、三环或多环，例如单环、二环或三环(例如单环或二环)。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。举例来说，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子且还可任选地氧化成相应N-氧化物。在杂芳基经羟基取代时，其还包含其相应互变异构体。如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳族环稠合到一或多个芳基、环脂肪族基团或杂环脂肪族环的基团。杂芳基的非限制性实例包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。如本文中所使用，术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基团”和“杂环基(heterocyclicradical)”可互换使用且是指稳定的3到8元单环或7到10元二环杂环部分，其饱和或部分不饱和且除碳原子外具有一或多个(例如1到4个)如上文所定义的杂原子。在关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任一杂原子或碳原子处附接到其侧基，并且任一环原子可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基和硫吗啉基。杂环基可为单环、二环、三环或多环，优选为单环、二环或三环，更优选为单环或二环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。另外，杂环还包含杂环稠合到一或多个芳基环的基团。如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包含如本文所定义的芳族(例如芳基或杂芳基)部分。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，也就是-(CH2)n-，其中n是正整数，例如1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。任选经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子任选经取代基代替的聚亚甲基。适宜取代基包含在下文针对经取代脂肪族基团所描述者且还包含描述于本文说明书中者。应了解，亚烷基的两个取代基可一起形成环系统。在某些实施例中，两个取代基可一起形成3到7元环。取代基可位于相同或不同原子上。亚烷基链还可任选地由官能团中断。在内部亚甲基单元由官能团中断或代替时，亚烷基链由官能团“中断”。适宜“中断官能团”的实例描述于本文的说明书和权利要求书中。出于清晰目的，并且除非另外陈述，否则本文所描述的所有二价基团(包含(例如)上述亚烷基链接合体)打算从左到右来解释，并且相应地从左到右来解释出现所述变量的式或结构。芳基(包含芳烷基、芳烷氧基、芳基氧基烷基等)或杂芳基(包含杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可含有一或多个取代基且由此可“任选经取代”。除上文和本文所定义的取代基外，芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基)的不饱和碳原子上的适宜取代基还包含且通常选自-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRο、-S(O)Rο、-SO2Rο、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Rο、-NR+CO2R+、-NR+SO2Rο、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Rο、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(R0)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地是氢或任选经取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、环脂肪族基团或杂环基，或两个独立出现的R+与其插入原子一起形成任选经取代的5到7元芳基、杂芳基、环脂肪族基团或杂环基环。每一Rο是任选经取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、环脂肪族基团或杂环基；脂肪族基团或杂脂肪族基团或非芳族碳环或杂环可含有一或多个取代基且由此可“任选经取代”。除非在上文和本文中另外定义，否则脂肪族或杂脂肪族基团或非芳族碳环或杂环的饱和碳上的适宜取代基选自在上文针对芳基或杂芳基的不饱和碳所列示者且另外包含下列基团：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Rο＝N-NHSO2Rο或＝N-R*，其中Rο定义于上文中，并且每一R*独立地选自氢或任选经取代的C1-6脂肪族基团。除上文和本文所定义的取代基，非芳族杂环的氮上的可选取代基还包含且通常选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中每一R+定义于上文中。杂芳基或非芳族杂环的环氮原子还可经氧化以形成相应N-羟基或N-氧化物化合物。具有经氧化环氮原子的所述杂芳基的非限制性实例是N-氧负离子基吡啶基。如上文所详述，在一些实施例中，两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书和权利要求书中的任一其它变量)与其插入原子一起形成选自以下的单环或二环：3-13元环脂肪族基团、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基。在两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书和权利要求书中的任一其它变量)与其插入原子一起时形成的实例性环包含(但不限于)下列情形：a)两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书或权利要求书中的任一其它变量)结合到同一原子且与所述原子一起形成环，例如N(R+)2，其中两个出现的R+与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书或权利要求书中的任一其它变量)结合到不同原子且与那些原子中的两者一起形成环，举例来说，在苯基经两个出现的OR+取代的情形下这两个出现的R+与其所结合的氧原子一起形成稠合的6元含氧环：应了解，两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书和权利要求书中的任一其它变量)与其插入原子一起可形成各种其它环(例如，螺和桥接环)且上文所详述的实例并不打算具有限制性。除非另外陈述，否则本文所绘示的结构还打算包含所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式的结构；举例来说，每一不对称中心的R和S构形、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物都属于本发明范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构体形式都属于本发明范围内。另外，除非另外陈述，否则本文所绘示的结构还打算包含仅在一或多个同位素富集原子存在时不同的化合物。举例来说，具有使用氘或氚代替氢或使用13C-或14C-富集碳代替碳的本发明结构的化合物属于本发明范围内。作为非限制性实例，所述化合物可用作生物分析中的分析工具或探针。应理解，在所揭示化合物具有至少一个手性中心时，本发明涵盖抑制剂的不含相应光学异构体的一种对映异构体、抑制剂的外消旋混合物和相对于其相应光学异构体富集一种对映异构体的混合物。在混合物相对于光学异构体富集一种对映异构体时，混合物含有(例如)至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体过量。本发明的对映异构体可通过所属领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成非对映异构体盐，其可(例如)通过结晶来分离；形成非对映异构体衍生物或络合物，其可(例如)通过结晶、气液或液相色谱来分离；使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂进行选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中实施气液或液相色谱，例如在手性载体上(例如在具有结合手性配体的二氧化硅上)或在手性溶剂存在下。在通过上述分离程序中的一者将所需对映异构体转化成另一化学实体的情形下，需要另一步骤来释放所需对映异构体形式。或者，可通过不对称合成使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂或通过不对称转换将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成具体对映异构体。在所揭示化合物具有至少两个手性中心时，本发明涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构体对的非对映异构体对、非对映异构体混合物、非对映异构体对的混合物、一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物和一种非对映异构体对相对于其它非对映异构体对富集的非对映异构体对混合物。在混合物相对于其它非对映异构体或非对映异构体对富集一种非对映异构体或非对映异构体对时，相对于化合物的其它非对映异构体或非对映异构体对，混合物富集所绘示或提到的非对映异构体或非对映异构体对，例如摩尔过量至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％。非对映异构体对可通过所属领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)来分离且每一对内的个别对映异构体可如上文所描述来分离。以色谱方式分离用于制备本文所揭示化合物的前体的非对映异构体对的具体程序提供于本文实例中。3.附图说明图1是展示在式I化合物(I-41)和埃罗替尼(erlotinib)以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类结肠直肠腺癌SW48肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。图2是展示在式I化合物(I-41)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺PC9肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。图3是展示在式I化合物(I-41)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺NCIH1650肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。图4是展示在式I化合物(I-41)和阿法替尼(afatinib)以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺NCI-H1975肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。图5是展示在式I化合物(I-299)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺PC9肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。图6是展示在式I化合物(I-299)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺NCIH1650肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。4.实例性化合物的描述：如上文所概述，在一些实施例中，本发明提供式I化合物：或其医药上可接受的盐，其中：R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；X是键或C1-4脂肪族基团；L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；且X或L1可任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；R2是氢或C1-4烷基；L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且R17是氢或C1-6脂肪族基团；且m和n中的每一者独立地是0到3；前提是：(1)如果一个R4在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1可与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(2)如果一个R4是在邻近环氮的任一环碳处取代，那么所述R4可与环氮接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(3)如果L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基，那么R2可与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。应注意，前提(1)、(2)和(3)并不彼此排斥。在一些实施例中，本发明提供式I化合物：或其医药上可接受的盐，其中：R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；X是键或C1-4脂肪族基团；L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；且X或L1可任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；R2是氢或C1-4烷基；L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且R17是氢或C1-6脂肪族基团；且m和n中的每一者独立地是0到3；且前提是，如果一个R4在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1可与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1是H。在其它实施例中，R1是C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1-5个R6取代。在其它实施例中，R1是C1-3烷基。在其它实施例中，R3是C1-6脂肪族基团、3-6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，X或L1任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在其它实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1和R10接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂环基。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1和R11接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如，包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1是C1-4烷基、3-6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1是C1-6脂肪族基团。在其它实施例中，R1是C1-6烷基。在某些实施例中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在其它实施例中，R1是甲基、环己基、吡啶基、苯基或萘基。在一些实施例中，R1是包括取代基＝NH和/或取代基-NH2的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R1是经＝NH和-NH2取代的甲基。在其它实施例中，R1是在其它实施例中，R1是在其它实施例中，R1是在一些实施例中，R1是3、4、5或6元环脂肪族基团。在其它实施例中，R1是5到10元桥接环脂肪族基团。在其它实施例中，R1是具有1-4、1-3或1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5或6元杂环基。在其它实施例中，R1是5到6元杂芳基。在其它实施例中，R1是苯基。在其它实施例中，R1是萘基。在某些实施例中，R1未经取代。在其它实施例中，R1经1、2、3、4或5个如本文所描述的R6取代。在一些实施例中，R1任选地经1-3个R6取代，其中每一R6独立地是卤基或-L3-R7。在一些实施例中，L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-。在其它实施例中，R7是氢、3-6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在其它实施例中，R1任选地经1-3个R6取代，其中每一R6独立地是氟、氯、C1-4脂肪族基团、三氟甲基、羟基或-O-C1-4脂肪族基团。在其它实施例中，R1是任选经取代的环丙基、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2OCH2CH3、任选经取代的苯基(例如2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二氯苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2,5-二氟-4-甲氧基苯基或4-(任选经取代的吡啶基)-苯基)、任选经取代的萘基、3-氟苯基、任选经取代的吡咯烷基、任选经取代的γ-磺内酰胺、任选经取代的哌啶基、任选经取代的哌嗪基、任选经取代的四氢呋喃基、任选经取代的吗啉基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的噻吩基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的哒嗪基、二环[1.1.1]戊基、-CH2-(任选经取代的苯基)、-CH2CH2-(任选经取代的苯基)、-CH2-(任选经取代的萘基)、-CH2-(任选经取代的吡啶基)、任选经取代的联吡啶基或-CH2-(任选经取代的环丙基)。在一些实施例中，R1是选自绘示于下表1中者。在一些实施例中，R3是H。在其它实施例中，R3是C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1-5个R6取代。在其它实施例中，R3是C1-3烷基。在其它实施例中，R3是C1-6脂肪族基团、3-6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R3是C1-3脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基，所述环脂肪族基团或杂芳基任选地经1-5个R6取代。在其它实施例中，R3是甲基、环丙基或任选地经1-2个R6取代的6元杂芳基。在其它实施例中，R3是4-嘧啶基，其包括独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基和环丙基的可选取代基(例如包括1、2或3个独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基和环丙基的可选取代基)。在一些实施例中，R3是C1-3脂肪族基团。在其它实施例中，R3是C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施例中，R3是甲基。在其它实施例中，R3是C3-6环脂肪族基团(例如环丙基)。在其它实施例中，R3是具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基(例如6元杂芳基)。在其它实施例中，R3是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或异喹啉基。在其它实施例中，R3是吡啶基或嘧啶基。在一些实施例中，R3是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一者任选地经C1-6脂肪族基团、C1-6烷氧基或氰基取代。在某些实施例中，R3未经取代。在其它实施例中，R3经1、2、3、4或5个(例如1或2个)如本文所描述的R6取代。举例来说，R6是C1-6脂肪族基团(例如甲基或三氟甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、氰基或环丙基。在某些实施例中，R3是在一些实施例中，R3是选自绘示于下表1中者。在一些实施例中，每一R6独立地是卤基或-L3-R7。在一些实施例中，L3是键。L3是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-。在其它实施例中，L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-。在一些实施例中，Rx是氢。在其它实施例中，Rx是未经取代的C1-4烷基。在其它实施例中，Rx是经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，取代基是选自本文针对脂肪族基团所描述的实例性取代基；任选地，所述经取代C1-4烷基具有1、2、3、4或5个取代基。在一些实施例中，所述烷基包含选自以下的取代基：3、4、5或6元环脂肪族基团；3、4、5或6元杂环基、-OH、-O-(C1-6脂肪族基团)、任选经取代的氨基和-卤基。在其它实施例中，R7是氢。在其它实施例中，R7是C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基。在其它实施例中，R7是氢、3-6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R7未经取代。在一些实施例中，取代基是选自本文针对脂肪族基团、环脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基部分所描述的实例性取代基。为清晰起见，用于芳基的可选取代基也适用于苯基和萘基。任选地，所述R7具有1、2、3、4或5个取代基。在一些实施例中，取代基是选自C1-6烷基、-OH、任选经取代的氨基、卤基和-O-(C1-6脂肪族基团)。在一些实施例中，每一R6独立地是卤基或-L3-R7，其中L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-，且R7是氢、3-6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在其它实施例中，每一R6独立地是氟、氯、C1-4脂肪族基团、三氟甲基、羟基或-O-C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R6是选自绘示于下表1中者。在一些实施例中，X是键。在其它实施例中，X是C1-4亚烷基。在其它实施例中，X是亚甲基或亚乙基。在一些实施例中，X是选自绘示于下表1中者。在一些实施例中，在一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代时，X与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元(例如5到6元)杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在一些实施例中，X与所述R4接合以形成任选经取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。在其它实施例中，X与所述R4接合以形成下表1中的任一实施例。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在某些实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与所述R1接合以形成下表1中的任一实施例。在一些实施例中，L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1是-N(R10)S(O)2-。在一些实施例中，L1是-C(O)-。在其它实施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的任一者独立地是氢。在其它实施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的任一者独立地是C1-4烷基。在某些实施例中，R8和R10中的每一者独立地是氢、甲基或乙基。在其它实施例中，R10是氢、甲基或乙基。在其它实施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的任一者独立地是选自绘示于下表1中者。在其它实施例中，L1是-N(R10)S(O)2-，并且R10是氢、甲基或乙基。在某些实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在某些实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在某些实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R10和R1接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂环基。在一些实施例中，R11和R1接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，在一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代时，L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，L1与所述R4接合以形成任选经取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。在其它实施例中，X是键。在一些实施例中，R2是氢。在其它实施例中，R2是C1-4烷基(例如甲基、乙基或环丙基甲基)。在某些实施例中，R2是氢、甲基、乙基或环丙基甲基。在一些实施例中，R2是选自绘示于下表1中者。在一些实施例中，L2是键。在一些实施例中，在L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基(例如吡啶基或嘧啶基)时，R2可与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基(例如哌啶基或哌嗪基)或任选经取代的5到6元杂芳基(例如咪唑基、吡唑基或吡啶基)。在其它实施例中，L2是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-。在其它实施例中，L2是-C(O)-或-C(O)-O-。在某些实施例中，L2是-C(O)-。在其它实施例中，L2是键、-C(O)-或-C(O)-O-。在其它实施例中，L2是键或-C(O)-。在一些实施例中，L2是选自绘示于下表1中者。在其它实施例中，任一Ry是氢。在一些实施例中，任一Ry是C1-4烷基。在一些实施例中，Ry是选自绘示于下表1中者。在一些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1、2或3。在其它实施例中，m为0、1或2(例如m为1或2)。为清晰起见，应理解，在m为1、2或3时，R4基团可位于具有-X-L1-R1部分的吡啶基环的任一位置处。也就是，任一R4可位于吡啶基氮邻位的任一碳处以及吡啶基氮对位的碳处。在一些实施例中，R4是-CN、卤基或-L4-R17。在一些实施例中，R4是卤基或-L4-R17。在一些实施例中，R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。在某些实施例中，X或L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基。在其它实施例中，X与所述R4接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基。在其它实施例中，L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到7元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到7元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，并且第二个R4是在相对于环氮的对位处取代。在其它实施例中，R4是卤基或-L4-R17。在其它实施例中，L4是C1-4亚烷基链、-O-或-N(Rz)-。在一些实施例中，R4独立地是卤基或C1-3烷基。在一些实施例中，Rz是氢。在其它实施例中，Rz是C1-4烷基。在其它实施例中，Rz是氢或甲基。在一些实施例中，R17是氢。在其它实施例中，R17是C1-6脂肪族基团。在其它实施例中，R17是氢或C1-3烷基。在其它实施例中，R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、-NH2或-NH-C1-3烷基。在其它实施例中，R4是氟、氯、未经取代的C1-3脂肪族基团、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团。在一些实施例中，R4是选自绘示于下表1中者。在其它实施例中，m为0-2。在一些实施例中，一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。在其它实施例中，m为2且第二个R4是在相对于环氮的对位处取代。在某些实施例中，两个R4中的每一者(也就是在环氮与附接-X-L1-R1的环碳之间的环碳处取代的R4；和在相对于环氮的对位处取代的第二个R4)独立地是氟、氯或甲基。在另一实施例中，所述第二个R4是氟、氯、甲基或甲氧基。在一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1、2或3。在其它实施例中，n为0、1或2。为清晰起见，应理解，在n为1、2或3时，R5基团可位于具有-NR2-L2-R3部分的吡啶基环的任一位置处。也就是，任一R5可位于吡啶基氮的任一间位碳处以及吡啶基氮的邻位碳处。在一些实施例中，R5是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基链、-O-或-N(Ra)-，其中Ra是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3烷基。在一些实施例中，R5是选自绘示于下表1中者。在某些实施例中，X是键；L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2、-C(O)-或-S(O)2-(例如L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-或-S(O)2-)；R2是氢、甲基、乙基或环丙基甲基；L2是键、-C(O)-或-C(O)-O-；R3是C1-3烷基、环丙基或6元杂芳基(例如，R3是C1-3烷基)，其中的每一者任选地经1-2个R6取代；R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团(例如，R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、-NH2或-NH-C1-3烷基)；m为0-2(例如，m为1或2)；R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代；n为0或1；且R1是(例如，R1为)。在一些实施例中，m为1且R4是在环氮与经-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。在一些实施例中，m为2且一个R4在环氮与经-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，而另一R4是在相对于环氮的对位处取代。在一些实施例中，L1是-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8和R10中的每一者独立地任选地与R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基。在其它实施例中，L1是-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8和R10中的每一者独立地是氢、甲基或乙基；R1是C1-4烷基、苯基、萘基、3-6元环脂肪族基团、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；R3是C1-3烷基；且R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基链、-O-或-N(Rz)-，其中Rz是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3烷基。在一些实施例中，R4是甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，L1是-C(O)-且R1是在一些实施例中，式I化合物具有如下文所展示的式I-A到I-Y中的任一者的结构：或其医药上可接受的盐，其中L2、Rx、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、m和n是如本文中所描述。在其它实施例中，式I化合物具有式II结构，或其医药上可接受的盐，其中R1、L1、R3、R4和m如本文中所定义，其中(m-1)≥0。在一些实施例中，(m-1)为0或1。在一些实施例中，(m-1)为0。在(m-1)为0时，吡啶基部分仅包括如式II-a中所展示的一个R4基团；也就是，仅存在一个R4且其在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代。在其它实施例中，(m-1)为1。也就是，存在两个R4且第一个是在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代，而另一个R4是如式II-b和II-c中所展示相对于环氮的对位或邻位处取代，在其它实施例中，在相对于环氮的对位处取代的R4是甲基。在其它实施例中，L1是-N(R10)S(O)2-。在其它实施例中，式I化合物具有式III、IV、IV、V、VI和VI'中的任一者的结构：或其医药上可接受的盐，其中R3、R4和R6如本文中所定义。在一些实施例中，每一R4独立地是-NH2、卤基(例如F或Cl)、任选经取代的C1-3烷基或-O-(任选经取代的C1-3烷基)。在其它实施例中，每一R6独立地是卤基(例如F或Cl)、任选经取代的C1-3烷基或-O-(任选经取代的C1-3烷基)。在一些实施例中，两个R6均为Cl。在其它实施例中，两个R6均为F。在一些实施例中，一个R6为F且另一个R6为Cl。在其它实施例中，R3是任选经取代的C1-3烷基。在其它实施例中，式I化合物具有式VII结构：或其医药上可接受的盐，其中R1、R4、R3和R16如本文中所定义。在一些实施例中，R1和R16各自是任选经取代的C1-4烷基。在其它实施例中，式I化合物具有式VIII结构，或其医药上可接受的盐，其中(m-1)为0或1且R1、L1、R4和R6如本文中所定义。在其它实施例中，L1是-C(O)-且R1是其中p为1到4。另外，R1可经1到2个R6取代，其中R6是C1-4烷基(例如甲基)或卤基(例如氟)。在其它实施例中，R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3脂肪族基团。举例来说，R4是甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，R6是氰基、氟、氯、C1-6烷基(例如甲基)、3-6元环烷基或苯基。在其它实施例中，(m-1)为0。也就是，仅存在一个R4且其在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代，如式VIII-A中所展示，在其它实施例中，(m-1)为1。也就是，存在两个R4且第一个是在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代，而第二个R4是在相对于环氮的对位(参见式VIII-B)或邻位(参见式VIII-C)处取代：在一些实施例中，第二个R4是在相对于环氮的对位处取代。在一些实施例中，第二个R4是甲基。在其它实施例中，式I化合物具有式VIII-D到VIII-O中的任一者的结构：或其医药上可接受的盐，其中Rx、R1、R4、m和R6如本文中所定义。本发明还提供式A和B的化合物：其中R1、L1、X、R4、m、R5、n、L2、R2和R3如本文中所定义且V和W中的一者是卤基(例如溴)或类卤基(例如氰化物)且另一者是硼酸或衍生物。举例来说，V可为溴或碘且W可为-B(ORa)(ORb)，其中Ra和Rb中的每一者独立地是氢或C1-3烷基，并且Ra和Rb可接合在一起以形成任选经取代的5-6元杂环基(与B和O一起)。在一些实施例中，本发明提供包括式A化合物和式B化合物的组合物。本发明还提供使式A化合物与式B化合物偶合以形成式I化合物的方法。所述方法包括使式A化合物与式B化合物在钯催化剂(例如Pd(PPh3)3、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3)和碱(碳酸钾或碳酸钠)存在下在适当溶剂(例如二噁烷或THF)中进行反应。本发明的实例性化合物陈述于下表1中。表1.实例性化合物在某些实施例中，本发明提供上表1中所绘示的化合物或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-30、I-32、I-41、I-94、I-153、I-214、I-218、I-225、I-237、I-246、I-291、I-292、I-293、I-294、I-296、I-299、I-304或I-308或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-41、I-94、I-153、I-299或I-308或其医药上可接受的盐。上表1的化合物还可由表2中所提供的化学名称来鉴别。此表还提到可用于制备所指示化合物的实例性合成方案。表2.化学名称和合成方案一般合成方法和中间体：本发明化合物可通过所属领域技术人员已知的方法和/或通过参照下文所展示的反应图和随后合成实例制得。实例性合成途径陈述于下文反应图和实例中。所属领域技术人员应理解，本文所呈现的合成反应图可适于制备区域异构体化合物(例如R4基团位于与实例性反应图中所绘示不同的环位置处的化合物)或包括不同数量的取代基(例如额外R4基团)的化合物。所属领域技术人员应认识到，每一所描述反应可能具有诸多反应条件变化，包含溶剂、试剂、催化剂、反应温度和时间的变化。合成步骤和替代合成途径的顺序还可具有变化。反应图1：制备N-(6-氨基-5-(N经取代-胺磺酰基)-[3,4'-联吡啶]和N-(6-氨基-5-(磺酰基)-[3,4'-联吡啶]I-A、I-B和I-C的一般方法反应图1展示用于从R4取代的5-溴吡啶-3-磺酰氯ii(例如2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯)开始制备式I-A、I-B或I-C的化合物(例如式I-A'、I-B'或I-C的化合物)的一般途径。参见班卡(Banka)等人，国际申请公开案第WO2012/037108号。在适当碱存在下使用胺处理ii可获得含有磺酰胺的材料iii，R1是各种经取代氮(方法A)。或者，使用肼、随后使用碱和烷基或苄基卤化物处理ii会提供iii的各种经取代砜(方法B)。另外，使用酸水溶液处理ii可提供磺酸(方法C)。所得磺酰胺或砜可与适宜硼试剂(方法D)使用(例如)Pd(dppf)Cl2、Pd(amphos)Cl2、XPhosG3/XPhos(参见布赫瓦尔德S.L.(Buchwald,S.L.)等人，化学科学(Chem.Sci.),2013,4,916-920)、Pd(PPh3)4或SiliaCatDPP-Pd作为催化剂、使用K2CO3、CS2CO3或K3PO4作为碱于适宜溶剂(例如二噁烷)中在升高温度下经历铃木偶合(Suzukicoupling)以提供式I-A、I-B或I-C的化合物(关于类似程序，参见A.铃木,有机金属化学杂志(J.OrganometallicChem.)1999,576,147-168；帕格利亚诺(Pagliaro)等人，有机工艺的研究与开发(Org.ProcessRes.Dev.)2012,16,117-122)。还可使用利用有机锡物质使用例如Pd(PPh3)4、CuI和LiCl等条件在适宜溶剂(例如二噁烷)中的斯蒂尔(Stille)偶合(方法E)来生成化合物I-A、I-B或I-C(关于斯蒂尔反应的综述，参见W.J.斯科特(W.J.Scott)等人，“斯蒂尔反应(TheStilleReaction)”有机反应(OrganicReations),2004,威利(Wiley)：在线)。应注意，可使用如反应图1中所展示的反应来制备类似于I-A、I-B或I-C的化合物，其中R4在吡啶环上的不同位置处取代。反应图2：制备经取代联吡啶I-D的一般方法反应图2展示用于从2-经取代-4-溴吡啶iv开始制备式I-D化合物的一般途径。还可使用其它适宜2-经取代吡啶(例如2-经取代-4-氯吡啶或2-经取代-4-碘吡啶)。可通过使用适当胺(在X'＝卤素时(方法F))、酰化(在X'＝NH2时(方法G))或库尔提斯(Curtius)重排(在X'＝羧酸时(方法H))进行置换来获得式v化合物。或者，在X'＝卤素时，可采用使用适当胺利用适宜催化剂系统(例如Pd2(dba)3/xantphos或Pd(dppf)Cl2)和适宜碱(例如Cs2CO3或t-BuOK)在适当溶剂中的布赫瓦尔德-哈特维希(Hartwig)胺化来获得式v化合物(方法L)(关于类似程序，参见德赖弗M.S.(Driver,M.S.),哈特维希J.F.,美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1996,118,7217-7218和伊J.(Yin,J.)等人，有机化学通讯(Org.Lett.)2002,4,3481)。使化合物v与适当经取代硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-D化合物。应注意，可使用如反应图2中所示的反应来制备类似于I-D的化合物，其中R4在吡啶环上的不同位置处取代。反应图3：制备经取代磺酰胺基联吡啶I-E的一般方法反应图3展示用于从各种经取代3-氨基-吡啶vi开始制备式I-E化合物的一般途径。使用适当经取代磺酰氯在适宜碱(例如吡啶)存在下处理vi可获得R10＝H的式vii化合物(方法J；参见：勒贝格N.(Lebegue,N.)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)2005,48,7363-7373)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-E化合物。或者，式vii化合物(其中R10＝H)可进一步在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物、酰基卤化物或磺酰氯)存在下进行反应以提供式vii的二取代磺酰胺(其中R10如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-E化合物。反应图4：制备经取代酰胺基或酮基联吡啶I-F和I-G的一般方法反应图4展示用于从在3位具有羧酸部分的各种经取代吡啶开始制备式I-F和I-G的化合物的一般途径。使用胺ix和适当偶合试剂(例如TBTU)在适当溶剂(例如DCM)中处理viii提供式x的酰胺。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-F化合物。或者，式x化合物(其中R9＝H)可进一步在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物)存在下进行反应以提供式x的二取代酰胺(其中R9如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-F化合物。或者，如果中间体x是魏因勒卜酰胺(Weinrebamide)(关于魏因勒卜酰胺制备的实例，参见：孙X.(Sun,X.)等人，国际申请公开案第WO2012/009227A1号)，那么使用适当经取代的格氏试剂(Grignard试剂)在溶剂(例如THF)中进行处理是可用于生成式xii化合物的方法，式xii化合物可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-G化合物。反应图5：制备经取代1H-吡咯并[3,2-b]吡啶I-H的一般方法反应图5展示用于从起始材料xiii制备化合物I-H的一般途径。与磺酰基卤化物(方法J)或烷基卤化物(方法K)在碱性条件下于适当溶剂(例如THF或DCM)中进行反应可提供化合物xiv。使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理以提供式I-H化合物。反应图6：制备经取代磺酰胺基联吡啶I-I的一般方法反应图6展示用于从起始材料vi来制备化合物I-I的一般途径(例如参见反应图3)。使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)处理化合物vi以提供式xv化合物。使用方法J进一步处理以得到最终化合物I-I。反应图7：制备经取代联吡啶I-J的一般方法反应图7展示用于从起始材料xvi来制备经取代联吡啶I-J的一般途径。使用氧化剂(例如mCPBA)处理xvi以得到中间体xvii。使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理以提供式I-J化合物。反应图8：制备经取代联吡啶I-K的一般方法反应图8展示用于从起始材料xviii来制备化合物I-K的一般途径。使xviii中的3位处的胺与环丙烷甲醛xix在酸性条件下于适宜溶剂(例如DCM)中反应以提供中间体亚胺，然后可使用适当试剂(例如NaBH(OAc)3)于适宜溶剂(例如DCM)中还原所述中间体亚胺以提供中间体xx。可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理从xx生成中间体xxi。可通过与磺酰胺在碱性条件下进行反应来进一步转变化合物xxi以提供式I-K化合物。反应图9：制备经取代联吡啶I-L的一般方法反应图9展示用于从起始材料xxii形成化合物I-L的一般途径。可使用酮在碱性条件下于适宜溶剂(例如甲醇)中处理醛xxii以提供中间体xxiv。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理化合物xxiv以提供式I-L化合物。反应图10：制备经取代1H-吡唑并[4,3-b]吡啶I-M的一般方法反应图10展示用于从起始材料xxv形成化合物I-M的一般途径。可在方法J下处理化合物xxv以提供磺酰胺xxvi，可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理磺酰胺xxvi以提供式I-M化合物。反应图11：制备经取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶I-N的一般方法反应图11展示用于从起始材料xxvii来制备化合物I-N的一般途径。可使用氯磺酸处理化合物xxvii以提供磺酰氯xxviii。使用二取代胺在适宜溶剂(例如DCM)中处理xxviii以提供中间体xxx。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理化合物xxx以提供式I-N化合物。反应图12：制备经取代3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物I-O的一般方法反应图12展示用于从起始材料xxxi来制备化合物I-O的一般途径。使用多聚甲醛在酸性条件下于适宜溶剂(例如iPrOH)中处理xxxi以提供中间体xxxii。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理化合物xxxii以提供式I-O化合物。反应图13：制备经取代3H-咪唑并[4,5-b]吡啶I-P的一般方法反应图13展示用于从起始材料xxxiii来制备化合物I-P的一般途径。可在方法J或方法K下处理化合物xxxiii以提供中间体xxxiv，可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理来进一步转变中间体xxxiv以提供式I-P化合物。反应图14：制备经取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶I-Q的一般方法反应图14展示用于从起始材料xxxv来制备化合物I-Q的一般途径。可使用二取代二硫化物在碱性条件下(例如氢化钠)于适当溶剂(例如DMF)中处理化合物xxxv以提供硫化物中间体xxxvii，可通过使用mCPBA在适宜溶剂(例如DMF)中进行氧化来进一步转变硫化物中间体xxxvii以提供中间体xxxviii。可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理来进一步转变化合物xxxviii以提供式I-Q化合物。反应图15：制备经取代1H-吡唑并[3,4-b]吡啶I-R的一般方法反应图15展示用于从起始材料xxxix来制备化合物I-R的一般途径。可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理来转变化合物xxxix以提供中间体xl。可在碱性条件下于适当溶剂(例如甲醇)中去除化合物xl的酰基以提供中间体xli。可通过与酰基或烷基卤化物在碱性条件下于适当溶剂(例如THF或DCM)中进行反应来进一步转变此中间体以提供式I-R化合物。反应图16：制备经取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶I-S的一般方法反应图16展示用于从起始材料xlii来制备化合物I-S的一般途径。可使用多聚甲醛在适宜溶剂(例如丁醇)中处理化合物xlii，随后使用二取代胺在升高温度下进行处理以提供中间体xliv。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)处理化合物xliv以提供式I-S化合物。反应图17：制备经取代联吡啶I-T的一般方法反应图17展示用于从2取代4-溴-吡啶xlvii开始制备式I-T化合物的一般途径。使用氯化锡处理化合物xlvii以提供化合物xlviii，使化合物xlviii与三甲氧基甲烷进行反应以提供化合物xlix。使化合物xlix与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-T化合物。反应图18：制备经取代联吡啶I-U的一般方法反应图18展示用于使用起始材料I制备式I-U化合物的一般途径，其中X'和X\可为各种基团。举例来说，从2,4-卤基取代吡啶l(X'和X\均独立地为卤基)开始，可通过酰化(在X'＝NH2时(方法G))或库尔提斯重排(在X'＝羧酸时(方法H))来获得式li化合物。使化合物li与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-U化合物。可通过使用适当胺(在X'＝卤素时(方法F))、酰化(在X'＝NH2时(方法G))或库尔提斯重排(在X'＝羧酸时(方法H))进行置换来获得式li化合物。或者，在X'＝卤素时，可采用使用适当胺利用适宜催化剂系统(例如Pd2(dba)3/xantphos或Pd(dppf)Cl2)和适宜碱(例如Cs2CO3或t-BuOK)在适当溶剂中的布赫瓦尔德-哈特维希胺化来获得式li化合物(方法L)(关于类似程序，参见德赖弗M.S.、哈特维希J.F.,美国化学学会会志1996,118,7217-7218和伊J.等人，有机化学通讯2002,4,3481)。使化合物li与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-U化合物。反应图19：制备经取代磺酰胺基联吡啶I-V的一般方法反应图19展示用于从各种经取代3-氨基-吡啶lii开始制备式I-V化合物的一般途径。使用适当经取代的磺酰氯在适宜碱(例如吡啶或LiHMDS)存在下处理lii可获得的式liii化合物(其中R10＝H)(方法J)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-V化合物。或者，可使式liii化合物(其中R10＝H)在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物、酰基卤化物或磺酰氯)存在下进一步反应以提供式liii的二取代磺酰胺(R10如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-V化合物。反应图20：制备经取代酰胺基联吡啶I-W的一般方法反应图20展示用于从各种经取代3-氨基-吡啶liv开始制备式I-W化合物的一般途径。使用适当经取代的酰氯在适宜碱(例如吡啶)存在下处理liv以提供式lv化合物(其中R10＝H)(方法M)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-W化合物。或者，可使式lv化合物(其中R10＝H)进一步在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物、酰基卤化物或磺酰氯)存在下进行反应以提供式lv的二取代磺酰胺(其中R10如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-W化合物。反应图21：制备经取代酰胺基或酮基联吡啶I-X和I-Y的一般方法反应图21展示用于从在3位处具有羧酸部分的各种经取代吡啶lvi开始制备式I-X和I-Y的化合物的一般途径。使用胺和适当偶合试剂(例如TBTU)在适当溶剂(例如DCM)中处理lvi以提供式lvii酰胺。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-X化合物。或者，可进一步使式lvii化合物(其中R9＝H)在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物)存在下进行反应以提供式lvii的二取代酰胺(其中R9如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-X化合物。或者，可通过与双(频那醇合)二硼在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)和碱(例如KOAc)存在下进行反应来将式lvii卤化物转化成硼酸酯和/或硼酸lviii。中间体lviii可与适当经取代的卤素试剂(方法D)进行偶合以提供式I-X化合物。或者，如果中间体lvii是魏因勒卜酰胺(关于魏因勒卜酰胺制备的实例，参见：孙X.等人，国际申请公开案第WO2012/009227A1号)，那么使用适当经取代的格氏试剂在溶剂(例如THF)中进行处理以生成式lix化合物，可使式lix化合物与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-Y化合物。本发明化合物可通过所属领域技术人员已知的方法和/或通过参照下文所展示的反应图和随后合成实例制得。4.用途、调配物和投与如上所述，本发明提供可用作VPS34抑制剂的化合物，并且由此本发明化合物可用于治疗由VPS34介导的增殖性、炎症性、心血管或增殖性病症(例如肿瘤和/或癌细胞生长)。特定来说，所述化合物可用于治疗个体的癌症，包含(但不限于)肺癌和支气管癌，包含非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；前列腺癌，包含雄激素依赖性和雄激素独立性前列腺癌；乳癌，包含转移性乳癌；胰脏癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌；和肾盂癌、膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌，包含渐进性上皮癌或原发性腹膜癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包含加速期CML和CML急变期(CML-BP)；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包含滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤癌，包含弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓发育不良综合症(MDS)，包含顽固性贫血(RA)、顽固性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)、顽固性贫血伴过多芽细胞(RAEB)和转化型RAEB(RAEB-T)；和骨髓增殖性综合症；脑癌，包含神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和成人间变性星状细胞瘤；神经内分泌癌，包含转移性神经内分泌肿瘤；头颈癌，包含(例如)头颈鳞状细胞癌和鼻咽癌；口腔癌；和咽癌；小肠癌；骨癌；软组织肉瘤；和绒毛结肠腺瘤。在一些实施例中，本发明化合物可适于治疗乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食管癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。在其它实施例中，本发明化合物可适于治疗炎症性和心血管病症，包含(但不限于)过敏/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫性病症、血栓症、高血压、心脏肥大和心力衰竭。因此，在本发明的另一方面中，提供医药组合物，其中这些组合物包括如本文所描述的任一化合物，并且任选地包括医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包括一或多种其它治疗剂。还应了解，本发明的某些化合物可以供治疗用的游离形式或如果适当以其医药上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药上可接受的衍生物包含(但不限于)医药上可接受的前药、盐、酯、所述酯的盐或任一其它在投与有需要的患者时能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物的加合物或衍生物。清晰起见，本发明还可包含式I化合物的相应N-氧化物。如本文中所使用，术语“医药上可接受的盐”是指那些在正确医学判断范围内适用于接触人类和低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等且具有相称的合理效益/风险比的盐。“医药上可接受的盐”意指在投与受试者时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制性活性代谢物或残余物的本发明化合物的任一无毒盐或酯盐。如本文中所使用，术语“其抑制性活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物还是VPS34抑制剂。医药上可接受的盐为业内所熟知。举例来说，在以引用方式并入本文中的S.M.贝尔赫(S.M.Berge)等人在医药科学杂志(J.PharmaceuticalSciences),1977,66：1-19中详细描述医药上可接受的盐。本发明化合物的医药上可接受的盐包含衍生自适宜无机和有机酸和碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用业内所用的其它方法(例如离子交换)与氨基形成的盐。其它医药上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想本文所揭示化合物的任一碱性含氮基团的季铵化作用。通过所述季铵化作用可获得水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。如果适当，其它医药上可接受的盐包含无毒铵、季铵和胺阳离子，其是使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子来形成。如上文所描述，本发明的医药上可接受的组合物另外包括医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其如本文中所使用包含适于所需特定剂型的任一和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿医药科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(麦克出版公司(MackPublishingCo.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1980)揭示用于调配医药上可接受的组合物的各种载剂和制备其的已知技术。除非任一常规载剂介质均因(例如)产生任何不需要的生物效应或另外以有害方式与医药上可接受的组合物中的任何其它组份相互作用而与本发明化合物不相容，否则其使用涵盖于本发明范围内。一些可用作医药上可接受的载剂的材料的实例包含(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲剂物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，并且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。在又一方面中，提供治疗增殖性、炎症性或心血管病症的方法，其包括向有需要的个体投与有效量的式I化合物或含有其的医药组合物。在本发明的某些实施例中，式I化合物或含有其的医药组合物的“有效量”是有效治疗增殖性、炎症性或心血管病症的量，或是有效治疗癌症的量。在其它实施例中，式I化合物的“有效量”是抑制VPS34的酶活性且由此阻断所得信号传导级联的量，所述信号传导级联使得所述级联的成员(例如生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶合受体、跨膜受体和磷脂激酶与磷酸酶)产生异常活性。在其它实施例中，式I化合物的“有效量”是抑制VPS34的酶活性且由此使得由蛋白酶体或溶酶体调介的降解路径产生异常活性的量。可使用有效治疗疾病的任一量和任一投与途径来投与本发明方法的化合物和组合物。所需确切量将根据个体的物种、年龄和一般状况、病症程度、特定药剂、其投与模式等而随个体变化。本发明化合物优选地调配为剂量单位形式以便于剂量的投与和一致性。如本文中所使用，表达“剂量单位形式”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一特定患者或有机体的具体有效剂量值应视各种因素而定，其包含正治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的投与时间、投与途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；和医疗技术中熟知的类似因素。如本文中所使用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。根据所治疗感染的严重程度，本发明的医药上可接受的组合物可以下列方式投与人类和其它动物：经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜腔内、局部(以粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊(以经口或鼻喷雾形式)等。在某些实施例中，本发明化合物可以约0.01mg/kg个体体重/天到约200mg/kg个体体重/天(例如约0.1mg/kg个体体重/天到约50mg/kg个体体重/天或约1mg/kg个体体重/天到约25mg/kg个体体重/天)的剂量量每天一或多次经口或不经肠投与以获得所需治疗效应。用于经口投与的液体剂型包含(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有业内通常使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。可根据已知技术使用适宜分散或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包含合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用例如油酸等脂肪酸。可注射调配物可通过(例如)经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈无菌固体组合物形式且可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。为延长本发明化合物的效应，通常所需从皮下或肌内注射来减缓化合物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶型材料的液体悬浮液来实现。因此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，不经肠投与化合物的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现。通过在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射储积形式。根据化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酐)。储积可注射调配物还可通过使化合物陷获于与身体组织相容的脂质粒或微乳液中来制备。用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且由此可在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、医药上可接受的赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下各项混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。在使用例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和包壳，例如肠溶包衣和医药调配领域熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可使用的包埋用组合物的实例包含聚合物质和蜡。在使用例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。本发明化合物还可呈具有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。可使用例如肠溶包膜、释放控制包膜和医药调配技术中熟知的其它包膜的包膜和包壳来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂以外还可包括如同通常实践一般的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可使用的包埋用组合物的实例包含聚合物质和蜡。用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。可在无菌条件下将活性组份与医药上可接受的载剂和可能需要的任一所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂还在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物到身体的受控递送的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶于或分散于适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂来增加所述化合物经过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。尽管本发明的一或多种化合物可在单一疗法应用中使用以治疗病症、疾病或症状，但其还可用于组合疗法中，其中本发明化合物或组合物(治疗剂)的使用与一或多种用于治疗相同和/或其它类型的病症、症状和疾病的其它治疗剂的使用组合。组合疗法包含同时或依序投与多种治疗剂。或者，可将治疗剂组合成一种投与患者的组合物。在一个实施例中，将本发明化合物与其它治疗剂组合使用。在一些实施例中，其它治疗剂是选自VPS34的其它抑制剂。在其它实施例中，将本发明化合物与选自由细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂一起投与。应理解，可采用其它组合，此仍属于本发明范围内。举例来说，本文所描述的任一本发明化合物或医药上可接受的盐可与第二治疗剂(例如自体吞噬诱导剂、EGFR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)或PI3K路径抑制剂(例如mTOR抑制剂))一起投与。可使用下文所描述的肿瘤异种移植物模型来分析组合疗法。在一些实施例中，治疗剂是吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎TM(IressaTM))、埃罗替尼西妥昔单抗(cetuximab)阿法替尼(GilotrifTM)、拉帕替尼(lapatinib)帕尼单抗(panitumumab)凡德他尼(vandetanib)CO-1686(N-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology))、AZD9291(阿斯利康(AstraZeneca))、阿昔替尼(axitinib)达沙替尼(dasatinib)伊马替尼(imatinib)尼罗替尼(nilotinib)帕唑帕尼(pazopanib)索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)在一些实施例中，用于组合疗法中的其它治疗剂是埃罗替尼、阿法替尼、拉帕替尼或CO-1686。在其它实施例中，其它治疗剂是选自吉非替尼、凡德他尼和帕尼单抗。在其它实施例中，其它治疗剂是西妥昔单抗。可将组合疗法与本文所描述的任一本发明化合物或其医药上可接受的盐一起投与。在一些实施例中，化合物是选自表1的化合物或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-30或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-32或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-41或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-94或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-153或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-214或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-299或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-308或其医药上可接受的盐。其它药剂可作为多剂量方案的一部分与所提供组合疗法单独投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，其以单一组合物与本发明化合物混合到一起。如果作为组合疗法的一部分来投与，那么两种治疗剂可同时、依序或间歇呈递。组合疗法可用于本文所描述的任一治疗适应症。在一些实施例中，组合疗法是用于治疗患者的增殖性病症(例如癌症)。在一些实施例中，增殖性病症是乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食管癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。在一些实施例中，增殖性病症是乳癌、胰脏癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。在其它实施例中，增殖性病症是乳癌、胰脏癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或结肠癌。如本文中所使用，术语“组合(combination,combined)”和相关术语是指同时或依序投与本发明的治疗剂。举例来说，本发明组合可与另一治疗剂同时或依序以分开的单位剂型或以单一单位剂型一起投与。本发明的另一方面涉及抑制生物试样或患者中的VPS34活性，所述方法包括向患者投与如本文所描述的化合物或包括所述化合物的组合物，或使所述生物试样与如本文所描述的化合物或包括所述化合物的组合物接触。如本文中所使用，术语“生物试样”通常包含活体内、活体外和离体材料，并且还包含(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检组织材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。本发明的再一方面提供一种试剂盒，其包括于单一包装中的分开容器，其中本发明的医药化合物、组合物和/或其盐与医药上可接受的载剂组合使用以治疗VPS34激酶发挥作用的病症、症状和疾病。范例如下文实例中所述，在某些实例性实施例中，根据下列一般程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描述本发明的某些化合物的合成，但下列一般方法和所属领域技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和每一所述化合物的子类和种类。定义AA使用乙酸铵的LCMS方法Ac乙酰基ACN乙腈AcOH乙酸amphos双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)BOC叔丁氧基羰基Bu丁基t-Bu叔丁基C摄氏度CDI羰基二咪唑dba二亚苄基丙酮DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DIAD偶氮二甲酸二异丙基酯DIEAN,N-二异丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DME1,2-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMF-DMAN,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛dppf1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁DMSO二甲基亚砜EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FA使用甲酸的LCMS方法h小时HATU六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓盐3-氧化物HMDS六甲基二硅氮烷HMPT六甲基磷三酰胺HPLC高效液相色谱IC5050％抑制浓度LCMS液相色谱-质谱m/z质荷比mCPBA间氯过苯甲酸MHz兆赫兹Me甲基MeOH甲醇min分钟mpkmg/kgMS质谱MTBE甲基叔丁基醚NaOAc乙酸钠NBSN-溴琥珀酰亚胺NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振po口服(通过口腔或经口)Pr丙基i-Pr异丙基psi磅/平方英寸qd每天(每日)rac外消旋rt室温SiliaCatDPP-Pd二苯基膦钯(II)多相基于二氧化硅的催化剂STAB三乙酰氧基硼氢化钠T3P1-丙烷膦酸环酐Tf三氟甲磺酰基TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TBTU六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓盐UPLC超高效液相色谱Xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨Xphos2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯XPhosG3甲烷磺酸(2-二环己基膦基2',4',6'-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)分析方法NMR条件：除非另外陈述，否则在400MHz布鲁克(Bruker)或瓦里安(Varian)光谱仪上运行1HNMR光谱。LCMS条件：在连接到Micromass质谱仪的休利特-帕卡德(Hewlett-Packard)HP1100或安捷伦(Agilent)1100系列LC系统上使用反相C18管柱记录LCMS光谱。选择各种梯度和运行时间以最好地表征化合物。流动相是基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指示为FA)或10mM乙酸铵(方法指示为AA)。所使用溶剂梯度的一个实例是100％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)到100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为1mL/min且运行16.5min。在一些情形下，在连接到安捷伦6130质谱仪的安捷伦1290InfinityUPLC系统、连接到沃特世(Waters)AcquitySQ质谱仪的沃特世AcquityUPLC系统或连接到沃特世MicromassZQ质谱仪的安捷伦1100系列HPLC系统上使用反相C18管柱记录LCMS光谱。选择各种梯度和运行时间以最好地表征化合物。流动相是基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指示为FA)或10mM乙酸铵(方法指示为AA)。所用溶剂梯度的一个实例是95％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)到100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为0.5mL/min且运行5min。制备型HPLC：使用18×150mm骄阳(Sunfire)C-18管柱(使用水-MeCN梯度洗脱)且使用通过322泵操作的吉尔森(Gilson)仪器利用设定于200nm与400nm之间的UV/可见光155检测器触发的馏分收集实施制备型HPLC。在安捷伦1100LC/MSD仪器上实施质量门控式馏分收集。所属领域技术人员应认识到，根据所分析的化学物质，可修改梯度、管柱长度和流速且一些条件可比其它条件适于化合物表征。制备型SFC：使用10、20或30mm×250mmChiralPak管柱(通常IA、IB、IC、ID、IE和IF)实施制备型SFC，其中使用适当百分比的超临界二氧化碳和含有0.3％二乙胺或0.3％三乙胺或0.3％甲酸或不含任何酸或碱添加剂的醇进行洗脱。通常使用流速在10-100mL/min范围内且管柱温度为40℃的等度条件。日本分光(Jasco)SFC制备型纯化系统使用设定于200nm与400nm之间的UV/可见光触发的馏分收集和设定于10MPa的背压调控。所属领域技术人员应认识到，根据所分析的化学物质，可修改梯度、管柱长度和流速且一些条件可比其它条件适于化合物表征。X-射线粉末衍射(XRPD)条件：使用布鲁克AXSD8高级X射线衍射仪实施XRPD，所述衍射仪是使用CuKa辐射(40kV,40mA)、θ-2θ测角计以及V4发散和接收狭缝、Ge单色器和联凯(Lynxeye)检测器。在环境条件下使用粉末以平板样品形式运行试样。将试样轻轻充填到切割于经抛光零背景(510)硅晶片中的空腔中。在分析期间使试样在其自身平面中旋转。在2-42°2θ的角度范围中以0.05°2θ的步长和0.5s/步的收集时间收集数据。使用DiffracPlusXRDCommanderv2.6.1软件实施数据收集。使用DiffracPlusEVAv13.0.0.2或v15.0.0.0软件实施数据分析和呈现。实例1：合成中间体硼酸和锡烷N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺步骤1：N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺向于乙酸酐(240mL)中的4-溴吡啶-2-胺(12.0g,69.4mmol)的溶液中添加DMAP(0.0847g,0.694mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌3h且然后冷却到室温。添加冰水且通过添加浓NH4OH将混合物的pH调整到8.5。过滤沉淀的固体，使用冷水和己烷洗涤，并干燥以得到白色固体状的N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(13.3g,89％)。步骤2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺在氮气氛下，向N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(17.2g,80mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(26.4g,104mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7g,16mmol)和KOAc(23.6g,240mmol)的混合物中添加无水DMF(1500mL)。将混合物在80℃下搅拌3.5h。去除溶剂且使用EtOAc(1000mL)稀释残余物。添加活性碳(100g)。使浆液在回流下加热5min且然后过滤。浓缩有机溶液且将残余物从EtOAc重结晶以得到白色固体状的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(6.1g,29％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(s,12H),2.09(s,3H),7.24(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),10.47(brs,1H)。N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺步骤1：N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺在0℃和氮气氛下，向于DCM(2000mL)和吡啶(183g,2310mmol)中的4-溴吡啶-2-胺(200g,1160mmol)的搅拌溶液中逐滴添加环丙烷羰基氯(157mL,1500mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌12h，然后将反应混合物升温到室温。使用1NHCl溶液(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤反应混合物。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到白色固体状的N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(224g，80％产率)。LCMS(FA):m/z＝241.0(M+H)。步骤2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺将于1,4-二噁烷(1000mL)中的N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(100g,415mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(105g,415mmol)、乙酸钾(81.4g,830mmol)和Pd(dppf)Cl2(30.4g,42mmol)的混合物在100℃和氮气氛下搅拌12h。将反应混合物冷却到室温且经由硅藻土过滤。浓缩滤液且将残余物溶于EtOAc(1500mL)中。添加活性碳(400g)且将混合物在回流下搅拌2h，然后冷却到室温。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。将残余物从EtOAc:石油醚(1:1,800mL)重结晶，得到白色固体状的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(111g，47％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.36(s,1H),8.34(d,J＝4.35Hz,1H),7.25(brd,J＝4.02Hz,1H),2.01(m,1H),1.31(s,12H),0.83(brs,4H)。N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺步骤1：N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺将于1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(270mL,1.68mol)中的2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(85g,340mmol)的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温并使用EtOAc稀释。形成沉淀并过滤且然后用EtOAc洗涤。通过管柱色谱进一步纯化固体以得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(138g,50％)。步骤2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺向于THF(1700mL)中的DIEA(76mL,440mmol)的溶液中添加N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(85g,220mmol)和环丙烷羰基氯(27.9mL,310mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h且然后浓缩。使用氯化铵饱和水溶液稀释残余物并使用DCM萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(130g,80％)，其未经纯化即用于下一步骤中。步骤3：N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺将于DCM(850mL)中的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(65g,144mmol)和TFA(833mL,4.13mol)的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且将残余物溶于DCM中。添加碳酸氢钠水溶液且使用DCM萃取溶液。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(60g,70％)。步骤4：N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺使用氮将于DMSO(200mL)中的N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(20g,66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(33.6g,132mmol)和乙酸钾(19.4g,198mmol)的混合物脱气20min。添加Pd(dppf)Cl2(5.4g,7mmol)且用氮将混合物再次脱气20min。将反应混合物在60℃下搅拌过夜且然后冷却到室温并过滤。使用EtOAc稀释滤液且使用水和盐水洗涤溶液。将活性碳添加到有机溶液中且将混合物在回流下加热3h。过滤混合物且浓缩滤液。将残余物吸收于叔丁基二甲基醚中并过滤所得固体。浓缩滤液且使用石油醚洗涤所得固体以得到纯N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(7.4g,37％)。[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯步骤1：(4-溴吡啶-2-基)亚胺基二碳酸二甲酯在0℃下向于DCM(800mL)中的2-氨基-4-溴吡啶(14.0g,81.0mmol)的溶液中添加DIEA(35.0mL,202mmol)和氯甲酸甲酯(15.0g,162mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加NH4Cl饱和水溶液且使用DCM萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，并通过旋转蒸发浓缩以得到褐色固体，其未经进一步纯化即使用。步骤2：(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯向于MeOH(150mL)中的(4-溴吡啶-2-基)亚胺基二碳酸酯(8.0g,27.7mmol)的溶液中添加NaOH(2.21g,55.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。浓缩反应混合物且然后添加EtOAc和水。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(5.15g,81％)，其未经纯化即使用。步骤3：[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯在氮气氛下，将于1,4-二噁烷(500mL)中的(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(22g,95.2mmol)、HMPT(37.5g,115mmol)、Pd(PPh3)4(3.3g,2.86mmol)和NH4Cl(225mg,4.77mmol)的溶液在100℃下加热10h。过滤混合物并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(13.5g,40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.34(s,9H)3.09(s,3H),7.10(d,J＝4.6Hz,2H),7.66(brs,1H),8.116(s,1H),8.16(d,J＝4.6Hz,2H)。N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺将于1,4-二噁烷(900mL)中的N-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(30g,131mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(40g,157mmol)、乙酸钾(45.2g,459mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.6g,13mmol)的混合物在氮气氛和90℃下搅拌18h。反应混合物用EtOAc稀释并趁热过滤。浓缩滤液以得到N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(183g,51％)。(rac)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺步骤1：(rac)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺向于DCM(250mL)中的(rac)-2,2-二氟环丙烷甲酸(10.0g,82mmol)的溶液中添加DIEA(53g,409mmol)、TBTU(60g,185mmol)和4-溴吡啶-2-胺(18.4g,106mmol)。将反应混合物在45℃下加热17h。向反应混合物中添加水(500mL)且使用EtOAc(3×300mL)萃取水层。将有机层合并并使用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。通过管柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化残余物以得到白色固体状的(rac)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(10g,44％)。步骤2：(rac)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺在氮气氛下，向于1,4-二噁烷(85mL)中的(rac)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(8.0g,28.9mmol)的溶液中添加双(频那醇合)二硼(9.5g,37.5mmol)、KOAc(8.4g,87.0mmol)和Pd(dppf)Cl2。将反应混合物在75℃下加热12h。过滤反应混合物并使用EtOAc(2×100mL)洗涤。向滤液中添加水(500mL)且使用EtOAc(2×200mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层并通过旋转蒸发浓缩。向残余物中添加EtOAc(200mL)和活性碳(25.5g)。将混合物在90℃下搅拌1h且然后过滤，使用热EtOAc(2×50mL)冲洗。通过旋转蒸发浓缩滤液，然后吸收于EtOAc(10mL)和石油醚(50mL)中。将混合物搅拌5min，过滤并浓缩。将残余物再次吸收于EtOAc(5mL)和石油醚(25mL)中，搅拌5min，过滤并浓缩以提供白色固体状的(rac)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(5.4g,57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.34(s,12H),1.77(m,1H),2.25(m,1H),2.46(m,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.99(s,1H)。N-(1,3-噁唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺步骤1：2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯向于1,4-二噁烷(15.0mL,192mmol)中的2-氨基-噁唑-5-甲酸乙酯(0.483g,3.09mmol)、三(dba)二钯(0)(0.070g,0.077mmol)、xantphos(0.120g,0.208mmol)和碳酸铯(1.95g,5.98mmol)的混合物中添加2,4-二溴吡啶(1.078g,4.55mmol)。将反应在115℃下于微波中加热1h。将反应用DCM(30mL)稀释，将硅胶添加到混合物(11g)中且去除溶剂以将材料吸收于二氧化硅上。通过管柱色谱纯化试样以提供2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.561g,58％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.34(s,1H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.32(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)和2-[(2-溴吡啶-4-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.13g,14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.01–7.84(m,2H),7.47(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。步骤2：2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸将于试剂级EtOH(35.0mL,599mmol)中的2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.547g,1.75mmol)和于水中的0.50M氢氧化钾(10.0mL,5.00mmol)的混合物在50℃下加热3h。将反应冷却到室温并通过添加于水中的6.0M盐酸(0.880mL,5.28mmol)来中和，从而形成厚的白色沉淀物。通过过滤来收集并在真空下干燥以提供白色固体状的2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸(0.48g,97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),11.57(s,1H),8.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.30(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H)。步骤3：4-溴-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-胺将于脱气NMP(7.7mL,80.0mmol)中的2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸(0.481g,1.69mmol)、碳酸钾(351mg,2.54mmol)和乙酸银(27.3mg,0.164mmol)的混合物在170℃下于微波中加热7min。将反应冷却到室温并通过添加于水中的6.0M盐酸(0.880mL,5.28mmol)来中和，从而形成厚的白色沉淀物。在减压下蒸发溶剂且将所获得残余物吸收于MeOH中，通过过滤去除不溶物且通过管柱色谱纯化溶液以提供黄色固体状的4-溴-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0.18g,43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.22(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.08(d,J＝0.8Hz,1H)。步骤4：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)噁唑-2-胺遵循用于N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺的实例1的程序以提供N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)噁唑-2-胺(0.71g,36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.35-8.40(m,1H),8.34(s,1H),7.35(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.00(s,1H),1.34(s,12H)。2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺步骤1：N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺将t-BuOK(1.00M于THF中，84mL,84mmol)添加到于甲苯(204mL)中的2-溴-4氯吡啶(14.0g,72.7mmol)、2-甲基嘧啶-4-胺(6.1g,55.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.82g,1.12mmol)和dppf(2.48g,4.47mmol)的搅拌混合物中。将反应混合物在110℃和氮气氛下搅拌16h，然后冷却到室温且然后浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(10g，81％产率)。LCMS(FA):m/z＝221.0(M+H)。步骤2：2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺使用氮将于无水二噁烷(1340mL)中的N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(50g,226.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(63.3g,249mmol)和KOAc(66.7g,680mmol)的溶液抽真空/吹扫三次。添加Pd(dppf)Cl2(249g,34.0mmol)，并且将所得混合物在氮气氛和110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却到室温，然后经由硅藻土过滤混合物。在真空下浓缩滤液。使用MTBE(300mL)洗涤残余物并过滤。将固体残余物添加到MTBE(2500mL)和EtOAc(500mL)的混合物中，搅拌1h，然后经由硅藻土过滤。浓缩滤液以得到残余物，使用MTBE(300mL)洗涤且然后从EtOAc(1000mL)以共沸方式共蒸发两次，提供灰色固体状的2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(49.5g，35％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.47(brs,1H),8.34(brt,J＝6.34Hz,2H),7.80(m,2H),7.15(brd,J＝4.52Hz,1H),2.49(s,3H),1.33(s,12H)。以类似于上文针对步骤1所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表3)中所列示的试剂fj。*在步骤1中使用Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2**在步骤1中使用Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2且使用xantphos代替dppf2-环丙基嘧啶-4-胺将于甲醇钠(0.5M于MeOH中，16.6mL,83mmol)中的环丙基胺甲脒盐酸盐(1.0g,83mmol)的悬浮液在室温下搅拌30min。然后过滤混合物并浓缩。添加乙氧基丙烯腈(0.85mL,83mmol)并将反应在135℃下搅拌3h，然后冷却到室温并再搅拌16h。将反应浓缩并通过管柱色谱纯化粗产物以提供固体状的2-环丙基嘧啶-4-胺(1.10g,85.0％)。LCMS(FA):m/z＝136.2(M+H)。2-苯基嘧啶-4-胺将于3-乙氧基丙烯腈(0.500g,5.15mmol)中的苯甲脒(0.655mL,5.15mmol)的溶液在135℃下搅拌3h且然后冷却到室温并再搅拌16h。浓缩反应液且通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供固体状的2-苯基嘧啶-4-胺(0.545g,61.8％)。LCMS(FA):m/z＝172.4(M+H)。N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺酰胺步骤1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺在-5℃下，向于THF(360mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)的溶液中添加于THF中的1.0MLiHMDS溶液(108mL,108mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌10min。然后向反应混合物中添加2,4-二氟苯磺酰氯(17.3g,81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。使用饱和NH4Cl溶液(200mL)稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(11.5g,53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.72(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。步骤2：N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺酰胺将于1,4-二噁烷(80mL)中的N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(6.0g,15.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.6g,18.1mmol)、KOAc(4.4g,45.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.3g,4.5mmol)的混合物脱气10min。将反应混合物在氮气氛和回流下搅拌12h。将反应混合物冷却到室温且然后过滤并浓缩。通过重结晶(EtOAc和戊烷)纯化粗制化合物以提供N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺酰胺(1.1g,16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.70(m,1H),6.97(s,2H),6.59(s,1H),2.71(s,3H),1.36(s,12H)。2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺步骤1：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺将于吡啶(200mL)中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(35g,187mmol)和2,4-二氟苯磺酰氯(47.7g,225mmol)的混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒于水(1000mL)中并在室温下搅拌30min。通过过滤收集固体，使用水(3×100mL)洗涤且然后添加到EtOAc(150mL)和MeOH(150mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌30min。过滤悬浮液且干燥固体以提供N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(56g,82％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.45(s,1H),7.81(m,1H),7.69(s,1H),7.60(m,1H),7.27(m,1H),2.23(s,3H)。步骤2：2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺将于1,4-二噁烷(600mL)中的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(56g,154mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(45g,177mmol)、KOAc(45.4g,463mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.3g,15.4mmol)的混合物脱气10min，然后使用氮气再填充。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到室温且然后过滤。浓缩滤液，然后使用EtOAc(1500mL)稀释。将活性碳(50g)添加到混合物中并在回流下搅拌1h。过滤混合物并再次浓缩。使用热EtOAc(3×500mL)洗涤粗制化合物并在EtOAc和戊烷中重结晶以提供2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺(30g,47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.85(s,1H),7.81(m,1H),6.95(m,2H),6.73(m,1H),2.46(s,3H),1.32(s,12H)。N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]磺酰胺步骤1：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基磺酰胺将于吡啶(600mL)中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(40g,214mmol)和二甲基胺磺酰氯(46.1g,321mmol)的混合物在40℃下搅拌72h。将反应混合物浓缩。然后使用DCM稀释残余物并过滤以去除固体。浓缩滤液。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基磺酰胺(30g,47.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.39(s,1H),7.84(s,1H),2.74(s,6H),2.49(s,3H)。步骤2：N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]磺酰胺将于1,4-二噁烷(224mL)中的N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基-N,N-二甲基磺酰胺(20g,68mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20.7g,81.6mmol)、KOAc(20.0g,204mmol)和Pd(dppf)Cl2(9.95g,13.6mmol)的混合物脱气10min，然后使用氮气再填充。将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却到室温且然后过滤。浓缩滤液，然后使用EtOAc(700mL)稀释。将活性碳(120g)添加到混合物中并在回流下搅拌40min。过滤混合物并再次浓缩。通过重结晶(EtOAc和戊烷)纯化粗制化合物以提供N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]磺酰胺(27.5g,40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.03(s,1H),6.32(s,1H),2.88(s,6H),2.59(s,3H),1.27(s,12H)。实例2：5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰氯在0℃下，向于烧瓶中的氯磺酸(3.58mL,53.8mmol)中添加5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(1.00g,5.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后在150℃下加热3h。将粗制反应混合物逐滴添加到含有冰的烧瓶中。通过过滤收集所得沉淀物并在真空下干燥以提供浅黄色固体，所述浅黄色固体经测定为5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰氯(0.828g,54％)。LCMS(FA):m/z＝287.1(M+H)。实例3：6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶向烧瓶中添加悬浮于THF(7.17mL,88.4mmol)中并冷却到0℃的NaH(60％于矿物油中，58.9mg，1.47mmol)。添加6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.15g,0.74mmol)且将所得混合物在0℃下搅拌30min。然后添加环丙基甲基溴(0.10mL,1.10mmol)且搅拌反应以升温到室温过夜。将粗制反应混合物分配于EtOAc与水之间，并使用EtOAc萃取。然后使用水、随后使用盐水洗涤合并的有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以提供6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(77mg,42％)。LCMS(FA):m/z＝253.0(M+H)。以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表4)中所列示的中间体：实例4：[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯I-186向微波小瓶中添加乙酰胺(0.382g,6.47mmol)、三(dba)二钯(0)(59.3mg,0.065mmol)、xantphos(112mg,0.194mmol)、碳酸铯(591mg,1.81mmol)和1,4-二噁烷(12.8mL,164mmol)。使用氮冲洗反应混合物并在130℃下于微波中加热60min。在真空中浓缩反应混合物且然后通过管柱色谱、随后制备型HPLC纯化，得到[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯(7.0mg,5.7％)。LCMS(AA):m/z＝354.2(M+H)。实例5：N-[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-119步骤1：2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺向于THF(9.30mL)中的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(0.500g,1.84mmol；根据班卡等人，国际申请公开案第WO2012/037108号中所描述的程序制得)和二甲胺盐酸盐(1.59g,19.4mmol)的溶液中添加DIEA(3.40mL,19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗制反应混合物吸附到硅胶上并通过管柱色谱纯化以得到2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.446g,86％)。LCMS(AA):m/z＝280.1(M+H)。步骤2：N-[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺将N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.127g,0.483mmol)、2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.176g,0.628mmol)、碳酸钾(134mg,0.966mmol)、1,4-二噁烷:水(4.26mL，6:1混合物)和Pd(dppf)Cl2(19.9mg,0.024mmol)合并于反应小瓶中，使用氮冲洗并密封。将反应混合物在120℃下于油浴中加热18h。将反应混合物冷却到室温，经由硅藻土过滤并使用DCM洗涤。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到N-[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(0.047g,26％)。LCMS(AA):m/z＝336.0(M+H)。以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表5)中所列示的化合物：*在实例5的步骤1中不添加DIEA。**在步骤2中，使用四(三苯基膦)钯(0)和碳酸铯代替Pd(dppf)Cl2和碳酸钾。***在步骤2中，将反应混合物在微波中加热(120℃,35min)。****从5-溴-2-氯-N-苯基吡啶-3-磺酰胺根据WO2012/037108中第268页的程序制备用于步骤2的起始材料。实例6：[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯I-171步骤1：[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸酯向微波小瓶中添加2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.098g,0.35mmol)、[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.220g,0.700mmol)、氯化锂(52.2mg,1.23mmol)、CuI(33.3mg,0.175mmol)和1,4-二噁烷(3.87mL,49.6mmol)。使用氩冲洗反应混合物并在110℃下于微波中加热30min且然后经由短硅藻土塞过滤。使用MeOH洗涤硅藻土且通过旋转蒸发浓缩上清液。将EtOAc添加到残余物中且在布氏漏斗(buchnerfunnel)中收集所得沉淀物。通过制备型HPLC纯化材料以得到[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯(7.0mg,5.7％)。LCMS(AA):m/z＝352.4(M+H)。以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表6)中所列示的化合物：实例7：N-[6-氨基-5-(甲基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-95步骤1：2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼向于THF(30.0mL)中的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(1.41g,5.19mmol)的溶液中添加肼(0.659mL,21.0mmol)且将混合物在室温下搅拌10min。通过旋转蒸发去除溶剂以得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼，其未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(AA):m/z＝267/269(M+H)。步骤2：5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺向于EtOH(21.3mL,364mmol)中的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼(1.00g,3.74mmol)中添加乙酸钠(3.40g,41.5mmol)并将混合物回流24h且然后冷却到室温。通过旋转蒸发去除溶剂且使用EtOAc和水稀释残余物，并使用盐水洗涤。干燥有机层经硫酸钠并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(0.404g,43.0％)。步骤3：N-[6-氨基-5-(甲基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺遵循来自实例5中步骤2的程序以得到N-[6-氨基-5-(甲基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(5.0mg,1.5％)。LCMS(FA):m/z＝307.2(M+H)。以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表7)中所列示的化合物：实例7P：2'-乙酰胺基-6-氨基-3,4'-联吡啶-5-磺酸I-122步骤1：2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(92mg,0.34mmol)在室温下于HCl(6M于水中；6.1mL,37mmol)和ACN(2.0mL,38mmol)中搅拌过夜。通过旋转蒸发浓缩反应混合物以得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸(64.0mg,75％)。LCMS(FA):m/z＝253/255(M+H)。步骤2：2'-乙酰胺基-6-氨基-3,4'-联吡啶-5-磺酸遵循实例5的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用3.5当量的2MK2CO3代替固体碳酸钾。不额外添加水。反应得到2'-乙酰胺基-6-氨基-3,4'-联吡啶-5-磺酸(40mg,40.0％)。LCMS(AA):m/z＝309.0(M+H)。实例8：N-{5-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基