驱动套筒、药物输送装置和组装药物输送装置的方法与流程

本发明总的涉及一种驱动套筒，其例如用于选择和分配药剂的若干用户可变剂量的药物输送装置。另外，本发明涉及具有这种驱动套筒的药物输送装置和用于组装药物输送装置的方法。

背景技术：

笔型药物输送装置具有其中由没有正式医疗培训的人进行日常注射的应用。这在患有糖尿病的患者中可能越来越普遍，其中自我治疗使得这样的患者能够有效地控制其疾病。在实践中，这种药物输送装置允许用户分别选择和分配药剂的若干用户可变剂量。本发明不涉及通常所说的固定剂量装置：固定剂量装置仅允许分配预定剂量，而没有增加或减少设定剂量的可能性。

基本上有两种类型的药物输送装置：可复位装置(即，可重复使用装置)和不可复位装置(即，一次性装置)。例如，一次性笔式输送装置作为整装式装置提供。这种整装式装置不具有可移除的预填充药筒。相反，在不破坏装置本身的情况下，不可能从这些装置移除和更换预填充药筒。因此，这种一次性装置不需要具有可复位的剂量设定机构。本发明涉及可重复使用的装置，其允许装置的复位和药筒的更换。所述装置的复位通常涉及将活塞杆或导螺杆从延伸(远侧)位置(即，剂量分配后的位置)移动到更退回(近侧)位置。

这些类型的笔式输送装置(这样命名是因为它们通常类似于放大的钢笔)通常包括三个主要元件：药筒部段，其包括通常容纳在壳体或保持器内的药筒；针组件，其连接到所述药筒部段的一个端部；和配量部段，其连接到所述药筒部段的另一端部。药筒(通常称为安瓿瓶)通常包括填充有药剂(例如胰岛素)的储存器、位于药筒储存器一端的可移动的橡胶型塞子或封堵器，以及位于另一通常颈缩的端部处的具有可刺穿的橡胶密封件的顶部。压接的环形金属带通常用于将橡胶密封件保持在适当位置。虽然药筒壳体可以通常由塑料制成，但是药筒储存器过去由玻璃制成。

针组件通常是可更换的双头针组件。在注射之前，可更换的双头针组件附接到药筒组件的一端，设定剂量，然后施用所述设定剂量。这种可移除的针组件可以被螺纹连接到或推动(即，卡扣)到药筒组件的可刺穿的密封端上。

配量部段或者剂量设定机构典型地是用以设定(选择)剂量的笔式装置的部分。在注射期间，容纳在剂量设定机构中的心轴或者活塞杆压靠于药筒的塞子或者封堵器。该力导致容纳在药筒中的药剂被注射通过附接的针组件。在注射之后，如大多数药物输送装置和/或针组件制造商和供应商推荐的，针组件被移去并且丢弃。

药物输送装置类型的进一步区分涉及驱动机构：存在手动驱动的装置，例如由用户对注射按钮施加力；由弹簧等驱动的装置；和结合这种构思的装置，即仍需要用户施加注射力的弹簧辅助装置。弹簧型的装置包括预加载的弹簧及在剂量选择期间由用户加载的弹簧。一些储能装置使用预加载的弹簧和例如在剂量设定期间由用户提供的附加能量的组合。

未公布专利申请PCT/EP2014/056989涉及一种药物输送装置，其包括驱动套筒，该驱动套筒具有中空的主体，所述主体在近端上具有带有一圈冠齿的离合器接口。所述齿位于凸缘的凹进部分中，其中所述凸缘形成驱动套筒主体的近端。螺纹部分在近端的凸缘附近开始在驱动套筒主体的外表面上延伸。在驱动套筒的近端上的凸缘的直径大于所述螺纹部分的直径。围绕装置的中心轴线延伸180°的半体螺母接合所述驱动套筒的螺纹。如果意图使用完整螺母而不是半体螺母，则驱动套筒必须分成两个组成部件，以用于螺母的组装。

技术实现要素：

本发明的一个目的是提供一种在一端具有离合器接口的驱动套筒，从而允许用完整螺母的易组装性。该目的通过根据权利要求1所述的驱动套筒、根据权利要求11所述的药物输送装置和根据权利要求13所述的方法来解决。

根据本发明的驱动套筒具有中空的主体，所述主体在第一端具有离合器接口和在主体外表面上延伸的螺纹。所述离合器接口优选地包括具有第一外径的一圈冠齿。所述螺纹具有大直径和小直径。为利于全高螺母插入到驱动套筒上，所述一圈冠齿具有至少两个空腔(切口)，所述空腔在主体的外表面上从所述第一端延伸到所述螺纹。所述空腔限定比所述螺纹的所述大直径小的第二外径。换句话说，所述空腔允许附接全高螺母或者甚至用于接合所述螺纹的套筒，而不干扰所述离合器接口。提供所述空腔或者切口仅在所述驱动套筒主体的相对小的区段中减小了所述离合器接口的外径，而所述离合器接口的其余部分仍然可以具有相对大的外径。所述离合器接口的这一较大外径是用于传递转矩的最有效区域。另外，使得所述离合器接口的表面积最大化也降低了离合器表面的磨损率。

根据本发明的驱动套筒优选地是细长的中空管，其适于在用于选择和分配药剂的若干用户可变剂量的药物输送装置中传递力和/或转矩。驱动套筒可以由任何合适的塑料材料例如通过注塑成型制成。驱动套筒通常至少在药剂分配期间在旋转方向上和/或在轴向上可移动，从而驱动例如活塞杆和/或药筒塞子的另一组成部件。所述驱动套筒可以由一个或多个其它组成部件例如经由离合器接口来驱动。

优选地，由所述空腔限定的第二外径等于或小于所述螺纹的小直径。例如，所述空腔是在主体外表面上沿主体的轴线方向延伸的槽口。这允许通过纯粹轴向移动将螺母插入到驱动套筒上并且越过离合器接口，这有利于组装过程。

在优选实施例中，所述驱动套筒具有四个空腔或者切口。所述空腔或者切口优选地是围绕所述驱动套筒主体的外表面非等间距布置。由此，所述螺母等能够仅仅在一个或两个预定的相对旋转位置插入到所述驱动套筒上。作为补充或作为替代，所述空腔或者切口可具有不同宽度。

所述冠齿可以是轴向取向的，并且在第一端处沿径向方向从所述主体的内表面延伸到所述主体的外表面。换句话说，所述冠齿形成所述驱动套筒主体的一端，优选为近端。这允许将驱动套筒体的端面的可用直径用于所述离合器接口，从而使可用于传递转矩的表面最大化。冠齿的轴向取向可以被理解为这些冠齿被构造或特别地取向成在轴线方向上与第二部件上的相应的冠齿啮合。这例如可以通过从主体内表面到主体外表面的轮廓辐射来实现。

所述离合器接口可以适于在一个方向上传输转矩，并且在相反方向上扭转(overcome)、即滑移。这在弹簧驱动的装置中可能是期望的，用以取决于旋转方向而反作用于弹簧转矩和/或提供不同转矩阻力。这种离合器接口可以包括冠齿，其中各齿具有在第一旋转方向上取向的第一倾斜角和在相反的第二旋转方向取向的更陡的第二倾斜角。

优选地，所述空腔或者切口中的至少一个终止于所述螺纹的头部。例如，所述螺纹是双头螺纹，其中所述空腔中的一个终止于所述螺纹的各头部。这允许通过纯粹的轴向移动将螺母插入到驱动套筒上并经过所述离合器接口，以便在所述螺母和所述驱动套筒相对旋转时，所述螺母直接接合所述螺纹。由此，除将所述螺母在轴向上置于所述驱动套筒上之外，不需要另外的组装步骤。

为了防止剂量不足或故障，药物输送装置可以包括用于防止设定剂量超过余留在药筒中的液体量的最终剂量保护机构。在优选实施例中，该最终剂量保护机构仅在药筒包含小于最大剂量(例如，120IU)时检测余留在药筒中的药剂。例如，所述最终剂量保护机构包括位于驱动套筒和在剂量设定期间相对于驱动套筒旋转并且在剂量分配期间不相对于驱动套筒旋转的部件之间的螺母构件。对于该最终剂量机构，驱动套筒还可以包括位于螺纹的与所述一圈冠齿相反的端部处的至少一个旋转硬止挡。该旋转硬止挡优选地与螺母相互作用，以防止部件(例如，数字套筒)和驱动套筒之间在剂量设定期间的相对旋转。

此外，驱动套筒的中空的主体可以包括至少一个另外的离合器接口，例如，其具有位于主体的内表面或者外表面上的轴向取向的花键。例如，驱动套筒可包括用于将驱动套筒在旋转方向上联接到活塞杆的内花键。此外，花键接口可以设置在与冠齿相反的端部处，即优选地远端，用于例如在剂量设定期间将驱动套筒在旋转方向上联接到壳体。此外，在驱动套筒的外表面上可以有花键接口，用于将所述驱动套筒和剂量设定构件和/或数字套筒在旋转方向上联接和脱离。

在本发明的优选实施例中，上述的驱动套筒是用于选择和分配药剂的若干用户可变剂量的药物输送装置的组成部件。除所述驱动套筒之外，这种装置可以包括壳体、位于壳体内的剂量设定构件、接合所述驱动套筒的活塞杆、具有用于)在旋转方向上联接和脱离所述驱动套筒和剂量设定构件的另外的一圈冠齿的离合器，和/或具有用于与所述驱动套筒的螺纹接合的至少一个螺旋状内部肋的螺母。所述药物输送装置可以另外包括包含药剂的药筒。

优选地，所述螺旋状内部肋的宽度等于或者小于所述驱动套筒的所述空腔中的一个的宽度。这允许将具有所述肋的螺母插入到所述驱动套筒的空腔或者切口上。使用所述最终剂量螺母上的小螺纹区段使得驱动套筒的离合器接口中的切口的尺寸最小化。这些切口从离合器接口的外径延伸，所述离合器接口是用于传递转矩的最有效区域。因此，通过使得切口尺寸最小化，离合器接口的强度被最大化。

根据本发明的另一方面，(最终剂量)螺母是大体环形的，并且包括内螺纹和轴向延伸的花键，该内螺纹优选地呈小于360°延伸的螺纹肋的形式，该花键呈从环形状突出的翼的形式，优选地在远侧方向上突出。花键可以被设计用以在另一组成部件(例如，具有内部轴向延伸的凹槽的数字套筒)中在轴向上引导螺母，以允许轴向移动而防止相对旋转。除翼之外，可以在螺母的外表面上设置另外的花键。

用于组装药物输送装置的方法优选地包括步骤：提供壳体、活塞杆、驱动套筒、螺母、剂量设定构件和离合器；将螺母以轴向移动插入到驱动套筒上，据此所述至少一个螺旋状内部肋接合所述驱动套筒的空腔中的一个；以及执行所述驱动套筒和所述螺母之间的相对旋转移动，直至所述至少一个螺旋状内部肋接合所述驱动套筒的螺纹。这提供用于将螺母附接到所述驱动套筒的简单方法。所述相对旋转可以在与其它组装步骤相比的稍后的时间点(例如，在使用期间)发生。

优选地，所述方法包括步骤：在将柱塞杆、驱动套筒、螺母、剂量设定构件和离合器组装到壳体中之后，执行测试分配，其中所述驱动套筒和所述螺母之间的所述相对旋转移动在测试分配期间执行。

所述方法可以包括另一步骤：使所述螺母与所述剂量设定构件接合，使得引导所述螺母沿轴向移位，而在旋转方向上被约束于所述剂量设定构件。

如本文中使用的，术语“药剂”意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36，des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

H-(Lys)5-des Pro36，des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2，

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物：

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)，

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste，ed.2008，第50章中列出的垂体激素(hypophysis hormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.)，Mark Publishing Company，Easton，Pa.，U.S.A.，1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

现在将参考附图说明本发明实施例，其中：

图1示出了根据本发明的药物输送装置的顶视图；

图2示出了图1的装置的部件的分解图；

图3示出了在螺母分离的情况下图1的装置的驱动套筒的远端；和

图4示出了在螺母附接的情况下图1的装置的驱动套筒的远端。

具体实施方式

图1示出了注射笔形式的药剂输送装置。该装置具有远端(图1中的左端)和近端(图1中的右端)。药物输送装置的组成部件显示在图2中。药物输送装置包括主体或壳体10、药筒保持器20、导螺杆(活塞杆)30、驱动套筒40、螺母50、剂量指示器(数字套筒)60、按钮70、拨盘抓握部或剂量选择器80、扭力弹簧90、药筒100、计量元件110、离合器片120、离合器弹簧130和轴承140。可以提供具有针毂和针盖的针组合件(未示出)作为附加部件，其能够如上所述地更换。所有部件围绕机构的共同主轴线同心设置。

壳体10或主体是具有直径增大的近端的大体管状元件。壳体10提供用于液体药剂药筒100和药筒保持器20的位置、用于观察在数字套筒60和计量元件110上的剂量数字的窗口，以及在其外表面上用以轴向保持剂量选择器80的特征部，例如圆周凹槽。插入件包括与活塞杆30接合的内螺纹。壳体10还具有至少一个内部轴向取向的槽口等，用于在轴向上引导计量元件110。在图中所示的实施例中，远端设有轴向延伸的条带，所述条带部分地重叠药筒保持器20。附图将壳体10示出为单个壳体部件。然而，壳体10可以包括两个或更多个壳体部件，这些壳体部件可以在装置的组装期间永久性地附接到彼此。驱动弹簧90的一端附接到壳体10。

药筒保持器20位于壳体10的远侧，并且被永久性地附接到壳体10。药筒保持器可以是管状以接纳药筒100的透明或半透明部件。药筒保持器20的远端可以设有用于附接针组合件的装置。可移除的帽(未示出)可以设置为装配在药筒保持器20上，并且可以经由壳体10上的夹子特征部来保持该可移除的帽。

柱塞杆30经由花键接口在旋转方向上被约束于驱动套筒40。在旋转时，通过柱塞杆30与壳体10的插入件12的螺纹接口，迫使柱塞杆30相对于驱动套筒40轴向移动。导螺杆30是细长形构件，带有与壳体10的插入件12的相应螺纹接合的外螺纹。该接口包括至少一个纵向凹槽或者轨道和驱动器40的相应的突起部或者花键。在远端，导螺杆30设有用于轴承140的卡接附接的接口。

驱动套筒40是中空构件，包围导螺杆30并且布置在数字套筒60中。它从与离合器片120的接口延伸，以接触离合器弹簧130。驱动套筒40抵抗离合器弹簧130的偏压在远侧方向上并且在离合器弹簧130的偏压作用下在相反的近侧方向上相对于壳体10、柱塞杆30和数字套筒60轴向可移动。驱动器40的至少一个纵向花键接合导螺杆30的相应的轨道。

与壳体10的花键齿接口阻止驱动套筒40在剂量设定期间旋转。这一接口包括在驱动套筒40的远端处的径向延伸的一圈外部齿，以及壳体部件10的相应的径向延伸的内部齿。当按钮70被按压时，这些驱动套筒40到壳体10的花键齿脱离，允许驱动套筒40相对于壳体10旋转。与数字套筒60的另外花键齿接口在拨选期间不接合，但在按钮70被按压时接合，以防止驱动套筒40和数字套筒60之间在分配期间相对旋转。在优选实施例中，这一接口包括在数字套筒60内表面上的凸缘上的向内指向花键，以及驱动套筒40的径向延伸的一圈外部花键。这些相应的花键分别位于数字套筒60和驱动套筒40上，以便驱动套筒40相对于(轴向固定的)数字套筒60的轴向移动使得花键接合或者脱离，以使得驱动套筒40和数字套筒60在旋转方向上联接或脱离。

驱动器40具有为螺母50提供螺旋状轨道的螺纹区段，即具有小直径和大直径的螺纹41。作为补充，提供有最终剂量邻接或者止挡，其可以是螺纹轨道的端部或者优选地旋转硬止挡以用于与螺母50的相应的最终剂量止挡相互作用，由此限制螺母50在驱动器螺纹上的移动。

驱动套筒40的另外接口包括位于驱动套筒40的近端面上的一圈棘爪离合器齿42以及在离合器片120上的一圈相应棘爪齿。所述齿42限定驱动套筒40的中空的主体的外径。

最终剂量螺母50位于数字套筒60和驱动套筒40之间。它经由花键接口在旋转方向上被约束于数字套筒60。当数字套筒60和驱动套筒40之间发生相对旋转(仅在拨选期间)时，它经由螺纹接口相对于驱动套筒40沿着螺旋状路径移动。作为替代，螺母50可以键接到驱动器40并且旋接到数字套筒60。最终剂量止挡设置在螺母50上，在设定的剂量对应于药筒100中的药剂的余留可分配量时，接合驱动套筒40的止挡。

在组装期间，最终剂量螺母50轴向地插入到驱动器40上。这在图3中示出。最终剂量螺母50在其内径上具有四个小螺旋状肋或螺纹区段51。驱动器40的离合器具有四个相应的切口43，以允许这些螺纹区段51穿过。提供空腔或切口43减小了驱动套筒40的主体的外径。换句话说，与没有空腔的区域相比，驱动套筒40的外径在具有空腔43的区域中变化。空腔或切口43的深度小于螺纹41的大直径，使得允许螺纹区段51越过驱动套筒40的主体的(减小的)外径。在图中所示的实施例中，空腔或切口43的深度对应于螺纹41的小直径。

一旦机械子组件完成，则执行例如三个单元的测试分配。这使得最终剂量螺母50旋转并与驱动器40上的螺纹41接合，如图4所示，从而消除了在组装期间对单独的旋转移动的需要。

在最终剂量螺母50上使用小螺纹区段51使驱动器40的离合器接口42中的切口43的尺寸最小化。这些切口43从离合器接口42的外径延伸，离合器接口42是用于传递转矩的最有效区域。因此，通过使切口43的尺寸最小化，离合器接口42的强度被最大化。使离合器接口42的表面面积最大化还减小了离合器表面的磨损率。

最终剂量螺母50上的小螺纹区段51能够结合到任何笔式注射器中，其中它们的小尺寸为机构的另一区段提供了优点。使用测试分配来完成最终剂量螺母50的组装的方法也可以应用于其它的笔式注射器。

剂量指示器或数字套筒60是管状元件。数字套筒60在剂量设定(通过剂量选择器80)和剂量校正期间以及在剂量分配期间通过扭力弹簧90旋转。数字套筒60例如通过内壳体表面上的卷边与外数字套筒表面上的凹槽的卡扣接合，在轴向方向上约束于壳体10，同时相对于壳体10自由旋转。驱动弹簧90以一端附接到数字套筒60。此外，数字套筒60与计量元件110螺纹接合，使得数字套筒的旋转引起计量元件110的轴向位移。与计量元件110一起，数字套筒60限定零位置(“静止”)和最大剂量位置。因此，数字套筒60可以看作剂量设定构件。数字套筒60包括数字套筒下部60a，其在组装期间例如通过卡扣接合被刚性地固定到数字套筒上部60b，以形成数字套筒60。

具有一圈花键的形式的离合器特征部在数字套筒上部60b上向内指向地设置，用以在剂量设定和剂量校正期间接合按钮70的花键。卡嗒发声器臂设置在数字套筒60的外表面上，与驱动套筒40和计量构件110相互作用以生成反馈信号。另外，数字套筒下部60a经由包括至少一个纵向花键的花键接口在旋转方向上被约束于螺母50和离合器片120。另外，数字套筒下部60a包括用于附接扭力弹簧90的接口。

形成装置的近端的按钮70永久性地花键连接到剂量选择器80。中央芯柱从按钮70的近侧致动面向远侧延伸。所述芯柱设有承载花键的凸缘，用于与数字套筒上部60b的花键接合。因此，当按钮70未被按压时，其也通过花键与数字套筒上部60b花键接合，但是当按下按钮70时，该花键接口断开。按钮70具有带花键的不连续环形裙部。当按钮70被按压时，按钮70上的花键与壳体10上的花键接合，防止按钮70(以及剂量选择器80)在分配期间的旋转。当按钮70被释放时，这些花键脱离，以允许拨选剂量。此外，在按钮凸缘的内侧上设有一圈棘轮齿，用于与离合器片120相互作用。

剂量选择器80在轴向上约束于壳体10。它经由花键接口在旋转方向上约束于按钮70。包括与由按钮70的环状裙部形成的花键特征部相互作用的凹槽的这一花键接口保持接合，而与剂量按钮70的轴向位置无关。剂量选择器80或者剂量拨盘抓握部是具有锯齿形外裙部的套筒状部件。

扭力弹簧90在其远端附接到壳体10，并且在另一端附接到数字套筒60。扭力弹簧90位于数字套筒60内部，并且围绕驱动套筒40的远侧部分。旋转剂量选择器80以设定剂量的动作使得数字套筒60相对于壳体10旋转，并对扭力弹簧90进一步加载。

药筒100接收在药筒保持器20中。药筒100可以是玻璃安瓿瓶，在其近端处具有可移动橡胶塞。药筒100的远端设有可刺穿的橡胶密封件，由压接的环状金属带将该橡胶密封件固定就位。在图中描绘的实施例中，药筒100是标准的1.5ml药筒。所述装置设计成是一次性的，因为药筒100不能由用户或者护理专业人员更换。但是，通过使得药筒保持器20可拆装并且允许导螺杆30的倒卷和螺母50的复位，能够提供装置的可重复使用变型。

图1和2的计量元件110被约束以阻止旋转，但允许经由花键接口相对于壳体10平移。计量元件110的内表面上具有螺旋状特征部，其与在数字套筒60中的螺旋状螺纹切口接合，以便数字套筒60的旋转导致测量元件110的轴向平移。计量元件110上的这一螺旋状特征部还形成抵抗数字套筒60中的螺旋状切口的端部的止挡邻接，以限制能够设定的最小和最大剂量。

计量元件110具有大体板或带状部件，该大体板或带状部件具有中心孔隙或者窗口以及在孔隙两边上延伸的两个凸缘。凸缘优选地不透明且由此遮蔽或者覆盖数字套筒60，而孔隙或者窗口允许观看数字套筒下部60a的一部分。另外，计量元件110具有凸轮和凹进，以在剂量分配终了时与数字套筒60的卡嗒发声器臂相互作用。

离合器片120是环状部件。离合器片120经由花键键接数字套筒到60。它还经由棘齿接口联接到驱动套筒40。棘齿提供了与各剂量单位对应的、在数字套筒60和驱动套筒40之间的定位位置，并且在顺时针和逆时针的相对旋转期间接合不同的斜面齿角。卡嗒发声器臂设置在离合器片120上，用于与按钮70的棘齿特征部相互作用。

离合器弹簧130是压缩弹簧。驱动套筒40、离合器片120和按钮70的轴向位置由离合器弹簧130的作用限定，离合器弹簧130沿近侧方向在驱动套筒40上施加力。该弹簧力通过驱动套筒40、离合器片120和按钮70被反作用，并且当“静止”时，其通过剂量选择器80进一步反作用到壳体10。该弹簧力确保驱动套筒40和离合器片120之间的棘齿接口总是接合。在“静止”位置，它还确保按钮花键与数字套筒花键接合，并且驱动套筒齿与壳体10的齿接合。

轴承140在轴向上约束于柱塞杆30，并用作用于液体药剂药筒中的塞子。它在轴向上卡接到导螺杆30，但自由旋转。

当装置处于如图1所示的“静止”状态时，数字套筒60定位成抵靠其与计量元件110的零剂量抵接，并且按钮70未被按下。数字套筒60上的剂量标记“0”分别通过壳体10的窗口和计量元件110可见。

扭力弹簧90在装置的组装期间被施加有多个预卷绕匝，并对数字套筒60施加转矩，且通过零剂量邻接被阻止旋转。

用户通过顺时针旋转剂量选择器80来选择液体药剂的可变剂量，这产生数字套筒60的全同旋转。数字套筒60的旋转导致对扭力弹簧90加载，这增大了扭力弹簧90中存储的能量。随着数字套筒60旋转，计量元件110由于它的螺纹接合而轴向平移，由此示出拨选剂量的值。计量元件110具有在窗口区域两边上的凸缘，凸缘覆盖被印刷在数字套筒60上的在拨选剂量附近的数字，以确保仅设定剂量数字对于用户可见。

本发明的具体特征在于，除了在这种类型的装置上典型离散的剂量数字显示之外，还包括视觉反馈特征。计量元件110的远端通过壳体10中的窗口产生滑动刻度。作为替代，滑动刻度可以使用与数字套筒60在不同螺旋轨道上接合的单独部件形成。

在用户设定了剂量时，计量元件110在轴向上平移，移动的距离与设定剂量的幅值成比例。这一特征部关于设定剂量的近似大小向用户提供清楚反馈。自动注射器机构的分配速度可能高于手动注射器装置的分配速度，因此在分配期间可能无法读取数值剂量显示。所述计量特征部在分配期间向用户关于分配进展提供反馈，而不需要读取剂量数字本身。例如，计量显示可以由计量元件110上的不透明元件形成，以露出下面的对比色部件。作为替代，显露的元件可以印有粗略剂量数字或者其它指数，以提供更精确的分辨率。此外，计量显示在剂量设定和分配期间模拟注射动作。

在剂量设定和数字套筒60旋转时，由于驱动套筒40的花键齿与壳体10的齿的接合，驱动套筒40被阻止旋转。因此，相对旋转必然经由棘齿接口发生在离合器片120和驱动套筒40之间。

旋转剂量选择器80所需的用户转矩是卷起扭力弹簧90需要的转矩和超运棘齿接口需要的转矩的和。离合器弹簧130设计成对棘齿接口提供轴向力，并将离合器片120偏压到驱动套筒40上。这一轴向载荷作用以保持离合器片120和驱动套筒40的棘轮齿接合。在剂量设定方向上超运棘齿需要的转矩是离合器弹簧130施加的轴向负荷、棘轮齿的顺时针倾斜角、配合表面之间的摩擦系数和棘齿接口平均半径的函数。

在用户将剂量选择器80旋转为足以使机构增加1增量时，数字套筒60通过一个棘轮齿相对于驱动套筒40旋转。在这一点上，棘轮齿再接合到下一定位位置。通过棘齿再接合产生听觉上的卡嗒声，并且通过需要的转矩输入的变化提供触觉反馈。

数字套筒60和驱动套筒40的相对旋转是允许的。这一相对旋转还导致最终剂量螺母50沿着它的螺纹路径朝向在驱动套筒40上的它的最终剂量邻接行进。

在没有用户转矩施加到剂量选择器80的情况下，现在仅通过离合器片120和驱动套筒40之间的棘齿接口，阻止数字套筒60在扭力弹簧90施加的转矩的作用下回转。使棘轮机构43、121在逆时针方向上超运必需的转矩是离合器弹簧130施加的轴向载荷、棘轮机构的逆时针倾斜角、配合表面之间的摩擦系数和棘齿特征部43、121的平均半径的函数。超运棘轮机构43、121必需的转矩必须大于扭力弹簧90施加到数字套筒60(且由此离合器片120)的转矩。棘齿倾斜角因此沿着逆时针方向增大，以在确保上拨转矩尽可能低的同时确保这种情况。

用户现在可以通过继续使剂量选择器80在顺时针方向上旋转而增大选择的剂量。对于每个剂量增量，重复使数字套筒60和驱动套筒40之间的棘齿接口43、121超运的过程。对于每个剂量增量，在扭力弹簧90中存储额外能量，并且通过棘轮齿43、121的再接合来为拨选的每个剂量提供听觉和触觉反馈。使剂量选择器80旋转需要的转矩随着卷起扭力弹簧90所需的转矩增大而增大。因此在已经达到最大剂量时，使棘齿在逆时针方向上超运需要的转矩必需大于扭力弹簧90施加到数字套筒60的转矩。

如果用户继续增大选择的剂量直至达到最大剂量极限，则数字套筒60与其在计量元件110上的最大剂量邻接65(图8)接合。这阻止数字套筒60、离合器片120和剂量选择器80的进一步旋转。

根据机构已经输送了多少增量，在选择剂量期间，最终剂量螺母50可以使其最终剂量邻接与驱动套筒40的止挡面接触。所述邻接阻止数字套筒60和驱动套筒40之间的进一步相对旋转，并因此限制了可以选择的剂量。最终剂量螺母50的位置由每次用户设定剂量时已经发生的、在数字套筒60和驱动套筒40之间的相对旋转的总数来确定。

在机构处于其中剂量已被选择的状态的情况下，用户能够从该剂量取消任意数目的增量。取消剂量通过用户使剂量选择器80逆时针旋转来实现。用户施加到剂量选择器80的转矩在与扭力弹簧90施加的转矩相结合时，足以使离合器片120和驱动套筒40之间的棘齿接口在逆时针方向上超运。当棘轮机构被超运时，在数字套筒60中(经由离合器片120)发生逆时针旋转，这使得数字套筒60朝向零剂量位置返回，并且解卷扭力弹簧90。数字套筒60和驱动套筒40之间的相对旋转导致最终剂量螺母50沿着它的螺旋状路径背离最终剂量止挡46返回。

在机构处于其中剂量已被选择的状态时，用户能够致动机构以开始输送剂量。剂量输送通过用户在远侧方向上沿轴向压下按钮70开始。

当按钮70被压下时，按钮70和数字套筒60之间的花键脱离，从而使按钮70和剂量选择器80在旋转方向上从输送机构、即从数字套筒60、计量元件110和扭力弹簧90断开。在分配期间，按钮70上的花键与壳体10上的花键接合，从而阻止按钮70(且因此剂量选择器80)旋转。由于按钮70在分配期间不动，它可用在分配卡嗒发声器机构中。壳体10中的止挡特征部限制按钮70的轴向行进，并反作用于用户施加的任何轴向有损负荷，从而降低了破坏内部部件的风险。

离合器片120和驱动套筒40随着按钮70轴向行进。这使驱动套筒40和数字套筒60之间的花键齿接口接合，以阻止驱动套筒40和数字套筒60之间在分配期间相对旋转。驱动套筒40和壳体10之间的花键齿接口脱离，由此驱动套筒40现在可以由扭力弹簧90经由数字套筒60和离合器板120旋转和驱动。

驱动套筒40的旋转导致柱塞杆30由于它们的花键接合而旋转，然后柱塞杆30由于它对壳体10的螺旋接合而前进。数字套筒60的旋转还导致计量元件110在轴向上横穿移回到它的零位置，由此所述零剂量邻接止挡该机构。

在剂量分配期间的触觉反馈通过集成到离合器片120中的顺应的悬臂式卡嗒发声器臂提供。该臂与按钮70的内表面上的棘齿特征部在径向上接合，由此棘轮齿间隔对应于单个增量分配所需的数字套筒60旋转。在分配期间，当数字套筒60旋转并且按钮70在旋转方向上联接到壳体10时，棘齿特征部与卡嗒发声器臂接合，以随着输送的每个剂量增量而产生听觉上的卡嗒声。

当用户继续按下按钮70时，剂量的输送通过上述的机械相互作用继续进行。如果用户释放按钮70，则离合器弹簧130使驱动套筒40返回到其“静止”位置(与离合器片120和按钮70一起)，从而使驱动套筒40和壳体10之间的花键接合，而阻止进一步的旋转并停止剂量输送。

在剂量输送期间，驱动套筒40和数字套筒60一起旋转，以便在最终剂量螺母50中不发生相对运动。最终剂量螺母50因此仅仅在拨选期间相对于驱动套筒40轴向行进。

一旦通过数字套筒60返回零剂量邻接而使剂量输送停止，用户可以释放按钮70，这将使得驱动套筒40和壳体10之间的花键齿再接合。现在，该机构返回到“静止”状态。

在剂量分配终了时，经由数字套筒60上的卡嗒发声器臂与驱动套筒40上的斜面和计量元件110上的凸轮及凹进的相互作用，以与分配期间提供的“卡嗒声”不同的“卡嗒声”的形式提供额外听觉反馈，以告知用户装置已经返回到它的零位置。该实施例允许仅在剂量输送终了时产生反馈，而如果装置拨选回到或者背离零位置时不产生反馈。

附图标记：

10 壳体(外壳)

20 药筒保持器

30 活塞杆(导螺杆)

40 驱动套筒

41 螺纹

42 齿

43 切口(空腔)

50 螺母

51 螺纹区段(螺旋状肋)

60 剂量设定元件

60a 数字套筒下部

60b 数字套筒上部

70 按钮

80 剂量选择器

90 扭力弹簧

100 药筒

110 计量元件

120 离合器片

130 离合器弹簧

140 轴承