1.用于治疗患有肾癌的个体的方法,其包括向所述个体施用治疗有效量的以下的组合:
(a)抗癌剂,其为特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分;和
(b)另一抗癌剂。
2.权利要求1的方法,其中所述肾癌为肾细胞癌。
3.权利要求1的方法,其中所述抗PD-1 抗体或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合人PD-1。
4.权利要求1的方法,其中所述抗PD-1 抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
5.权利要求1-4中任一项的方法,其中所述抗PD-1 抗体或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
6.权利要求1的方法,其中所述抗PD-1抗体是nivolumab。
7.权利要求1的方法,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗。
8.权利要求1的方法,其中所述其他抗癌剂是抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。
9.权利要求8的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分约每2、3或4周一次以约0.1至约10.0 mg/kg体重的剂量施用。
10.权利要求9的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分每3周一次以2或5 mg/kg体重的剂量施用。
11.权利要求8的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
12.权利要求11的方法,其中在包括28天每天施用和14天未施用的周期中以12.5至50 mg的剂量施用舒尼替尼,并且重复所述周期,只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。
13.权利要求11的方法,其中在包括28天每天施用和14天未施用的周期中以12.5至50 mg的剂量施用舒尼替尼,随后以约37.5 mg每天施用舒尼替尼,只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。
14.权利要求8的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制剂是帕唑帕尼。
15.权利要求14的方法,其中每天或每隔一天以400至800 mg的剂量施用帕唑帕尼,只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。
16.权利要求1的方法,其中所述其他抗癌剂是特异性结合细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)并抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分。
17.权利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。
18.权利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
19.权利要求16-18中任一项的方法,其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
20.权利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
21.权利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗体是tremelimumab。
22.权利要求16的方法,其包括:
(a)诱导阶段,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以2、4、6、8或10个剂量组合施用,每一剂量范围为每2、3或4周施用至少一次0.1至10.0 mg/kg体重;随后为
(b)维持阶段,其中不施用抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分,而所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分每2、3或4周至少一次以0.1至10 mg/kg的剂量重复施用。
23.权利要求22的方法,其中:
(a)所述诱导阶段包括以3周时间间隔施用4个组合剂量,其中:
(i)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用,而所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1 mg/kg体重施用;
(ii)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以1 mg/kg体重施用,而所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用;或者
(iii)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用,而所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用;并且
(b)所述维持阶段包括每2周以3 mg/kg的剂量施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分,只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。
24.任一权利要求22的方法,其中所述抗PD-1与抗CTLA-4抗体被配制成用于静脉内施用。
25.权利要求22的方法,其中在诱导阶段向所述个体依次施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分。
26.权利要求25的方法,其中所述抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体在彼此的30分钟内施用。
27.权利要求25的方法,其中
(a)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分在所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分之前施用;或者
(b)所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分在所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分之前施用。
28.权利要求22的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分在单独的组合物中同时施用。
29.权利要求22的方法,其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分混合为单一组合物用于同时施用。
30.权利要求22的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量施用。
31.权利要求22的方法,其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量施用。
32.权利要求22的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分各自以亚治疗剂量施用。
33.权利要求22的方法,其中继续维持阶段中所述抗PD-1抗体的施用,只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展发生。
34.用于治疗患有肾癌的个体的药剂盒,所述药剂盒包括:
(a)剂量为0.1至10 mg/kg体重的抗癌剂,其为特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分;
(b)一定剂量的另一抗癌剂,其为
(i)抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂;或
(ii)剂量为0.1至10 mg/kg体重的特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分;和
(c)用于在权利要求1、8或16中任一项的方法中使用所述抗PD-1抗体与所述其他抗癌剂的说明书。
35.权利要求1至33中任一项的方法,其中施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述其他抗癌剂相比于未经治疗的个体或用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分或所述其他抗癌剂的单一疗法治疗的个体增加肾癌组织的T细胞浸润。
36.权利要求35的方法,其中所述增加的T细胞浸润的特征在于CD4+/Ki67+ T细胞、CD8+T细胞、CD8+/Ki67+ T细胞或其任何组合的浸润增加。
37.权利要求36的方法,其中所述增加的T细胞浸润的特征在于CD4+/Ki67+ T细胞、CD8+/Ki67+ T细胞或两者的浸润增加。
38.权利要求35至37中任一项的方法,其中所述T细胞浸润增加至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。
39.权利要求1至33和35至38中任一项的方法,其中施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述其他抗癌剂相比于未经治疗的个体或用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分或所述其他抗癌剂的单一疗法治疗的个体增加增殖性T细胞。
40.权利要求39的方法,其中所述增殖性T细胞是CD4+/Ki67+ T细胞、CD8+ T细胞、CD8+/Ki67+ T细胞或其任何组合。
41.权利要求39或40的方法,其中增殖性T细胞的频率增加至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。
42.权利要求1至33和35至41中任一项的方法,其中施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述其他抗癌剂相比于未经治疗的个体或用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分或所述其他抗癌剂的单一疗法治疗的个体减少单核细胞髓源抑制细胞的数目。
43.权利要求42的方法,其中所述单核细胞髓源抑制细胞的数目减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。
44.权利要求42或43的方法,其中所述单核细胞髓源抑制细胞的特征在于CD11b+/Ly6C高/Ly6G-表达或CD11b+/Ly6C低/Ly6G-表达。
45.权利要求1至33和35至44中任一项的方法,其中施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述其他抗癌剂相比于未经治疗的个体或用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分或所述其他抗癌剂的单一疗法治疗的个体增加粒细胞骨髓细胞的数目。
46.权利要求44的方法,其中所述粒细胞骨髓细胞的数目增加至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。
47.权利要求45或46的方法,其中所述粒细胞骨髓细胞的特征在于CD11b+/Ly6C-/Ly6G+表达。
48.权利要求1至33和35至47中任一项的方法,其中施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述其他抗癌剂相比于未经治疗的个体或用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分或所述其他抗癌剂的单一疗法治疗的个体减少T调节性细胞。
49.权利要求48的方法,其中所述T调节性细胞的特征在于CD45+/CD4+/CD25+/FoxP3+表达。