壳体和具有该壳体的药物传送装置的制作方法

本发明总的涉及用于药物输送装置的壳体，并且涉及包括这种壳体的用于选择和分配若干用户可变剂量的药剂的药物输送装置。

背景技术：

笔型药物输送装置具有其中由没有正式医疗培训的人进行日常注射的应用。这在患有糖尿病的患者中可能越来越普遍，其中自我治疗使得这样的患者能够有效地控制其疾病。在实践中，这种药物输送装置允许用户分别选择和分配药剂的若干用户可变剂量。本发明不涉及通常所说的固定剂量装置：固定剂量装置仅允许分配预定剂量，而没有增加或减少设定剂量的可能性。

基本上有两种类型的药物输送装置：可复位装置(即，可重复使用装置)和不可复位装置(即，一次性装置)。例如，一次性笔式输送装置作为整装式装置提供。这种整装式装置不具有可移除的预填充药筒。相反，在不破坏装置本身的情况下，不可能从这些装置移除和更换预填充药筒。因此，这种一次性装置不需要具有可复位的剂量设定机构。本发明涉及可重复使用的装置，其允许装置的复位和药筒的更换。所述装置的复位通常涉及将活塞杆或导螺杆从延伸(远侧)位置(即，剂量分配后的位置)移动到更退回(近侧)位置。

这些类型的笔式输送装置(这样命名是因为它们通常类似于放大的钢笔)通常包括三个主要元件：药筒区段，其包括通常容纳在壳体或保持器内的药筒；针组件，其连接到所述药筒区段的一个端部；和配量区段，其连接到所述药筒区段的另一端部。药筒(通常称为安瓿瓶)通常包括填充有药剂(例如胰岛素)的储存器、位于药筒储存器一端的可移动的橡胶型塞子或封堵器，以及位于另一通常颈缩的端部处的具有可刺穿的橡胶密封件的顶部。压接的环形金属带通常用于将橡胶密封件保持在适当位置。虽然药筒壳体可以通常由塑料制成，但是药筒储存器过去由玻璃制成。

针组件通常是可更换的双头针组件。在注射之前，可更换的双头针组件附接到药筒组件的一端，设定剂量，然后施用所述设定剂量。这种可移除的针组件可以被螺纹连接到或推动(即，卡扣)到药筒组件的可刺穿的密封端上。

配量区段或者剂量设定机构典型地是用以设定(选择)剂量的笔式装置的部分。在注射期间，容纳在剂量设定机构中的心轴或者活塞杆压靠于药筒的塞子或者封堵器。该力导致容纳在药筒中的药剂被注射通过附接的针组件。在注射之后，如大多数药物输送装置和/或针组件制造商和供应商推荐的，针组件被移去并且丢弃。

药物输送装置类型的进一步区分涉及驱动机构：存在手动驱动的装置，例如由用户对注射按钮施加力；由弹簧等驱动的装置；和结合这种构思的装置，即仍需要用户施加注射力的弹簧辅助装置。弹簧型的装置包括预加载的弹簧及在剂量选择期间由用户加载的弹簧。一些储能装置使用预加载的弹簧和例如在剂量设定期间由用户提供的附加能量的组合。

未公开的专利申请PCT/EP2014/056989涉及一种药物输送装置，其包括剂量设定构件，该剂量设定构件在轴向上约束到外部壳体以使剂量设定构件能够相对于外部壳体旋转。药筒保持器附接到外部壳体的远端，使得药筒保持器的近端不与剂量设定构件的远端重叠。

在一些情况下，即使轴向力施加在剂量设定构件或另外组成部件(例如，弹簧)上，防止剂量设定构件或任何另外组成部件从外部壳体的轴向脱离可能也是需要的。因此，本发明的目的是提供一种改进的药物输送装置和相应的壳体。

技术实现要素：

该目的通过根据权利要求1的壳体和根据权利要求11的药物输送装置解决。

根据本发明，用于药物输送装置的壳体包括具有远端的外部壳体和具有近端的药筒保持器，当所述药筒保持器被附接到所述外部壳体时，所述近端插入所述外部壳体的所述远端中。所述外部壳体设有第一固定部，所述第一固定部用于将例如剂量设定构件的另外组成部件在轴向上约束到所述外部壳体。当所述药筒保持器被附接到所述外部壳体时，所述药筒保持器的近端优选地在轴向上延伸到所述第一固定部。这包括以下实施例，其中所述药筒保持器的近端在轴向上延伸过所述第一固定部，及以下实施例，其中所述药筒保持器的近端相对于所述第一固定部在远侧方向上偏移地终止，优选地较短地偏移，即小于5mm。换句话说，所述药筒保持器的近端和所述另外组成部件布置成允许这些两个组成部件的重叠。这禁止了所述另外组成部件的向内移动和变形，且由此防止所述另外组成部件从所述外部壳体分离。所述另外组成部件优选地是在外表面上具有标记以显示例如设定剂量的剂量设定构件和/或显示构件，诸如是数字套筒。

所述药筒保持器的近端可以包括至少一个在近侧方向上延伸的突起，如在近侧方向上延伸的指状部。当所述药筒保持器附接到所述外部壳体时，所述至少一个在近侧方向上延伸的突起部在轴向上延伸到所述第一固定部。换句话说，本发明不需要整个所述药筒保持器延伸到所述第一固定部。相反，如果所述药筒保持器的一部分朝向第一固定部延伸是足够的(并且在一些示例中，是优选的)。

第一固定部优选适于与所述另外组成部件卡扣接合。例如，第一固定部可以包括位于外部壳体的内表面上的凹槽或边棱。所述凹槽或边棱可以延伸过外部壳体的内表面的整个圆周或仅其一部分，例如用以形成单独的斜面。优选地，当所述药筒保持器附接到外部壳体时，所述药筒保持器的近端位于所述第一固定部的径向内部。换句话说，所述另外组成部件可以在径向上插入在所述药筒保持器和所述外部壳体之间。

根据本发明优选的实施方式，所述壳体进一步包括壳体插入件，所述壳体插入件优选地在沿轴向远离和/或重叠所述第一固定部的位置处，在旋转方向上和/或在轴向上约束到所述外部壳体。所述壳体插入件可以包括一个或者更多个接合特征部，比如螺纹、花键、引导肋或者凹槽和/或用于弹簧的轴承或者联接件。所述壳体插入件可以是永久性或暂时性附接到所述外部壳体的单独组成部件，或者其也可以是所述外部壳体的单件部件，比如是内部幅板或者凸缘。典型地，所述药筒保持器主要地远离这样的插入件延伸。但是，为与第一固定部和/或与之附接的组成部件相互作用，如果所述药筒保持器的近端至少部分地延伸通过所述壳体插入件，则是优选的。例如，所述插入件可以经由径向延伸的臂附接到所述外部壳体，所述臂之间具有用于所述药筒保持器的近端的通路。作为替代，所述插入件本身可具有用于所述药筒保持器的近端的至少一个通路。

作为替代，所述壳体可以包括壳体插入件，所述壳体插入件在与所述第一固定部沿轴向重叠的位置上在旋转方向上和/或在轴向上约束到所述外部壳体并且位于所述第一固定部的径向内侧处。在优选实施例中，用于接合活塞杆的螺纹是所述壳体的部分，并且所述插入件包含用于防止驱动套筒旋转的花键。在本实施例中，数字套筒可具有延伸的远侧缘边。

在优选的实施例中，所述壳体进一步包括用于将所述药筒保持器在轴向上约束到所述外部壳体的第二固定部。所述第二固定部例如在沿轴向远离所述第一固定部的位置上位于所述外部壳体的内表面上。换句话说，在所述外部壳体的内表面上可能设有在轴向上偏移开的两个单独的固定部。

在另一优选的实施例中，所述壳体进一步包括用于将所述药筒保持器在旋转方向上约束到所述外部壳体的单独的第三固定部。例如，所述第三固定部包括所述外部壳体中具有纵向花键的至少一个向远侧延伸的突起部和在所述药筒保持器的外表面上的花键部分。

在又一优选的实施例中，所述壳体进一步包括用于将帽在轴向上和/或在旋转方向上约束到所述外部壳体的单独的第四固定部。所述帽可以设计成当被附接到所述外部壳体时，接收药筒保持器或者其一部分。优选地，所述第四固定部例如在沿轴向远离所述第一固定部的位置上，优选地在所述第一或者第二固定部的轴向位置上，位于所述外部壳体的外表面上。如果所述第四固定部在轴向上位于所述第一或者第二固定部的相同位置上或在其附近，则施加在所述第一或者第二固定部上趋于使所述外部壳体凸起的力可由所述第四固定部反作用，所述第四固定部可以如同添加到所述外部壳体的壁厚的增强材料起作用。反之，所述第一或者第二固定部可以如同用于所述第四固定部的增强地起作用。另外，在一方面的帽或者在另一方面的所述另外组成部件可以相互反作用于径向的力。

用于选择和分配若干用户可变剂量的药剂的药物输送装置可以包括壳体(例如，上述的壳体)、在剂量设定和剂量分配期间相对于所述外部壳体可旋转的剂量设定元件、经由离合器联接到所述剂量设定构件的驱动构件和联接到所述外部壳体且联接到所述驱动构件的活塞杆。所述剂量设定构件优选地通过所述外部壳体的第一固定部(例如，上述的第一固定部)在轴向上约束到所述外部壳体。所述第一固定部优选地包括位于所述外部壳体的内表面上的凹槽或者边棱和位于所述剂量设定构件的外表面上的相应的边棱或者凹槽。换句话说，提供卡扣接合以将所述剂量设定构件永久性或暂时性地附接到所述外部壳体。优选地，这一卡扣接合设计为使得允许所述剂量设定构件和所述外部壳体之间的相对旋转，但阻止相对轴向移动。

所述剂量设定构件优选地包括沿轴向远离所述第一固定部的所述边棱或者凹槽延伸的部分，例如缘边。所述部分的长度可以有助于防止所述剂量设定构件的不慎分离，特别是如果所述剂量设定构件包括与所述第一固定部的边棱或者突起部接合的凹进凹槽，其中所述剂量设定构件的在远侧方向上延伸的部分具有比所述凹进凹槽大的外径。例如，所述在远侧方向上延伸的部分可具有0.5mm至20mm的长度，例如大约0.75mm。

为进一步增强所述剂量设定构件的附接，当所述药筒保持器被附接到所述外部壳体时，所述药筒保持器的所述至少一部分位于所述剂量设定构件的径向内侧并且在轴向上与所述剂量设定构件重叠。换句话说，所述剂量设定构件在径向上插入所述药筒保持器和所述外部壳体之间，以便所述药筒保持器阻碍所述剂量设定构件的向内移动。由此，一旦所述药筒保持器完全地附接到所述外部壳体，则阻止所述剂量设定构件从所述外部壳体轴向分离。

在根据本发明的药物输送装置中，所述剂量设定构件优选地能够在剂量设定(即，增大或减小剂量)和剂量分配期间相对于所述外部壳体在最小剂量位置和最大剂量位置之间旋转。所述驱动构件可以在剂量设定期间经由滑动离合器在旋转方向上联接到所述剂量设定构件，并且在剂量分配期间在旋转方向上被约束于所述剂量设定构件。

所述药物输送装置可以是如果所述药筒排空则被丢弃的一次性装置。作为替代，所述装置可以是当用新药筒替代空药筒时需要例如活塞杆的复位的可重用装置。在后一情形中，所述壳体插入件可以是优选地在轴向上约束到所述剂量设定元件的复位元件。另外，所述装置可以包括作用于所述复位元件的至少一个弹簧，以便如果所述药筒保持器从所述外部壳体分离，则所述复位元件相对于所述外部壳体在轴向上移动到其中所述剂量设定元件在旋转方向上被约束于所述外部壳体且所述驱动构件被允许相对于所述外部壳体旋转的位置。换句话说所述药筒保持器从所述外部壳体的分离可以允许所述复位元件且优选地所述剂量设定元件在轴向上移动到复位位置，在该复位位置，所述驱动构件可以相对于所述外部壳体且相对于所述剂量设定构件旋转。如果活塞杆例如经由与所述外部壳体的螺纹接口和与所述驱动构件的花键接口而联接到所述外部壳体并且联接到所述驱动构件，则所述活塞杆的复位要求所述驱动构件的自由旋转。由此，所述药物输送装置的复位可以简单地通过在移去所述药筒保持器之后向后推所述柱塞杆或者导螺杆来执行。

在这一实施例的进一步发展中，所述剂量设定元件和所述驱动构件之间的离合器是滑动离合器，具有在所述驱动构件上的第一离合器齿和在离合器片上的第二离合器齿，所述滑动离合器在剂量设定和剂量分配期间在旋转方向上被约束于所述剂量设定元件。例如，所述第一和/或第二离合器齿可以各种分布为优选地沿轴线方向面向的一圈齿。所述离合器特征部和相应的所述离合器特征部可以各自包括优选地是锯齿的一系列齿，这些齿如果没有过于牢固地彼此压靠则被允许滑过彼此。换句话说，通过允许所述套筒和/或所述离合器元件抵抗离合器弹簧的力而在轴向上平移，所述离合器特征部可以抵抗离合器弹簧的偏压而超运。由于连续的脱离及随后再接合到下一定位位置，这可以导致所述套筒和/或所述离合器元件的振荡式轴向移动。这一再接合可以产生听觉上的卡嗒声，并且通过所需转矩输入的变化可以给出触觉反馈。

优选地，所述驱动构件和所述剂量设定元件之间的离合器是滑动离合器，其在用于增大或减小设定剂量的剂量设定期间允许所述驱动构件和所述剂量设定元件之间在两个方向上的相对旋转。如果装置是弹簧驱动的装置，则离合器齿可以设计成依据相对旋转方向提供不同阻力以克服离合器。例如，倾斜角可以较浅，导致在剂量增加方向上的低阻力，以及倾斜角可以较陡，导致在剂量减小方向上的高阻力。

根据优选实施例，所述药物输送装置是弹簧驱动的装置。优选地是扭力弹簧的驱动弹簧可以插入在所述壳体和所述剂量设定元件之间。提供诸如扭力弹簧的弹性驱动构件来生成剂量分配所需的力或转矩减小了用户施加的用于剂量分配的力。这对于灵活性受损的用户是特别有帮助的。另外，通过提供弹性构件可以省略已知的手动驱动装置中的、因所需的分配冲程引起的拨盘延伸部，因为释放弹性构件仅需要小的触发行程。驱动弹簧可以至少部分地预加载和/或可以在剂量设定期间由用户加载。

在另一个优选实施例中，药物输送装置还包括径向地插入在所述外部壳体和所述剂量设定元件之间的计量元件。所述计量元件可相对于外部壳体在轴向上移动，并与所述剂量设定元件螺纹接合。所述外部壳体可以包括至少一个孔隙，并且所述计量元件可以包括至少一个孔隙。如果所述剂量设定元件是在其外表面上包括标记的数字套筒，则在剂量设定和剂量分配期间，至少一个标记通过所述计量元件中的孔隙和所述外部壳体中的孔隙可见。术语“孔隙”可以包括所述外部壳体或所述计量元件或透明窗口或透镜中的简单开口。可以使用“双射”成型技术来集成所述外部壳体中的窗口。例如，所述外部壳体在以半透明材料的“第一次注射”期间成型，并且所述外部壳体的所述外罩在以不透明材料的“第二次注射”期间成型。

所述计量元件可以在所述外部壳体内在轴向上被引导，使得所述剂量设定元件的旋转引起所述计量元件的轴向位移。因此，所述计量元件的位置可以用于识别实际设定和/或分配的剂量。所述计量构件的区段的不同颜色可以有助于识别设定和/或分配的剂量，而不需要读取显示器上的数字、符号等。当所述计量元件与所述剂量设定元件螺纹接合时，所述剂量设定元件的旋转引起所述计量元件相对于所述剂量设定元件和相对于所述外部壳体的轴向位移。所述计量元件可以具有在所述装置的纵向方向上延伸的遮板或带的形式。作为替代，所述计量元件可以是套筒。在本发明的实施例中，所述剂量设定元件标记有布置在螺旋状路径上的数字或符号序列。在所述剂量设定元件位于所述计量元件的径向内侧的情况下，这允许所述剂量设定元件上的数字或符号中的至少一个通过孔隙或窗口是可见的。换句话说，所述计量元件可以用于屏蔽或覆盖所述剂量设定元件的一部分，并且仅允许观察到所述剂量设定元件的有限部分。该功能可以作为计量元件本身适于识别或指示实际设定和/或分配的剂量的补充。

通常，计量元件和剂量设定元件的构思可应用于具有或不具有驱动弹簧的各种类型的装置。在优选实施例中，所述剂量设定元件在剂量设定期间适于在所述外部壳体内和相对于所述外部壳体进行简单的旋转移动。换句话说，所述剂量设定元件在剂量设定期间不执行平移运动。这防止所述剂量设定元件从所述外部壳体中卷出，或者所述外部壳体必须被延长以覆盖所述外部壳体内的所述剂量设定元件。

所述计量元件和所述剂量设定元件的相对移动还可用于限定所述最小剂量位置和所述最大剂量位置。通常，最小可设定剂量为零(胰岛素制剂的0IU)，使得限制器在剂量分配终了时止挡所述装置。可以限制最大可设定剂量，例如胰岛素制剂60、80或120IU，以降低过量用药的风险，并避免分配非常高剂量所需的额外的弹簧转矩，同时仍然适合于需要不同剂量大小的广泛范围的患者。优选地，最小剂量和最大剂量的极限由硬止挡特征部提供。例如，所述计量元件包括最小剂量旋转止挡和最大剂量旋转止挡，并且所述剂量设定元件包括最小剂量旋转配对止挡和最大剂量旋转配对止挡。相应的止挡和配对止挡的邻接阻止所述计量元件和所述剂量设定元件之间的进一步的相对移动。当所述剂量指示器在剂量设定期间和在剂量分配期间相对于所述计量元件旋转时，这两个部件适于形成可靠且强固的限制器机构。

所述装置还可以包括分配按钮或触发器。所述按钮优选地是位于驱动套筒和离合器元件的近侧的用户可操作元件。当用在药物输送装置中时，所述按钮可以从装置的近端延伸，并且优选地，在剂量设定期间不改变其轴向位置。所述按钮优选地联接到用户可操作的剂量选择器，并且可以可释放地联接到数字套筒部件和/或固定的壳体部件。在替代实施例中，所述按钮可以是剂量设定组合件的部分，或者可以是剂量设定构件。所述按钮可以是除上述特征部之外具有例如卡嗒发声器特征部的多功能元件。

所述药物输送装置还可以包括用于防止设定剂量超过余留在药筒中的液体量的最终剂量保护机构。这具有的优点是：在开始剂量输送之前，用户知道将输送多少剂量。它还确保剂量输送以受控的方式停止，使得塞子不进入药筒的颈部，其中颈部的直径较小而可能导致剂量不足。例如，所述最终剂量保护机构包括插入在所述驱动构件和所述剂量设定元件(数字套筒)之间的螺母构件或在剂量设定和剂量分配期间旋转的任何其它部件。在优选实施例中，所述剂量设定元件在剂量设定期间和剂量分配期间旋转，而所述驱动构件仅仅在剂量分配期间连同所述剂量设定元件一起旋转。由此在本实施例中，所述螺母构件将仅仅在剂量设定期间轴向移动，且将在剂量分配期间相对于这些部件保持固定。优选地，所述螺母构件旋接到所述驱动构件，且键接到所述剂量设定构件。作为替代例，所述螺母构件可以旋接到所述剂量设定构件，且可以键接到所述驱动构件。所述螺母构件可以是全高螺母或者其一部分，例如是半高螺母。

所述注射装置可以包括用于产生触觉和/或听觉反馈的至少一个卡嗒发声器机构。反馈可以在剂量设定(增大和/或减小剂量)、剂量分配期间和/或在剂量分配终了时产生。

另外，所述药物输送装置可以包括容纳药剂的药筒。如本文中使用的，术语“药剂”意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物：

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)，

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2，

des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste，ed.2008，第50章中列出的垂体激素(hypophysis hormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.)，Mark Publishing Company，Easton，Pa.，U.S.A.，1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

现在将参照附图描述本发明的非限制性示例性实施例，其中：

图1示出了根据本发明第一实施例的药物输送装置的顶视图；

图2示出了图1的装置的部件的分解图；

图3示出了图1的装置的截面图；

图4示出了图3的细节，

图5示出了图3的装置的数字套筒；

图6示出了图3的装置的药筒保持器；和

图7示出了根据本发明另一实施例的药物输送装置的细节。

具体实施方式

图1示出了注射笔形式的药剂输送装置。该装置具有远端(图1中的左端)和近端(图1中的右端)。药物输送装置的组成部件显示在图2中。药物输送装置包括主体或壳体10、药筒保持器20、导螺杆(活塞杆)30、驱动套筒40、螺母50、剂量指示器(数字套筒)60、按钮70、拨盘抓握部或剂量选择器80、扭力弹簧90、药筒100、计量元件110、离合器片120、离合器弹簧130和轴承140。可以提供具有针毂和针盖的针组合件(未示出)作为附加部件，其能够如上所述地更换。所有部件围绕图3中所示的机构的共同主轴线I同心设置。

壳体10或主体是具有直径增大的近端的大体管状元件。壳体10提供用于液体药剂药筒100和药筒保持器20的位置、用于观察在数字套筒60和计量元件110上的剂量数字的窗口11a、11b，以及在其外表面上用以轴向保持剂量选择器80的特征部，例如圆周凹槽。插入件12包括与活塞杆30接合的内螺纹。壳体10还具有至少一个内部轴向取向的狭槽等，用于在轴向上引导计量元件110。在图中所示的实施例中，远端设有轴向延伸的条带13，所述条带13部分地与药筒保持器20重叠。附图将壳体10示出为单个壳体部件。然而，壳体10可以包括两个或更多个壳体部件，这些壳体部件可以在装置的组装期间永久性地附接到彼此。壳体10包括用于接合数字套筒60的固定部，所述固定部具有内部边棱14的形式。所述边棱14位于壳体10的内表面上的远侧区域处。

药筒保持器20位于壳体10的远侧，并且被永久性地附接到壳体10。药筒保持器可以是管状以接纳药筒100的透明或半透明部件。药筒保持器20的远端可以设有用于附接针组合件的装置。可移除的帽(未示出)可以设置为装配在药筒保持器20上，并且可以经由壳体10上的夹子特征部来保持该可移除的帽。药筒保持器20具有为在近侧方向上延伸的指状部(图6)形式的延伸部21。

柱塞杆30经由花键接口在旋转方向上被约束于驱动套筒40。在旋转时，通过柱塞杆30与壳体10的插入件12的螺纹接口，迫使柱塞杆30相对于驱动套筒40轴向移动。导螺杆30是细长形构件，带有与壳体10的插入件12的相应螺纹接合的外螺纹。该接口包括至少一个纵向凹槽或者轨道和驱动器40的相应的突起部或者花键。在远端，导螺杆30设有用于轴承140的卡接附接的接口。

驱动套筒40是中空构件，包围导螺杆30并且布置在数字套筒60中。它从与离合器片120的接口延伸，以接触离合器弹簧130。驱动套筒40抵抗离合器弹簧130的偏压在远侧方向上并且在离合器弹簧130的偏压作用下在相反的近侧方向上相对于壳体10、柱塞杆30和数字套筒60轴向可移动。

与壳体10的花键齿接口阻止驱动套筒40在剂量设定期间旋转。这一接口包括在驱动套筒40的远端处的径向延伸的一圈外部齿，以及壳体部件10的相应的径向延伸的内部齿。当按钮70被按压时，这些驱动套筒40到壳体10的花键齿脱离，允许驱动套筒40相对于壳体10旋转。与数字套筒60的另外花键齿接口在拨选期间不接合，但在按钮70被按压时接合，以防止驱动套筒40和数字套筒60之间在分配期间相对旋转。在优选实施例中，这一接口包括在数字套筒60内表面上的凸缘上的向内指向花键，以及驱动套筒40的径向延伸的一圈外部花键。这些相应的花键分别位于数字套筒60和驱动套筒40上，以便驱动套筒40相对于(轴向固定的)数字套筒60的轴向移动使得花键接合或者脱离，以使得驱动套筒40和数字套筒60在旋转方向上联接或脱离。

驱动套筒40的另一接口包括位于驱动套筒40的近端面上的一圈棘轮齿和离合器片120上的一圈相应棘轮齿。

驱动器40具有为螺母50提供螺旋状轨道的螺纹区段。作为补充，提供有最终剂量邻接或者止挡，其可以是螺纹轨道的端部或者优选地旋转硬止挡以用于与螺母50的相应的最终剂量止挡相互作用，由此限制螺母50在驱动器螺纹上的移动。驱动器40的至少一个纵向花键接合导螺杆30的相应轨道。

最终剂量螺母50位于数字套筒60和驱动套筒40之间。它经由花键接口在旋转方向上被约束于数字套筒60。当数字套筒60和驱动套筒40之间发生相对旋转(仅在拨选期间)时，它经由螺纹接口相对于驱动套筒40沿着螺旋状路径移动。作为替代，螺母50可以键接到驱动器40并且旋接到数字套筒60。最终剂量止挡设置在螺母50上，在设定的剂量对应于药筒100中的药剂的余留可分配量时，接合驱动套筒40的止挡。

剂量指示器或数字套筒60是管状元件，如图5中更详细地所示。数字套筒60在剂量设定(通过剂量选择器80)和剂量校正期间以及在剂量分配期间通过扭力弹簧90旋转。与计量元件110一起，数字套筒60限定零位置(“静止”)和最大剂量位置。因此，数字套筒60可以看作剂量设定构件。

为制造的原因，图中所示实施例中的数字套筒60包括数字套筒下部60a，其在组装期间被刚性地固定到数字套筒上部60b，以形成数字套筒60。数字套筒下部60a和数字套筒上部60b是单独部件，仅用以简化数字套筒60的成型加工和组装。作为替代例，所述数字套筒60可以是单式部件。数字套筒60通过卡口接合约束到所述壳体10，以允许旋转但不允许平移。数字套筒60包括在其远端处的环状凹进或者凹槽61，所述环状凹进或者凹槽61接合壳体10的内表面上的相应的边棱。数字套筒下部60a标记有数字序列，所述数字序列通过计量元件110和壳体10中的开口11a、11b可见，以指示拨选的药剂剂量。

另外，数字套筒下部60a具有与计量元件110接合的带有外螺纹的部分。在螺纹的相反端部设有端头止挡，用以限制相对于计量元件110的相对移动。具有一圈花键的形式的离合器特征部在数字套筒上部60b上向内指向地设置，用以在剂量设定和剂量校正期间接合按钮70的花键。卡嗒发声器臂设置在数字套筒60的外表面上，与驱动套筒40和计量构件110相互作用以生成反馈信号。另外，数字套筒下部60a经由包括至少一个纵向花键的花键接口在旋转方向上被约束于螺母50和离合器片120。另外，数字套筒下部60a包括用于附接扭力弹簧90的接口。

形成装置的近端的按钮70永久性地花键连接到剂量选择器80。中央芯柱从按钮70的近侧致动面向远侧延伸。所述芯柱设有承载花键的凸缘，用于与数字套筒上部60b的花键接合。因此，当按钮70未被按压时，其也通过花键与数字套筒上部60b花键接合，但是当按下按钮70时，该花键接口断开。按钮70具有带花键的不连续环形裙部。当按钮70被按压时，按钮70上的花键与壳体10上的花键接合，防止按钮70(以及剂量选择器80)在分配期间的旋转。当按钮70被释放时，这些花键脱离，以允许拨选剂量。此外，在按钮凸缘的内侧上设有一圈棘轮齿，用于与离合器片120相互作用。

剂量选择器80在轴向上约束于壳体10。它经由花键接口在旋转方向上约束于按钮70。包括与由按钮70的环状裙部形成的花键特征部相互作用的凹槽的这一花键接口保持接合，而与剂量按钮70的轴向位置无关。剂量选择器80或者剂量拨盘抓握部是具有锯齿形外裙部的套筒状部件。

扭力弹簧90在其远端附接到壳体10，并且在另一端附接到数字套筒60。扭力弹簧90位于数字套筒60内部，并且围绕驱动套筒40的远侧部分。扭力弹簧90在组装时被预先卷绕，使得当机构处于拨选的零单位时，扭力弹簧90对数字套筒60施加转矩。旋转剂量选择器80设定剂量的动作使得数字套筒60相对于壳体10旋转，并对扭力弹簧90进一步加载。

药筒100接收在药筒保持器20中。药筒100可以是玻璃安瓿瓶，在其近端处具有可移动橡胶塞。药筒100的远端设有可刺穿的橡胶密封件，由压接的环状金属带将该橡胶密封件固定就位。在图中描绘的实施例中，药筒100是标准的1.5ml药筒。所述装置设计成是一次性的，因为药筒100不能由用户或者护理专业人员更换。但是，通过使得药筒保持器20可拆装并且允许导螺杆30的倒卷和螺母50的复位，能够提供装置的可重复使用变型。

计量元件110被约束以阻止旋转，但允许经由花键接口相对于壳体10平移。计量元件110的内表面上具有螺旋状特征部，其与在数字套筒60中的螺旋状螺纹切口接合，以便数字套筒60的旋转导致测量元件110的轴向平移。计量元件110上的这一螺旋状特征部还形成抵抗数字套筒60中的螺旋状切口的端部的止挡邻接，以限制能够设定的最小和最大剂量。

计量元件110具有大体板或带状部件，该大体板或带状部件具有中心孔隙或者窗口以及在孔隙两边上延伸的两个凸缘。凸缘优选地不透明且由此遮蔽或者覆盖数字套筒60，而孔隙或者窗口允许观看数字套筒下部60a的一部分。另外，计量元件110具有凸轮和凹进，以在剂量分配终了时与数字套筒60的卡嗒发声器臂相互作用。

离合器片120是环状部件。离合器片120经由花键键接数字套筒到60。它还经由棘齿接口联接到驱动套筒40。棘齿提供了与各剂量单位对应的、在数字套筒60和驱动套筒40之间的定位位置，并且在顺时针和逆时针的相对旋转期间接合不同的斜面齿角。卡嗒发声器臂设置在离合器片120上，用于与按钮70的棘齿特征部相互作用。

离合器弹簧130是压缩弹簧。驱动套筒40、离合器片120和按钮70的轴向位置由离合器弹簧130的作用限定，离合器弹簧130沿近侧方向在驱动套筒40上施加力。该弹簧力通过驱动套筒40、离合器片120和按钮70被反作用，并且当“静止”时，其通过剂量选择器80进一步反作用到壳体10。该弹簧力确保驱动套筒40和离合器片120之间的棘齿接口总是接合。在“静止”位置，它还确保按钮花键与数字套筒花键接合，并且驱动套筒齿与壳体10的齿接合。

轴承140在轴向上约束于柱塞杆30，并用作用于液体药剂药筒中的塞子。它在轴向上卡接到导螺杆30，但自由旋转。

当装置处于如图1所示的“静止”状态时，数字套筒60定位成抵靠其与计量元件110的零剂量抵接，并且按钮70未被按下。数字套筒60上的剂量标记“0”分别通过壳体10的窗口11b和计量元件110可见。

扭力弹簧90在装置的组装期间被施加有多个预卷绕匝，并对数字套筒60施加转矩，且通过零剂量邻接被阻止旋转。

用户通过顺时针旋转剂量选择器80来选择液体药剂的可变剂量，这产生数字套筒60的全同旋转。数字套筒60的旋转导致对扭力弹簧90加载，这增大了扭力弹簧90中存储的能量。随着数字套筒60旋转，计量元件110由于它的螺纹接合而轴向平移，由此示出拨选剂量的值。计量元件110具有在窗口区域两边上的凸缘，凸缘覆盖被印刷在数字套筒60上的在拨选剂量附近的数字，以确保仅设定剂量数字对于用户可见。

本发明的具体特征在于，除了在这种类型的装置上典型离散的剂量数字显示之外，还包括视觉反馈特征。计量元件110的远端通过壳体10中的小窗口11a产生滑动刻度。作为替代，滑动刻度可以使用与数字套筒60在不同螺旋轨道上接合的单独部件形成。

在用户设定了剂量时，计量元件110在轴向上平移，移动的距离与设定剂量的幅值成比例。这一特征部关于设定剂量的近似大小向用户提供清楚反馈。自动注射器机构的分配速度可能高于手动注射器装置的分配速度，因此在分配期间可能无法读取数值剂量显示。所述计量特征部在分配期间向用户关于分配进展提供反馈，而不需要读取剂量数字本身。例如，计量显示可以由计量元件110上的不透明元件形成，以露出下面的对比色部件。作为替代，显露的元件可以印有粗略剂量数字或者其它指数，以提供更精确的分辨率。此外，计量显示在剂量设定和分配期间模拟注射动作。

在剂量设定和数字套筒60旋转时，由于驱动套筒40的花键齿与壳体10的齿的接合，驱动套筒40被阻止旋转。因此，相对旋转必然经由棘齿接口发生在离合器片120和驱动套筒40之间。

旋转剂量选择器80所需的用户转矩是卷起扭力弹簧90需要的转矩和超运棘齿接口需要的转矩的总和。离合器弹簧130设计成对棘齿接口提供轴向力，并将离合器片120偏压到驱动套筒40上。这一轴向载荷作用以保持离合器片120和驱动套筒40的棘轮齿接合。在剂量设定方向上超运棘齿需要的转矩是离合器弹簧130施加的轴向负荷、棘轮齿的顺时针倾斜角、配合表面之间的摩擦系数和棘齿接口的平均半径的函数。

在用户将剂量选择器80旋转为足以使机构增加1增量时，数字套筒60通过一个棘轮齿相对于驱动套筒40旋转。在这一点上，棘轮齿再接合到下一定位位置。通过棘齿再接合产生听觉上的卡嗒声，并且通过需要的转矩输入的变化提供触觉反馈。

数字套筒60和驱动套筒40的相对旋转是允许的。这一相对旋转还导致最终剂量螺母50沿着它的螺纹路径朝向在驱动套筒40上的它的最终剂量邻接行进。

在没有用户转矩施加到剂量选择器80的情况下，现在仅通过离合器片120和驱动套筒40之间的棘齿接口，阻止数字套筒60在扭力弹簧90施加的转矩的作用下回转。使棘齿在逆时针方向上超运必需的转矩是离合器弹簧130施加的轴向载荷、棘齿的逆时针倾斜角、配合表面之间的摩擦系数和棘齿特征部的平均半径的函数。超运棘齿必需的转矩必须大于扭力弹簧90施加到数字套筒60(且由此离合器片120)的转矩。棘齿倾斜角因此沿着逆时针方向增大，以在确保上拨转矩尽可能低的同时确保这种情况。

用户现在可以通过继续使剂量选择器80在顺时针方向上旋转而增大选择的剂量。对于每个剂量增量，重复使数字套筒60和驱动套筒40之间的棘齿接口超运的过程。对于每个剂量增量，在扭力弹簧90中存储额外能量，并且通过棘轮齿43、121的再接合来为拨选的每个剂量提供听觉和触觉反馈。使剂量选择器80旋转需要的转矩随着卷起扭力弹簧90所需的转矩增大而增大。因此在已经达到最大剂量时，使棘齿在逆时针方向上超运需要的转矩必需大于扭力弹簧90施加到数字套筒60的转矩。

如果用户继续增大选择的剂量直至达到最大剂量极限，则数字套筒60与其在计量元件110上的最大剂量邻接65(图8)接合。这阻止数字套筒60、离合器片120和剂量选择器80的进一步旋转。

根据机构已经输送了多少增量，在选择剂量期间，最终剂量螺母50可以使其最终剂量邻接与驱动套筒40的止挡面接触。所述邻接阻止数字套筒60和驱动套筒40之间的进一步相对旋转，并因此限制了可以选择的剂量。最终剂量螺母50的位置由每次用户设定剂量时已经发生的、在数字套筒60和驱动套筒40之间的相对旋转的总数来确定。

在机构处于其中剂量已被选择的状态的情况下，用户能够从该剂量取消任意数目的增量。取消剂量通过用户使剂量选择器80逆时针旋转来实现。用户施加到剂量选择器80的转矩在与扭力弹簧90施加的转矩相结合时，足以使离合器片120和驱动套筒40之间的棘齿接口在逆时针方向上超运(overhaul)。当棘齿被超运时，在数字套筒60中(经由离合器片120)发生逆时针旋转，这使得数字套筒60朝向零剂量位置返回，并且解卷扭力弹簧90。数字套筒60和驱动套筒40之间的相对旋转导致最终剂量螺母50沿着它的螺旋状路径远离最终剂量止挡46返回。

在机构处于其中剂量已被选择的状态时，用户能够致动机构以开始输送剂量。剂量输送通过用户在远侧方向上沿轴向压下按钮70开始。

当按钮70被压下时，按钮70和数字套筒60之间的花键脱离，从而使按钮70和剂量选择器80在旋转方向上从输送机构、即从数字套筒60、计量元件110和扭力弹簧90断开。在分配期间，按钮70上的花键与壳体10上的花键接合，从而阻止按钮70(且因此剂量选择器80)旋转。由于按钮70在分配期间不动，它可用在分配卡嗒发声器机构中。壳体10中的止挡特征部限制按钮70的轴向行进，并反作用于用户施加的任何轴向有损负荷，从而降低了破坏内部部件的风险。

离合器片120和驱动套筒40随着按钮70轴向行进。这使驱动套筒40和数字套筒60之间的花键齿接口接合，以阻止驱动套筒40和数字套筒60之间在分配期间相对旋转。驱动套筒40和壳体10之间的花键齿接口脱离，由此驱动套筒40现在可以由扭力弹簧90经由数字套筒60和离合器片120旋转和驱动。

驱动套筒40的旋转导致柱塞杆30由于它们的花键接合而旋转，然后柱塞杆30由于它对壳体10的螺旋接合而前进。数字套筒60的旋转还导致计量元件110在轴向上横穿移回到它的零位置，由此所述零剂量邻接止挡该机构。

在剂量分配期间的触觉反馈通过集成到离合器片120中的顺应的悬臂式卡嗒发声器臂提供。该臂与按钮70的内表面上的棘齿特征部在径向上接合，由此棘轮齿间隔对应于单个增量分配所需的数字套筒60旋转。在分配期间，当数字套筒60旋转并且按钮70在旋转方向上联接到壳体10时，棘齿特征部与卡嗒发声器臂接合，以随着输送的每个剂量增量而产生听觉上的卡嗒声。

当用户继续按下按钮70时，剂量的输送通过上述的机械相互作用继续进行。如果用户释放按钮70，则离合器弹簧130使驱动套筒40返回到其“静止”位置(与离合器片120和按钮70一起)，从而使驱动套筒40和壳体10之间的花键接合，而阻止进一步的旋转并停止剂量输送。

在剂量输送期间，驱动套筒40和数字套筒60一起旋转，以便在最终剂量螺母50中不发生相对运动。最终剂量螺母50因此仅仅在拨选期间相对于驱动套筒40轴向行进。

一旦通过数字套筒60返回零剂量邻接而使剂量输送停止，用户可以释放按钮70，这将使得驱动套筒40和壳体10之间的花键齿再接合。现在，该机构返回到“静止”状态。

在剂量分配终了时，经由数字套筒60上的卡嗒发声器臂与驱动套筒40上的斜面和计量元件110上的凸轮及凹进的相互作用，以与分配期间提供的“卡嗒声”不同的“卡嗒声”的形式提供额外听觉反馈，以告知用户装置已经返回到它的零位置。该实施例允许仅在剂量输送终了时产生反馈，而如果装置拨选回到或者远离零位置时不产生反馈。

现在参考图3、4和6更详细地说明药筒保持器20到外部壳体10的附接。图3例示了整个装置的简化图。按钮70、剂量选择器80、离合器片120、最终剂量螺母50、计量元件110、驱动弹簧90、活塞杆30、轴承140、药筒100和离合器弹簧130未示出。

在图3的实施例中，外部壳体10由两个部件组成：双射模制品，其中第一注射是半透明材料，并且第二注射是不透明材料；和壳体插入件，其是在组装期间变成刚性固定到所述外部壳体10的单独件。作为替代例，所述壳体插入件可以与外部壳体10的模制品组合，或者外部壳体10的半透明区段和不透明区段可以是单独部件。在组装壳体插入件12之后，数字套筒60从近端插入到外部壳体10中。它的远端接触是外部壳体10的夹子特征部的边棱14，边棱14迫使数字套筒60的远端径向向内偏转，从而允许外部壳体10中的边棱14接合数字套筒的远端附近的凹进61。

夹子特征部14、61足以在随后组装操作期间保持数字套筒60，但数字套筒60的柔性可以允许它例如在冲击期间脱离。药筒保持器20上在近侧方向上延伸的突起部21被用以提高固位强度(图4)。这一突起部在轴向上与数字套筒60的端部重叠。如果数字套筒60径向向内偏转，则其接触药筒保持器20上的突起部21，突起部21又接触外部壳体10中的壳体插入件12。这限制了可允许的偏转，有助于阻止从外部壳体10中的夹子脱离，并且这显著增大了数字套筒60在外部壳体10内的固位强度。

在图7所示的替代例中，通过使数字套筒60在远侧方向上延伸来提高固位强度，而不是使药筒保持器20延伸。在图7的实施例中，数字套筒60包括远离凹进61设置的缘边62。这提供数字套筒60中可用于印刷的表面面积。

显然，上述增加固位强度的特征部不限于具有如图1至3所示的设计和功能的装置，也不限于增加数字套筒的固位强度。相反，药筒保持器20可以用于通过从内侧(或甚至从外侧)接合夹子附接部，而将任何组成部件锁定到例如外部壳体10。换句话说，数字套筒固位特征部可以包括在任何的笔式注射器中，从而降低在使用和冲击期间损坏的可能性。

附图标记：

10 外部壳体

11a 开口

11b 开口

12 插入件

13 条带

14 边棱

20 药筒保持器

21 突起部

30 活塞杆(导螺杆)

40 驱动套筒

50 螺母

60 剂量设定元件

60a 数字套筒下部

60b 上部数字套筒部分

61 凹进

62 缘边

70 按钮

80 剂量选择器

90 扭力弹簧

100 药筒

110 计量元件

120 离合器片

130 离合器弹簧

140 轴承

I 纵向轴线