可复位药物输送装置的制作方法

本发明总体上涉及用于选择和分配多个用户可变剂量的药剂的药物输送装置。

背景技术：

笔型药物输送装置可以应用于由没有经过正式医疗训练的人进行定期注射的场合。这在患有糖尿病的患者中可能越来越普遍，自我治疗使得这样的患者能够有效地控制其疾病。在实践中，这种药物输送装置允许用户个别地选择和分配多个用户可变剂量的药物。本发明不涉及所谓的固定剂量装置，这种固定剂量装置仅允许分配预定剂量，而没有增加或减少设定剂量的可能性。

基本上有两种类型的药物输送装置：可复位装置(即，可重复使用)和不可复位装置(即，一次性的)。例如，一次性笔型输送装置作为独立装置提供。这种独立装置不具有可移除的预填充药筒。相反，预填充的药筒在不破坏装置本身的情况下不能从这些装置移除和更换。因此，这种一次性装置不需要具有可复位的剂量设定机构。本发明涉及可重复使用的装置，其允许装置的复位和药筒的更换。装置的复位通常涉及将活塞杆或导螺杆从伸出(远侧)位置(即，剂量分配之后的位置)移动到更加缩回的(近侧)位置。

这些类型的笔型输送装置(如此命名是因为它们通常类似于放大的自来水笔)通常包括三个主要元件：药筒区段，其包括通常被包含在壳体或保持器内的药筒；针组件，其连接到药筒区段的一端；计量区段，其连接到药筒区段的另一端。药筒(通常称为安瓿)一般包括：贮存器，其填充有药剂(例如，胰岛素)；可移动橡胶型塞子或阻塞件，其位于药筒贮存器的一端；顶部，其具有位于另一通常为颈缩端处的可刺穿橡胶密封件。一般使用卷边的环形金属带将橡胶密封件保持就位。虽然药筒壳体一般由塑料制成，但是药筒贮存器历史上由玻璃制成。

针组件一般是可更换的双头针组件。在注射之前，将可更换的双头针组件附接到药筒组件的一端，设定剂量，然后给送设定的剂量。这种可移除的针组件可以螺纹连接到或推压(即，卡扣)到药筒组件的可刺穿密封端上。

配量区段或剂量设定机构一般是笔装置中用于设定(选择)剂量的部分。在注射期间，容纳在剂量设定机构内的心轴或活塞杆压靠药筒的塞子或阻塞件。该力使容纳在药筒内的药剂通过附接的针组件注射。在注射之后，如大多数药物输送装置和/或针组件制造商和供应商通常推荐的，移除并且丢弃针组件。

药物输送装置类型的进一步区分是指驱动机构。有的装置是手动驱动的，例如，通过用户向注射按钮施加力，有的装置由弹簧等驱动，有的装置组合了这两个概念，即仍然需要用户施加注射力的弹簧辅助装置。弹簧型装置包括预加载的弹簧和在剂量选择期间由用户加载的弹簧。一些储能装置使用弹簧预载和例如在剂量设定期间用户提供的附加能量的组合。

例如从WO 2014/033195 A1和EP 2 274 030 B1已知手动驱动的可重复使用的药物输送装置。这些装置包括最后剂量机构，该最后剂量机构防止设定的剂量超过药筒中剩余的药剂量。更换药筒允许通过沿与分配方向相反的方向推动活塞杆来使该最后剂量机构复位。

EP 2 274 030 B1中描述的装置包括：壳体；药筒保持器，其可释放地附接到壳体；活塞杆，其接合壳体插件和驱动构件；剂量设定构件，其在剂量设定和剂量分配期间在壳体内被引导，以允许剂量设定构件旋转；离合器，其用于将驱动构件和剂量设定构件在转向上联接起来；锁定元件，其在转向上约束于壳体但能够相对于壳体在近侧的剂量设定位置和远侧的复位位置之间轴向移动。该装置的最后剂量机构包括具有开口的套筒，如果设定的剂量超过药筒中剩余的药剂量，则该开口与活塞杆近侧区域中的扩大部分接合。因此，推回活塞杆同时使最后剂量机构复位。然而，这种仅推回活塞杆的复位程序不适合于最后剂量机构不由活塞杆的轴向位置触发的装置。

最后剂量机构，如上述装置中的最后剂量机构，包括通过驱动套筒的旋转而被驱动的螺母。然而，这些最后剂量机构都要求维持活塞杆的轴向位置和驱动套筒的旋转位置的相对正时，即，它们要求活塞杆的轴向位置和驱动套筒的旋转位置(相对于最后剂量螺母)一起复位。本发明的一个目的是提供一种改进的可复位药物输送装置，其中最后剂量机构可以在束缚更少的情况下复位，例如独立于活塞杆的轴向位置。

技术实现要素：

该目的通过根据权利要求1的药物输送装置解决。根据本发明，锁定元件可相对于壳体从其近侧剂量设定位置轴向移动到远侧剂量分配位置，在近侧剂量设定位置中，锁定元件在转向上约束于驱动构件，其中当锁定元件处于其远侧剂量分配位置或其远侧复位位置时，锁定元件与驱动构件在转向上断开。本发明的主要方面之一是：提供一种锁定元件，其能够通过采取相应的轴向位置来确定装置的剂量设定模式、剂量分配模式和复位模式。

本发明在驱动构件的相对旋转用于最后剂量机构的装置中是特别有用的，因为锁定元件允许驱动构件在剂量设定和复位期间的这种相对旋转，同时在剂量分配期间防止驱动构件的不期望运动。驱动构件的相对旋转可以是相对于壳体的相对旋转。优选的是，它是相对于剂量设定构件或相对于至少在剂量设定和剂量分配期间在转向上约束于剂量设定构件的离合器构件的相对旋转。例如，可以设置介于驱动构件和离合器或剂量设定构件之间的最后剂量螺母，使得驱动构件和离合器或剂量设定构件的相对旋转造成最后剂量螺母轴向行进直到其到达最后剂量止挡。在一个优选实施例中，最后剂量螺母与驱动构件和离合器或剂量设定构件中的一个(优选驱动构件)螺纹接合，并且在转向上约束于驱动构件和离合器或剂量设定构件中的另一个(优选离合器或剂量设定构件)，但能够相对于驱动构件和离合器或剂量设定构件中的另一个轴向移动。

如果药物输送装置优选的是包括用于防止设定的剂量超过药筒中剩余液体量的最后剂量保护机构，则这具有的优点是用户知道在开始剂量输送之前将被输送多少。它还确保剂量输送以受控的方式停止，而塞子不进入药筒的直径较小的颈部，塞子进入药筒的小直径颈部可能导致剂量不足。例如，如果最后剂量保护机构包括介于驱动构件和任何在剂量设定和剂量分配期间旋转的其它部件之间的螺母构件，则螺母构件在剂量设定期间仅轴向移动，而在剂量分配期间相对于该部件保持不动。螺母构件可以是全螺母或其一部分，例如半螺母。

优选的是，锁定元件的剂量分配位置及其复位位置相对于壳体是不同的远侧位置。不同的位置允许一个以上另外的离合器的联接和/或断开，这取决于锁定元件处于其复位位置还是其分配位置。例如，驱动构件和剂量设定构件之间的离合器可以在锁定元件的剂量设定和剂量分配位置联接，但在复位位置断开。

如果装置没有拨选延伸，即，具有恒定长度，而不管剂量设定的大小，则操作起来可以更加用户友好。此外，这可以通过防止污垢等的进入而使装置更可靠。对于没有拨选延伸的装置，剂量设定构件和/或驱动构件可以在轴向上约束于壳体。

根据一个优选实施例，药物输送装置是弹簧驱动装置。驱动弹簧，优选的是扭转弹簧，可以介于壳体和剂量设定元件之间。提供产生剂量分配所需的力或扭矩的弹性驱动构件(例如，扭转弹簧)，减小了用户施加的用于剂量分配的力。这对于灵活性受损的用户尤其有用。另外，通过提供弹性构件可以省略已知的手动驱动装置中作为所需分配行程结果的拨选延伸，因为仅需要很小的触发行程来释放弹性构件。驱动弹簧可以至少部分地预加载和/或可以在剂量设定期间由用户加载。

优选的是，壳体插件在转向上约束于壳体但能相对于壳体在(例如近侧的)剂量设定位置和(例如远侧的)复位位置之间轴向移动。活塞杆可以与壳体插件永久螺纹接合。例如，壳体插件可以包括接合活塞杆外螺纹的内螺纹，而驱动构件在转向上约束于活塞杆。

触发器弹簧可以介于锁定元件和壳体插件之间，以将锁定元件推动到其剂量设定位置。锁定元件可以从该剂量设定位置例如通过拆卸药筒保持器而移动到复位位置，或例如通过按下触发器或按钮而移动到分配位置。

在一个优选实施例中，该装置还包括介于壳体和壳体插件之间的至少一个复位弹簧。如果药筒保持器被从壳体拆下，则复位弹簧可以将壳体插件和锁定元件推动到复位位置。优选的是，壳体插件联接到锁定元件，使得壳体插件向远侧运动导致锁定元件向远侧运动。这可以通过允许沿一个方向的相对轴向运动但防止沿相反方向的相对轴向运动的夹持接合来实现。换句话说，当药筒保持器被从壳体拆下时壳体插件带动锁定元件，但是如果药筒保持器被附接到壳体，则锁定元件相对于壳体插件自由地轴向移动。

优选的是，该装置还包括设置在壳体近端处的按钮。锁定元件可以在轴向上约束于按钮。因此，锁定元件在按钮致动时(即在按钮轴向移动时)轴向移动。如果进入锁定元件复位位置的轴向运动用于带动按钮联接或断开离合器，例如剂量设定构件和驱动器之间的离合器，则将按钮联接到锁定元件可能是更有利的。锁定元件可以例如经按钮联接到离合器，使得离合器在锁定元件从其近侧剂量设定位置移动到其远侧复位位置时，相对于壳体轴向移动，这种轴向移动将剂量设定构件和驱动构件在转向上断开。

离合器弹簧，例如，介于剂量设定构件和离合器之间，可以用于在按钮或触发器没有被启动且装置也不处于复位模式时，维持驱动构件和剂量设定构件之间的转向联接状态。特别是在弹簧驱动装置中，该离合器可以用于承受由驱动弹簧在剂量设定和剂量分配之间或在备用状态下施加的力或扭矩。

在该实施例的进一步发展中，剂量设定构件和驱动构件之间的离合器是滑动离合器，其具有在驱动构件上的第一离合器齿和在离合器套筒上的第二离合器齿，离合器套筒在剂量设定和剂量分配期间在转向上约束于剂量设定构件。例如，第一和/或第二离合器齿可以分别分布成为一圈齿，优选的是面向轴向方向。离合器结构和相应的离合器结构可以各自包括一系列齿，优选为锯齿，这些齿如果相互间不太牢固地压靠在一起，则允许相互滑动。换句话说，通过允许套筒和/或离合器元件克服离合器弹簧的力而轴向平移，可以克服离合器弹簧的致偏而超越离合器结构。由于不断地脱离和之后重新接合到下一个止动位置，这种超越可能导致套筒和/或离合器元件的振荡的轴向运动。重新接合可以产生可听到的喀哒声，所需扭矩输入的变化可以给出触觉反馈。

优选的是，驱动构件和剂量设定构件之间的离合器是滑动离合器，其在剂量设定期间允许驱动构件和剂量设定构件之间在两个方向上相对旋转，用以增加或减小设定的剂量。如果装置是弹簧驱动装置，则离合器齿可设计成根据相对旋转方向提供用于克服离合器的不同阻力。例如，斜坡角可以平缓，导致剂量增加方向上的阻力小，斜坡角可以陡，导致剂量减小方向上的阻力大。

在另一个优选实施例中，药物输送装置还包括在径向上介于外壳体和剂量设定构件之间的计量元件。计量元件可相对于壳体轴向移动并且与剂量设定元件螺纹接合。外壳可以包括至少一个孔口，计量元件可以包括至少一个孔口。如果剂量设定构件是在其外表面上包括标记的数字套筒，则在剂量设定和剂量分配期间，至少一个标记能够通过计量元件的孔口和壳体的孔口看见。术语“孔口”可以包括外壳或计量元件中的简单开口或透明窗口或透镜。可以使用“双注射(twin-shot)”成型技术来将窗口结合在壳体中。例如，外壳在“第一次注射”期间用半透明材料模制，外壳的外覆件用不透明材料在“第二次注射”期间模制。

计量元件可以在外壳内在轴向上被引导，使得剂量设定构件的旋转引起计量元件的轴向位移。因此，计量元件的位置可以用于识别实际设定的和/或分配的剂量。计量构件区段的不同颜色可以有助于识别设定的和/或分配的剂量，而不需要读取显示器上的数字、符号等。当计量元件与剂量设定元件螺纹接合时，剂量设定元件的旋转引起计量元件相对于剂量设定元件以及相对于壳体的轴向位移。计量元件可以具有在装置的纵向方向上延伸的罩或带的形式。作为替代，计量元件可以是套筒。在本发明的一个实施例中，剂量设定元件标记有布置在螺旋路径上的数字或符号序列。在剂量设定构件位于计量元件径向内侧的情况下，这允许剂量设定构件上的数字或符号中的至少一个通过孔口或窗口是可见的。换句话说，计量元件可以用于遮蔽或覆盖剂量设定元件的一部分，允许仅看到剂量设定元件的有限部分。该功能可以是计量元件本身适于识别或者指示实际设定和/或分配的剂量的补充。

总的来说，计量元件和剂量设定构件的构思适用于具有或不具有驱动弹簧的各种类型的装置。在一个优选实施例中，剂量设定构件在剂量设定期间适于在外壳体内并且相对于外壳体进行纯粹的旋转运动。换句话说，剂量设定构件在剂量设定期间不执行平移运动。这避免了剂量设定构件从外壳体旋出，或者外壳体必须被加长以将剂量设定构件覆盖在外壳体内。

计量元件和剂量设定构件的相对运动还可用于限定最小剂量位置和最大剂量位置。一般来说，最小可设定剂量为零(0个国际单位(IU)的胰岛素制剂)，使得限制器在剂量分配结束时停止装置。可以限制例如60个、80个或120个IU的胰岛素制剂的最大可设定剂量，以降低过剂量的风险，并且避免分配非常高剂量所需的额外的弹簧扭矩，同时仍然适用于需要不同剂量大小的广泛的患者。优选的是，最小剂量和最大剂量的限制由硬止挡结构提供。例如，计量元件包括最小剂量转向止挡和最大剂量转向止挡，并且剂量设定构件包括最小剂量转向配对止挡和最大剂量转向配对止挡。相应的止挡和配对止挡的抵靠阻挡计量元件和剂量设定元件之间进一步的相对运动。当剂量指示器在剂量设定期间以及在剂量分配期间相对于计量元件旋转时，这两个部件适合于形成可靠且坚固的限制器机构。

注射装置可以包括用于产生触觉和/或听觉反馈的至少一个喀哒发声器机构。在剂量设定(增加和/或减少剂量)、剂量分配和/或在剂量分配结束时，可以产生反馈。

根据本发明的一个优选实施例，通过旋转位于壳体近端处的拨选把手来设定剂量。通过按压按钮并且使按钮沿远侧方向轴向移动来开始剂量的输送。当按钮保持按下时剂量输送继续，直到已经输送了全部的设定剂量。该机构提供关于每个剂量的设定和输送的听觉、视觉和触觉反馈。优选的是，该机构包括用于存储能量的螺旋驱动弹簧，该弹簧在剂量设定期间通过用户旋转拨选把手的动作被加载。弹簧能量被存储直到机构被触发用于分配，此时，存储的能量用于将药剂从药筒输送到用户。优选的是，可以在零和预定的最大值之间按增量选择任何剂量大小，使药剂和用户情形相适应。该机构允许通过在与选择剂量时相反的方向上旋转拨选把手来取消剂量，而不会分配任何药剂。

药物输送装置可包含含有药剂的药筒。本文中使用的术语“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysis hormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

现在将参照附图描述本发明的非限制性示例性实施例，其中：

图1a示出了本发明的药物输送装置在最小剂量位置的附视图；

图1b示出了图1a药物输送装置拨选了98个单位的剂量时的附视图；

图2示出了图1a装置中诸部件的分解图；

图3a、图3b示出了图1a装置在剂量设定模式下的剖视图；

图4a、图4b示出了图1a装置在剂量分配模式下的剖视图；

图5示出了图1a装置的细节的剖视图；

图6示出了图1a装置的细节；

图7a-c以剖视图示出了图1a装置复位的顺序；

图7d示出了图1a装置的细节的剖视图。

具体实施方式

图1a示出了呈注射笔形式的药物输送装置。该装置具有远端(图1a中的左端)和近端(图1a中的右端)。药物输送装置的零部件在图2中示出。药物输送装置包括主体或壳体10、药筒保持器20、导螺杆(活塞杆)30、驱动套筒40、螺母50、作为剂量指示器(数字套筒)60的剂量设定元件、按钮70、拨选把手或剂量选择器80、扭转弹簧90、药筒100、计量元件110、离合器元件120、离合器弹簧130、支承件140、锁定元件150、复位弹簧160、触发器弹簧170和壳体插件180。具有针座和针盖的针组合体(未示出)可以作为附加部件提供，其可以像上文解释的那样更换。所有部件都围绕图3a中所示的机构的共同主轴线I同心地定位。

壳体10或主体是大体管状元件。壳体10为液体药剂药筒100和药筒保持器20提供位置，为观察剂量指示器60和计量元件110上的剂量数量提供窗口11、11b，以及在其外表面上提供用以轴向固位剂量选择器80的结构，例如周向凹槽。壳体10还具有用于轴向引导计量元件110的至少一个内部轴向取向的槽口等。此外，壳体插件180在壳体10内在轴向上被引导，使得相对旋转被防止，同时优选的是允许受到限制的轴向相对运动。此外，锁定元件150在壳体10中被轴向引导，使得相对旋转被防止，但允许轴向相对运动。

药筒保持器20位于壳体10的远侧并以可释放的方式(例如通过螺纹接口)附接到壳体10的远侧。药筒保持器可以是透明或半透明的部件，其是管状的以接纳药筒100。药筒保持器20的远端可以设置有用于附接针组合体的装置。可以提供可移除的盖(未示出)套在药筒保持器20上，并且可以经由夹持结构固位在壳体10上。药筒保持器20包含可更换的药筒100。当药筒保持器20被移除时，复位弹簧160迫使壳体插件180、锁定元件150和按钮70向远侧方向轴向移动，使离合器120脱离接合，并且消除离合器120的花键齿与按钮70的对准，由此允许装置复位。

活塞杆30是细长的导螺杆元件，具有外螺纹31和至少一个轴向延伸的花键或肋。活塞杆30经这个花键接口在转向上约束于驱动套筒40。当旋转时，活塞杆30被迫使相对于壳体10通过其与壳体插件180形成的螺纹接口31、181轴向移动。支承件140附接到活塞杆30的远端，例如通过卡扣连接。

驱动套筒40是围绕活塞杆30并且至少部分地被容纳在剂量设定构件60内的管状构件。驱动套筒40从与剂量设定构件60形成的接口(经由离合器120和驱动套筒40的上部40a)一直延伸到与锁定元件150形成的花键齿接口41、151。这在剂量设定期间向驱动套筒40提供转向约束。当按钮70被按压时，这些花键齿41、151脱离，允许驱动套筒40在驱动弹簧90的作用下旋转，分配所设定的剂量。驱动套筒在其远端附近具有用于触发器弹簧170的支座。螺纹部分42接合最后剂量螺母50。在图中所示的实施例中，驱动套筒40包括上部(近侧)零件40a和下部(远侧)零件40b，上部零件40a和下部零件40b在装置组装期间被永久固定到一起。驱动套筒40的上部零件40a在转向上且在轴向上固定到驱动套筒40的下部零件40b。因此，两个部件在功能上作为一个部件，但是由于组装原因是两个单独的部件。作为替代，驱动套筒40可以是单个零部件。

最后剂量螺母50位于离合器120和驱动套筒40的上部零件40a之间。最后剂量螺母50经花键接口在转向上约束于离合器120。当在离合器120和驱动套筒40的上部零件40a之间发生相对旋转时，即仅在拨选和复位期间，最后剂量螺母50经由螺纹接口42相对于驱动套筒40的上部零件40a沿螺旋路径移动。

剂量设定构件60是管状数字套筒，其中心凸缘被约束于驱动套筒40，其远端被约束于壳体10，以允许旋转，但不允许轴向平移。剂量设定构件60标记有一系列数字，这一系列数字通过在计量元件110中的开口111和壳体10中的槽口状窗口11b可见，以表示药剂的拨选剂量。剂量设定元件60设置有接合计量元件110的螺纹部分。花键设置在剂量设定元件60的近端处或在剂量设定元件60的近端附近，用于将离合器120在转向上约束于剂量设定元件60。

当处于拨选状态时，按钮70与剂量设定构件60花键接合。当按钮70被按压以触发分配时，该花键接口断开。按钮上的棘轮结构71在剂量分配期间与离合器120的喀哒发声器臂122相互作用。

拨选把手80在径向上约束于壳体10，在转向上约束于按钮70。

驱动弹簧90的一端附接到锁定元件150，另一端附接到剂量设定构件60。驱动弹簧90在组装时预卷绕，使得当机构处于拨选了零单位的情况时，驱动弹簧90施加扭矩到剂量设定构件60。旋转拨选把手80以设定剂量的动作，使剂量设定构件60相对于锁定元件150旋转，并且对驱动弹簧90加载。

计量元件110受到约束以防止旋转，但是允许经由花键接口相对于壳体10平移。计量元件110在其内表面上具有螺旋结构，这些螺旋结构与剂量设定构件60中的螺旋螺纹切口接合，使得剂量设定构件60的旋转引起计量元件110的轴向平移。计量元件110上的这些螺旋结构还产生靠着剂量设定构件60的螺旋切口端部的止挡抵靠部，用以限制可以设定的最小和最大剂量。

离合器120花键连接到剂量设定构件60。其还经由棘轮机构接口43、121联接到驱动套筒40的上部零件40a，这种联接发生在轴向抵靠时。棘轮机构43、121在剂量设定构件60和驱动套筒40之间提供对应于每个剂量增量的止动位置，并且在顺时针和逆时针相对旋转期间接合不同的倾斜齿角。

离合器弹簧130在轴向上介于离合器120和剂量设定构件60之间，以向棘轮机构43、121提供轴向力并且致使离合器120偏移到驱动套筒40的上部零件40a上。

支承件140在轴向上约束于活塞杆30并且作用在液体药剂筒100内的塞子上。

锁定元件150是具有纵向槽口的套筒状部件，其在转向上约束于壳体10，在轴向上约束于按钮70。此外，其联接到壳体插件180，使得壳体插件180向远侧方向轴向移动(这在复位开始时在药筒保持器20被拆下时发生)向远侧方向带动锁定元件150。另一方面，壳体插件180在剂量分配开始时向远侧方向的轴向移动不会导致壳体插件180与锁定元件150一起轴向移动。例如，锁定元件150和壳体插件180可以包括在锁定元件150上的钩(图7b、7c)，这些钩接合壳体插件180的环圈或凸缘。

壳体插件180通过轴向介于壳体10的内壁或腹板与壳体插件180之间的复位弹簧160被偏向远侧方向。

锁定元件150和按钮70的轴向位置由触发器弹簧170的动作限定，触发器弹簧170向近侧方向在锁定元件150上施加致偏力。在备用位置，这确保按钮70花键与离合器120接合，并且确保驱动套筒40的齿41与锁定元件150的齿151接合。图7a示出了触发器弹簧170作用在壳体插件180和锁定元件150之间，复位弹簧160作用在壳体10和壳体插件180之间。壳体插件180在转向上花键连接到壳体10。

在装置处于备用状态时，剂量设定构件60靠着其与计量元件110形成的零剂量抵靠部定位，并且按钮70未被按下。剂量设定构件60上的剂量标记“0”通过壳体10和计量元件110的窗口111、11b是可见的，如图1a所示。在装置组装期间预卷绕多圈的驱动弹簧90将扭矩施加到剂量设定构件60，并且通过计量元件110和剂量设定构件60之间的零剂量抵靠部被防止旋转。

用户通过顺时针旋转拨选把手80来选择可变剂量的液体药剂，这在剂量设定构件60中产生相同的旋转。剂量设定构件60的旋转导致驱动弹簧90的加载，从而增加储存在其中的能量。当剂量设定构件60旋转时，计量元件110由于其螺纹接合而轴向平移，从而显示所拨选的剂量的值。计量元件110在窗口区域111的两侧上具有凸缘，这些凸缘覆盖在剂量设定构件60上印刷的、邻近拨选剂量的数字，以确保只有设定剂量数字对用户可见。

除了一般在这种类型的装置上的离散剂量数显示之外，这种类型的机构的一个特定因素还包括视觉反馈结构。计量元件110的远端112产生通过壳体10中的小窗口11a的滑尺(但是需要的话，滑尺用在不同的螺旋轨道上与剂量设定构件60接合的单独部件形成)。当用户设定剂量时，计量元件110在轴向上平移，所移动的距离与设定剂量的大小成比例。该特征向用户提供关于设定剂量近似大小的清楚反馈。在图1a中，远端112处于其最远侧位置，并且通过窗口11a不可见。在图1b中，计量元件处于更近的位置，使得远端112在窗口11a的近端附近可见。自动注射器机构的分配速度可能高于手动注射器装置的分配速度，因此可能无法在分配期间读取数字剂量显示。计量元件110结构在分配期间向用户提供关于分配进度的反馈，而无需读取剂量数字本身。计量元件110显示器可以由不透明的滑动元件形成，其显露下面的对比的有色部件。作为替代，隐藏的部件可以印有粗体数字或其它标识，以提供更精确的分辨率。另外，计量元件110显示器模拟剂量设定和分配期间的注射器动作。

当设定剂量时，防止驱动套筒40旋转，而剂量设定构件60由于其花键齿41与锁定元件150的花键齿151接合而旋转。因此，相对旋转必然经由棘轮机构接口43、121在驱动套筒40的上部零件40a和离合器120之间发生。

使拨选把手80旋转所需的用户扭矩是卷紧驱动弹簧90所需的扭矩和超越棘轮结构43、121所需的扭矩的总和。离合器弹簧130设计成向棘轮结构43、121提供轴向力，并且致使离合器120偏移到驱动套筒40的上部零件40a上。该轴向负载用于维持离合器120和驱动套筒40的上部零件40a的棘轮齿接合。在剂量设定方向上超越棘轮43、121所需的扭矩是离合器弹簧130施加的轴向载荷、棘轮机构43、121的顺时针斜坡角、配合表面之间的摩擦系数和棘轮结构43、121的平均半径的函数。

当用户充分旋转拨选把手80以使机构增加1个增量时，剂量设定构件60相对于驱动套筒40旋转过1个棘轮齿43、121。此时，棘轮齿重新接合到下一个止动位置。棘轮重新接合产生可听见的喀哒声，并且所需扭矩输入变化给出触觉反馈。

剂量设定构件60和驱动套筒40的相对旋转还导致最后剂量螺母50沿其螺纹路径朝向其在驱动套筒40的上部零件40a上的最后剂量抵靠部行进。

在没有用户扭矩施加到拨选把手80的情况下，现在仅通过驱动套筒40的上部零件40a和离合器120之间的棘轮接合防止剂量设定构件60由于驱动弹簧90施加的扭矩而回转。沿逆时针方向超越棘轮所需的扭矩是离合器弹簧130施加的轴向载荷、棘轮机构43、121的逆时针斜坡角、配合表面之间的摩擦系数以及棘轮结构43、121的平均半径的函数。超越棘轮43、121所需的扭矩必须大于驱动弹簧90施加到剂量设定构件60(并且因此施加到离合器120)的扭矩。棘轮机构斜坡角因此沿逆时针方向增加以确保这种情况，同时确保拨选扭矩尽可能低。

用户现在可以选择通过使拨选把手80继续沿顺时针方向旋转增加所选择的剂量。对于每个剂量增量，重复超越剂量设定构件60和驱动套筒40之间的棘轮机构接口43、121的过程。对于每个剂量增量，额外的能量存储在驱动弹簧90内，并且通过棘轮齿43、121的重新接合，为拨选的每个增量提供听觉和触觉反馈。旋转拨选把手80所需的扭矩随着卷紧驱动弹簧90所需的扭矩的增加而增加。因此，在逆时针方向上超越棘轮所需的扭矩必须大于达到最大剂量时驱动弹簧90施加到剂量设定构件60的扭矩。

如果用户继续增加所选择的剂量，直到达到最大剂量极限，则剂量设定构件60与其在计量元件110上的最大剂量抵靠部接合。这防止剂量设定构件60、离合器120和拨选把手80的进一步旋转。

根据机构已经输送多少增量，在选择剂量期间，最后剂量螺母50可以使其最后剂量抵靠部与驱动套筒40的上部零件40a接触。抵靠了防止剂量设定构件60和驱动套筒40之间的进一步相对旋转，因此限制了可以选择的剂量。最后剂量螺母50的位置由每次用户设定剂量时发生了的剂量设定构件60和驱动套筒40之间相对旋转的总数来确定。

在机构处于已经选择剂量的状态下，用户能够从该剂量中取消选择任何数量的增量。通过用户逆时针旋转拨选把手80来实现取消选择剂量。由用户施加到拨选把手80的扭矩当与由驱动弹簧90施加的扭矩相结合时，足以沿逆时针方向超越驱动套筒40和离合器120之间的棘轮机构43、121。当超越棘轮机构43、121时，在剂量设定构件60中(经由离合器120)发生逆时针旋转，这使剂量设定构件60朝向零剂量位置返回，并且使驱动弹簧90松开。剂量设定构件60与驱动套筒40之间的相对旋转使得最后剂量螺母50沿着其螺旋路径返回，远离最后剂量抵靠部。

在机构处于已经选择剂量的状态下，用户能够启动该机构以开始剂量的输送。通过用户沿轴向按压按钮70开始输送剂量。

当按钮70被按下时，按钮70和离合器120之间的花键脱离，在转向上将按钮70和拨选把手80从输送机构断开。拨选把手80上的花键也与壳体10上的花键接合(使得拨选把手80和按钮70在分配期间不旋转)。按钮70作用在锁定元件150上，锁定元件150轴向行进并且断开与驱动套筒40形成的花键接合部41、151。驱动套筒40现在可以旋转并且由驱动弹簧90经由剂量设定构件60和离合器120驱动。驱动套筒40的旋转使得活塞杆30由于二者花键接合而旋转，然后活塞杆30由于其相对壳体插件180的螺纹接合部31、181而前进。剂量设定构件60的旋转还使得计量元件110在轴向上横移回到其零位置，由此零剂量抵靠部止挡该机构。

在剂量分配期间的触觉反馈经集成于离合器120中的柔性悬臂式喀哒发声器臂122提供。其与按钮70上的棘轮结构71径向结合。在分配期间，当剂量设定构件60并且因此离合器120旋转时，棘轮结构71与喀哒发声器臂122接合，以随着每个剂量增量的输送产生可听见的喀哒声。

当用户继续按下按钮70时，通过上述的机械相互作用继续剂量的输送。如果用户释放按钮70，则触发器弹簧170经锁定元件150将按钮70返回到其备用位置，驱动套筒40和离合器120受到转向约束，剂量输送停止。

在剂量输送期间，驱动套筒40和剂量设定构件60一起旋转，使得在最后剂量螺母50中不发生相对运动。因此，最后剂量螺母50仅在拨选期间在离合器120上轴向行进。

一旦通过剂量设定构件60返回到零剂量抵靠部来停止剂量的输送，用户就可以释放按钮70，这将使驱动套筒40的花键齿41、151与锁定元件150重新接合，并使按钮70的花键与离合器120重新接合。该机构现在返回到备用状态。

为了使机构复位，用户首先拧开药筒保持器20，这允许复位弹簧160使壳体插件180向远侧方向移动。因此，壳体插件180在轴向上拉动锁定元件150达相同的距离。因为锁定元件150和按钮70在轴向上连接，所以按钮70轴向移动达相同的距离。当按钮70沿轴向行进时，离合器120的齿与按钮70脱离。按钮70在其运动期间还使离合器120向远侧方向轴向移动，导致离合器120的棘轮机构121与驱动套筒40的上部零件40a上的棘轮齿43脱离(图7d)。结果，剂量设定构件60和驱动套筒40能相对于彼此自由旋转。

然后，用户可以将新的药筒100装配到药筒保持器20中，并且将支承件140和活塞杆30推回到机构中。随着活塞杆30返回到机构中，由于与壳体插件180形成的螺纹接口31、181，在活塞杆30中产生旋转。该活塞杆旋转使得驱动套筒40由于它们的花键接口而旋转，这种作用使得最后剂量螺母50朝其起始位置倒转，该起始位置是附图中所示实施例中的近侧位置。由于离合器机构120脱离，所以驱动套筒40的旋转不会将大的扭矩传递到剂量设定构件60中。

在机构复位期间，施加到支承件140的力小于复位弹簧160施加在壳体插件180上的力，因此壳体插件180不向近侧方向轴向移动，否则将导致驱动套筒40花键41、151重新接合，锁定该机构而防止进一步复位。在复位即将结束时，药筒保持器20接触壳体插件180，并且用于使壳体插件180向近侧方向移动，使锁定元件150经花键41、151与驱动套筒40重新接合，并使离合器120和按钮70重新接合。在复位的这个最后阶段期间，壳体插件180和活塞杆30不旋转地向近侧移动，速率与药筒100相同。因此在药筒100的塞子中不产生轴向压缩。

附图标记：

10 外壳体 11a 开口(窗口)

11b 开口(窗口) 20 药筒保持器

30 活塞杆(导螺杆) 31 外螺纹

40 驱动套筒 40a 驱动套筒上部

40b 驱动套筒下部 41 齿

42 螺纹 43 棘轮齿

50 螺母 60 剂量设定元件

70 按钮 71 棘轮结构

80 剂量选择器 90 扭转弹簧

100 药筒 110 计量元件

111 开口 112 远端

120 离合器 121 棘轮齿

122 喀哒发声器臂 130 离合器弹簧

140 支承件 150 锁定元件

151 齿 160 复位弹簧

170 触发器弹簧 180 螺纹插件

181 内螺纹 I 纵向轴线