相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月27日提交的第62/069,097号美国临时申请的优先权，所述申请的教导通过引用出于所有目的整体并入本文。发明领域本发明涉及包含胰高血糖素和糖的可注射液体组合物，其用于治疗和预防低血糖。发明背景胰高血糖素(由胰腺分泌的激素)是由具有3,485da分子量的29个氨基酸的单链组成的多肽。胰高血糖素刺激肝脏将储存的糖原转化成葡萄糖，葡萄糖则被释放进入血液。在医学上，胰高血糖素主要用于治疗由于胰岛素过量造成的低血糖(低于正常的血糖浓度的病况)。当需要肠道运动性降低时，还可在胃、十二指肠、小肠和结肠的放射检查期间使用胰高血糖素。出于药用目的，胰高血糖素可通过化学合成、重组dna技术来制备或来自动物来源。两种目前市售的胰高血糖素药物产品，来自novonordiska/s的hypokit(胰高血糖素盐酸盐)和来自elilillyandcompany的用于注射的胰高血糖素(rdna来源)(“用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒”)，被以两部分试剂盒提供。hypokit由在冻干固体(“冻干的饼状物”)中含有1mg作为盐酸盐的胰高血糖素和107mg乳糖一水合物的小瓶以及一次性灌注器组成，所述一次性灌注器含有用于重构冻干的饼状物的无菌水。冻干的饼状物提供保持胰高血糖素化学稳定的干燥环境。重构的溶液在ph2.5-3.5下含有1mg/ml(1单位/ml)胰高血糖素盐酸盐和乳糖一水合物(107mg)。用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒含有无菌的冻干的胰高血糖素的小瓶和无菌稀释剂的灌注器。冻干的饼状物含有1mg(1单位)的胰高血糖素和49mg的乳糖。稀释剂注射器含有12mg/ml的甘油、注射用水和盐酸。重构的溶液在ph2.0-3.5下含有1mg/ml(1单位/ml)的胰高血糖素和49mg/ml的乳糖。为了使用试剂盒，首先将稀释剂注入具有冻干的饼状物的小瓶以使其溶解。然后将获得的重构的胰高血糖素溶液抽回灌注器，并且随后进行注射。因此获得的hypokit和用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒的重构的胰高血糖素溶液在化学上和物理上是不稳定的，因此必须立即使用。通过dna重组技术来产生用于两种试剂盒的胰高血糖素。胰岛素泵已经针对1型糖尿病广泛使用了超过十年。胰岛素泵可被患者在接近身体处外部佩戴，并且通过皮下植入的针经由细管递送胰岛素。皮下的针可在原位保持多至一周。可将能够连续读取血糖水平的连续葡萄糖监测传感器或“cgm”用于将血糖水平信息提供至胰岛素泵，从而实时控制胰岛素输出。然而，当太多的胰岛素已经通过泵递送时，目前版本的胰岛素泵不具有抵消因已经施用的胰岛素导致的血糖下降和即将发生的低血糖的有效方式。在正常个体中，胰腺通过分泌胰高血糖素自然地抵消快速的血糖下降，但是在1型糖尿病患者中，此类功能由于α细胞活性降低而减损。由递送胰岛素和胰高血糖素的cgm控制的双激素泵组成的“双激素人工胰腺”具有严密控制血糖水平的潜力。当血糖达到或预期达到低血糖水平时，双激素泵可递送胰高血糖素以抵消胰岛素诱导的低血糖的情况。这种双重药物能力将更好地调节血糖，类似于通过正常胰腺的胰岛素/胰高血糖素系统达到的血糖调节。双激素泵需要在体温或接近体温下在化学上和物理上稳定至少3.5天至7天的液体胰高血糖素制剂。目前，胰岛素泵用户大约每半周补充胰岛素。因此，选择3.5天-7天作为方便的补充周期。此外，胰高血糖素制剂必须是“可泵送的”，即，其可通过窄孔输注管由泵精确且可靠地以小体积(例如，10-50毫升)进行递送。为了是可泵送的，胰高血糖素制剂必须还具有可接受的粘度并且与泵和输注套件在化学上是相容的。为此，不希望诸如dmso的强溶剂。胰高血糖素具有7.1的等电点，因此在生理ph(ph4-8)下在水中是不可溶的。在ph3或更低时，其开始是可溶的，但是在数小时内，其将聚集形成凝胶。凝胶化胰高血糖素主要由β-折叠或原纤维组成(chou,p.y.等人，1975.biochemistry14(11):2536–2541)，并且可堵塞输注套件的窄管。因此，凝胶化或聚集的胰高血糖素制剂由此是不可泵送的。胰高血糖素原纤维或凝胶对于注射也是不安全的。除了形成凝胶以外，胰高血糖素经历各种类型的化学降解。在溶液中，胰高血糖素在化学上快速降解形成许多降解产物。由主要降解途径已经鉴定了胰高血糖素的至少16种降解产物，所述胰高血糖素在9位、15位和21位进行天冬氨酸裂解以及在3位、20位和24位进行谷氨酰胺酰基脱酰胺化(kirsch,l.e.等人，internationaljournalofpharmaceutics,203:115-125)。胰高血糖素的化学降解是快速和复杂的。例如，由hypokit制备的胰高血糖素溶液在7天内于37℃下损失约60％-70％的胰高血糖素(参见实施例2)。因此，目前商业的胰高血糖素试剂盒不适用于双激素泵用途。防止水溶液中的胰高血糖素降解是非常困难的，并且未曾报道过有效抑制胰高血糖素凝胶化和降解的有效方法。wo2013086292a1公开了在药物可接受的稀释剂中包含胰高血糖素、填充剂(bulkingagent)和酸化剂的胰高血糖素制剂。所述组合物可易于冻干并且与其稀释剂快速重构。填充剂可包括碳水化合物、氨基酸、盐、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡聚糖(dextran)、氯化钠及其组合。填充剂或基质构建体必须在冻干后提供固体结构(即，“饼状物”)或粉末。所公开的制剂使用甘露醇作为填充剂，浓度为约1.0％(w/v)至约10.0％(w/v)。wo2012059764教导了包含胰高血糖素和作为增溶剂的阳离子表面活性剂的ph为4至7的水性组合物。阳离子表面活性剂的实例包括苄索铵(benzethonium)盐、苯甲烃铵(benzalkonium)盐和十六烷基三甲基铵盐。阳离子表面活性剂是有毒的并且不希望用于双激素泵所预期的长期慢性用途。wo2011049713要求保护包含糖和表面活性剂的制剂，其中“糖”是指单糖或多糖，并且优选的实施例包括约20mg/ml-100mg/ml浓度范围的蔗糖、麦芽糖和葡萄糖，优选为0.25m(对于蔗糖、麦芽糖和葡萄糖，其分别等价于8.6％w/v、8.6％w/v和4.5％w/v)。us20120232001要求保护包含以下的稳定制剂：(a)肽或其盐，其中所述肽已经在非挥发性缓冲剂中干燥，并且其中所述干燥肽具有约等于非挥发性缓冲剂中肽的ph的ph记忆；以及(b)非质子极性溶剂，其中所述制剂的含水量小于5％，并且当干燥肽在非质子极性溶剂中重构时，其中干燥肽维持约等于非挥发性缓冲剂中肽的ph的ph记忆。非质子极性溶剂的实例包括二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)和碳酸丙烯酯。本文所述的制剂基本上是非水性的。对于双激素泵所预期的慢性用途非质子极性溶剂的安全性是存疑的。wo1995032730公开了包含除了组氨酸以外的胰高血糖素和稳定量的药物可接受的两性电解质的药物制剂。以上所公开的组合物中并未满足新型胰高血糖素制剂所需的以下所有要求：1.包含水溶液2.在37℃下稳定(即，无凝胶化并且化学稳定)3.5天至7天3.可泵送的。对依然存在于克服以上所述方法的限制的胰高血糖素的药物制剂的需求。发明概述在一方面，本发明提供了稳定的胰高血糖素制剂，其为稳定且可泵送的水溶液。在另一方面，本发明提供了适用于注射或由胰岛素泵或双激素泵或胰高血糖素泵递送的胰高血糖素制剂。在另一方面，本发明提供了包含胰高血糖素和糖的胰高血糖素制剂。本发明还提供了制备包含胰高血糖素和糖的稳定的胰高血糖素制剂的方法。在另一方面，本发明提供了通过将高渗糖溶液直接注射入患者的软组织用于患者的治疗或预防的方法。本发明还提供了使用包含胰高血糖素和糖的稳定的胰高血糖素制剂来预防或减轻和治疗低血糖的方法，其通过用灌注器、胰岛素泵、双激素泵或胰高血糖素泵注射所述制剂。本发明人发现某些高浓度的糖可用于稳定胰高血糖素，基于上述发现，已经实现了在以下描述中变得显而易见的这些方面和其它方面。发明详述i.定义本文所用的各种术语具有以下定义：如本文所用，“约”描述具有覆盖从目标值的两侧外扩10％的范围的量。例如，“约100”意指90至110之间的任意值，包括90和110。如本文所用，“酸”是指适用于注射的任何有机酸或无机酸或者可注射的酸。可注射的酸是先前已由fda批准用于可注射药物并且标识在fda的非活性成分列表上的酸。特别用于本发明的酸包括但不限于乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸。优选的酸为具有小于5的pka的那些酸。更优选的酸为柠檬酸、盐酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、丙酸、硫酸和酒石酸。如本文所用，短语“抗凝胶化”是指某些试剂防止胰高血糖素凝胶化、聚集或形成原纤维的能力。“抗氧化剂”为可添加至液体组合物以防止活性药物或非活性组分氧化的药物添加剂。抗氧化剂包括但不限于还原剂、金属离子螯合试剂和惰性气体。如本文所用，“水性的”意指组合物由水作为液体媒介物来制备并且基本上不含有机溶剂。如本文所用，“体温”为约37℃并且“接近体温”为约30℃至40℃。如本文所用，“化学稳定的”意指组合物在暴露于体温和一定的搅拌下持续3.5天至7天后保持不低于80％的初始胰高血糖素浓度的组合物。在体温和一定的搅拌下储存7天是用于胰岛素泵或双激素泵的胰高血糖素组合物的正常使用条件。如本文所用，“市售可注射的药物/制剂”是指fda批准的用于注射的市售药物产品或用于注射的稀释剂。这些产品使用fda批准的方法(例如，gmp)来制造并且符合fda接受的质量规范(例如，usp)。这些产品可经处方购买或非处方购买。市售可注射的药物/制剂的实例可包括但不限于hypokit的用于注射的50％右旋糖，usp；70％右旋糖注射液，usp；20％甘露醇注射液，usp；乙二胺四乙酸二钠注射液，usp；乙二胺四乙酸钙二钠注射液，usp；用于注射的抑菌水，usp。如本文所用，“fda”是指美国食品及药物管理局。如本文所用，“可过滤的”意指液体通过一定孔径(例如0.2微米)的过滤膜的能力。本发明的胰高血糖素溶液组合物在制备它们时是可过滤的。如本文所用，“胰高血糖素”是指全长肽胰高血糖素，其具有实验式(empiricalformula)c153h225n43o49s、3,483da的分子量并且由含有29个氨基酸残基的单链多肽组成(cas#16941-32-5)，或含有胰高血糖素样序列或具有与胰高血糖素相同的聚集、凝胶化或化学降解问题的任何其它肽蛋白质或化学药物，所述全长肽具有以下氨基酸序列：nh2-his-ser-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-ser-arg-arg-ala-gln-asp-phe-val-gln-trp-leu-met-asn-thr-cooh。如本文所用，“胰高血糖素原纤维”意指存在于颗粒或纤维状结构中的聚集的胰高血糖素。胰高血糖素原纤维可在视觉上进行检测或通过诸如usp<788>所述的颗粒分析的某些分析方法进行定量。胰高血糖素组合物中的胰高血糖素原纤维的大量形成将导致其不能通过usp<788>测试规范，使得所述组合物注入患者是不安全的。如本文所用，术语“高渗的”意指具有超过600mosmol/l的渗透压(不论是测量还是计算)的溶液。本发明的胰高血糖素溶液组合物是高渗的。如本文所用，“胰岛素泵”是在治疗糖尿病时(例如在皮下连续的胰岛素输注治疗时)用于施用胰岛素的医疗装置。所述装置包括泵(具有控制器、处理模块和电池)、胰岛素的一次性储器(在泵的内部)、由连接泵储器的管道系统组成的一次性输注套件，所述泵储器具有用于皮下递送胰岛素的插管。胰岛素泵还可递送诸如胰高血糖素溶液的第二溶液，以预防或治疗胰岛素过量或者低血糖。能够递送两种溶液的胰岛素泵也称为双激素泵。如本文所用，术语“胰岛素泵”可与“双激素泵”或“皮下输注泵”交换地使用。如本文所用，“血管内注射”是指直接进入血管的注射或施用，例如静脉内注射或动脉内注射。非血管内注射是指直接进入软组织的注射或施用。非血管内注射可包括皮下注射、肌内注射、皮内注射和海绵窦内注射。术语“金属离子螯合试剂或螯合剂”包括安全用于可注射产品的金属离子螯合剂。金属离子螯合剂通过结合金属离子起作用，并且由此降低金属离子对氧化、水解或其它降解反应的催化作用。用于本发明的金属螯合剂可包括乙二胺四乙酸(edta，乙二胺四乙酸盐)、甘氨酸和柠檬酸以及各自的盐或其混合物。优选的螯合剂的实例包括edta的钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，短语“非凝胶化”意指不表现出可见的胰高血糖素沉淀物、颗粒、原纤维或凝胶的胰高血糖素组合物，并且其通过usp专题<788>所述的“注射液中的颗粒物质(particulatematterininjections)”的usp测试规范。具体地，“非凝胶化”意指在体温下储存3.5天至7天后的胰高血糖素组合物符合以下要求：颗粒≥10μm的颗粒≥25μm的颗粒usp<788>规范每个容器不多于6000个每个容器不多于600个对于所有可注射的溶液制剂，包括任何可注射的胰高血糖素制剂，通常需要满足usp<788>规范，以便对于人使用被认为是安全的。如本文所用，术语“肠胃外的”意指通过除了口服或直肠摄取以外的一些方式施用药物/制剂的途径，特别是在静脉内或通过注射。如本文所用，“ph”是水溶液的酸度或碱度的量度。通常用由连接测量和显示ph的电子表的玻璃电极组成的ph计进行本发明的组合物的ph测定。使用标准ph水性缓冲液校对ph计。将具有低于7的ph的溶液称作是酸性的，并且具有大于7的ph的溶液是碱性的(basic/alkaline)。纯水具有非常接近7的ph。如本文所用，“防腐剂”是可添加至液体组合物以抑制细菌和真菌生长的药物添加剂。用于本发明的抗菌性防腐剂包括但不限于甲酚、苯酚、苄醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪脲(imidura)、苯扎氯铵(benzylkoniumchloride)、edta或其盐或其组合。如本文所用，短语“可泵送的”意指溶液可通过具有80％至120％的递送体积精确度的胰岛素泵或双激素泵来递送，并且意指溶液具有足够低的粘度以使输注管被胰岛素泵或双激素泵递送的溶液装填。如本文所用，术语“重构”是指通过添加水或其它液体稀释剂使脱水的、浓缩的或冻干的状态返回至液态的方法。如本文所用，术语“饱和”意指溶质在溶剂中已经达到其最大溶解度。例如，在饱和时，糖在水中的浓度对于右旋糖为约90.9％(25℃)，对于乳糖为约21.6％w/v(25℃)，对于蔗糖为约200％w/v(25℃)，对于海藻糖为约68.9％w/v(20℃)，对于甘露醇为约25％w/v，以及对于山梨糖醇为约22％w/v(20℃)。糖在水中的饱和水平可见于文献或通过实验来确定。通常，用于本发明的糖在水中具有大于20％w/v的饱和水平，并且用于本发明的糖的浓度大于20％w/v和高至糖的饱和度。如本文所用，术语“基本上不含”意指低于总的组合物重量的1％。如本文所用，“糖”是指适用于注射或可注射的水溶性单糖、二糖、寡糖和多糖。一些糖先前已由fda批准用于可注射药物并且在fda的非活性成分列表中标识。用于本发明的糖包括但不限于右旋糖、葡萄糖、转化糖、海藻糖、半乳糖、果糖、核糖、脱氧核糖、核酮糖、木酮糖、木糖、甘露糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、果寡糖(fos)、半乳寡糖(gos)、甘露寡糖(mos)、直链淀粉、支链淀粉、淀粉和糖原。糖还可以是指糖醇之一，其包括甘油、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和异麦芽糖醇。本发明优选的糖为右旋糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇。糖还可以是指2种或更多种糖的组合。本发明优选的糖的组合为乳糖和右旋糖的组合、乳糖和甘露醇的组合以及乳糖和蔗糖的组合。通常，将糖用于可注射的组合物以调节渗透压或张度，使其等价于生理盐水(“等渗的”)以及在冷冻、融化或冻干期间保护组合物(“作为低温保护剂”)。用于目前的胰高血糖素组合物的糖浓度(20％或更高)高于通常用于实现等渗性或低温保护的糖浓度。例如，用于使溶液等渗的典型浓度对于甘油为约2.1％，对于甘露醇或乳糖为5％，对于蔗糖或海藻糖为8.5％，并且用于低温保护的典型浓度对于甘露醇、乳糖或蔗糖为约5％-10％。当糖浓度超过10％时，溶液变为高渗的并且通常禁止用于皮下注射或肌内注射，因为高渗溶液被认为在注射部位产生疼痛和刺激。如本文所用，“溶液”是指仅由单相组成的透明的均匀液体混合物。如本文所用，“usp”意指当前版本的美国药典。如本文所用，术语“％”意指重量/体积百分数或％w/v。例如，1％意指100ml中的一克或10mg/ml。如本文所用，术语“％w/w”意指重量/重量百分数或％w/w。例如，1％w/w意指100g中的一克或10mg/g。通常，本发明的高浓度糖溶液在室温下具有约1.1g/ml至1.3g/ml的密度或比重。因此，可按照如下将重量/体积百分数浓度转化为重量/重量百分数：％w/v＝％w/w×密度值。例如，50％w/w右旋糖溶液的密度在20℃下为1.223g/ml。因此该溶液的重量/体积百分数浓度为50％w/w×1.223g/ml＝61.15％w/v。ii.描述使用胰岛素的糖尿病患者高度期望同时递送胰岛素和胰高血糖素以维持血糖正常的双激素泵，所述双激素泵的输出受cgm确定的血糖水平控制。对于泵使用者，期望一周一次或一周两次地补充一次性胰岛素和胰高血糖素泵储器以及一次性输注套件。当泵接近于患者身体时，对于胰岛素和胰高血糖素溶液而言，在体温下且在代表正常的行走活动的搅拌存在下持续3.5天至7天保持稳定和可泵送是重要的。目前市售的胰高血糖素产品(hypokit(novonordiska/s)和用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒(elilillyandco.))不适用于此类泵使用，这是因为在这些制剂中，胰高血糖素快速降解并且在用所提供的溶液重构后仅几小时就形成原纤维。在更稳定的胰高血糖素组合物的研究中，本发明人意外地发现，高浓度糖溶液(即，大于20％和高至饱和浓度)令人惊讶地可通过防止或抑制原纤维形成和化学降解来稳定水溶液中的胰高血糖素，由此提供稳定且可泵送的胰高血糖素水溶液。用于本发明的糖浓度远高于通常用于等渗性或低温保护的浓度。例如，需要约4％-5％的单糖和约8％-10％的双糖以实现约290mosmol/l-300mosmol/l的等渗的摩尔渗透压浓度。对于低温保护，通常所使用的糖浓度为2-10％w/v，其覆盖了在hypokit(约10％)和用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒(约4.9％)中的乳糖浓度。由于担心可能的疼痛和注射部位的刺激，浓的糖溶液(即，大于等渗的)或高渗的糖溶液被禁止直接注入(未稀释的)软组织。实际上，市售的50％和70％右旋糖注射(usp)的处方信息含有以下警告提示：这些溶液不应进行皮下施用或肌内施用。相同的处方信息注明，此类高浓度糖溶液应缓慢注入静脉以使刺激最小化。令人惊讶地，本发明人发现，当从胰岛素泵进行皮下注射时，高渗的糖溶液(具有高达约2,523mosmol/l等渗压的50％右旋糖溶液)是无刺激性的并且不会产生任何可察觉的疼痛。这种发现是出乎意料的，因为其与现有技术的教导和当前医疗实践形成对比。这种发现为非血管内软组织施用诸如本发明胰高血糖素组合物的高渗糖溶液的安全性基本原理提供了支持。本发明人还出乎意料地发现，在胰高血糖素溶液中以20％或更高的浓度存在的糖可抑制胰高血糖素的化学降解，更引人注意的是，抑制脱酰胺反应。这可导致胰高血糖素在含有大于20％糖的水溶液中比在含有更少量的溶液中显著更好的稳定性。例如，在37℃下孵育7天之后，从10％糖溶液回收的完整的胰高血糖素为约37.6％，但是在50％糖溶液中回收的完整的胰高血糖素更高(79.6％)(实施例2)。此外，令人惊讶地，本发明人发现，在含有20％或更高的糖的胰高血糖素溶液中，胰高血糖素原纤化、聚集或凝胶化可得到抑制。例如，通过使稀释剂与hypokit中的冻干的饼状物混合制备的胰高血糖素溶液含有约10％的乳糖，并且在37℃下孵育时，在7天内始终形成凝胶。通过添加另外的来自所制备的糖溶液(例如，10％至70％的右旋糖、10％至25％的甘露醇、10％的乳糖或10％至40％的蔗糖)的糖以使最终糖浓度为20％或更大，可有效地降低胰高血糖素原纤维、聚集或凝胶形成。因此，这种增强的稳定性可保持胰高血糖素溶液在相同的使用条件下是可泵送的。因此，在一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：a.胰高血糖素b.约20％至90％的糖；以及c.约10％至80％的水。在一方面，每毫升本发明的组合物含有0.5mg至3mg的胰高血糖素。在更优选的方面，每毫升本发明的组合物含有约1mg的胰高血糖素。在另一优选的方面，每毫升本发明的组合物含有0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg或3.0mg的胰高血糖素。在另一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其中ph为1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.5、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5至10。ph的另一实例包括(a)2.2，(b)2.5，(c)2.7，(d)3.0，(e)3.3，(f)2.0-3.0和(g)2.5-3.5。在另一方面，本发明提供了包含酸的肠胃外制剂。酸的选择取决于制剂中的胰高血糖素原纤化和化学稳定性。可基于酸对胰高血糖素原纤化和/或降解的抑制作用来选择酸。通过所需的最终ph来确定待用的酸的量，其为0.01m至1m。优选的酸为柠檬酸、盐酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸或其混合物。最优选的酸为盐酸。在另一方面，本发明提供了包含防腐剂的肠胃外制剂。为了在胰岛素泵或双激素泵中使用，由于重复给药和延长给药，这增加了微生物污染的风险，所以期望胰高血糖素的液体制剂具有防腐剂。因此，抑制此类微生物活性的防腐剂对于本发明的胰高血糖素组合物是有用的。可基于防腐剂的抗微生物功效和对患者的安全性来选择待用的防腐剂的类型。通常，先前已由fda批准用于皮下可注射药物的防腐剂被认为适用于本发明的用途。待用的各防腐剂的数量可基于某些接受的标准(例如，抗微生物效力测试usp<51>)来确定。本发明的优选的防腐剂为甲酚、间甲酚(metacresol/m-cresol)、苯酚、对羟基苯甲酸酯、苄醇、edta或其混合物。可使用的浓度对于甲酚/间甲酚为约0.08％至0.315％，对于苯酚为0.06％至1.3％，对于对羟基苯甲酸酯为0.01％至1.5％，对于苄醇为0.05％至10％，对于edta二钠为0.005％至0.2％，以及对于edta钙二钠为0.005％至0.34％。在一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：a.约0.1mg/ml至10mg/ml的胰高血糖素b.约20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、70％w/v、或80％w/v至90％w/v的糖；以及c.约10％w/v、20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、或70％w/v至80％w/v的水。在一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：d.约0.1mg/ml至10mg/ml的胰高血糖素e.约20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、70％w/v、或80％w/v至90％w/v的右旋糖；以及f.约10％w/v、20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、或70％w/v至80％w/v的水。在另一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：a.约0.1mg/ml至10mg/ml的胰高血糖素b.约4.9％w/v至10％w/v的乳糖c.约10％w/v、20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、70％w/v、或80％w/v至90％w/v的右旋糖；以及d.约10％w/v、20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、或70％w/v至80％w/v的水。在另一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：a.约0.05mg/ml至5mg/ml的胰高血糖素b.约4.9％w/v至10％w/v的乳糖c.约50％w/v至70％w/v的右旋糖；以及c.约20％w/v、30％w/v、或40％w/v至45％w/v的水。在另一方面，本发明的制剂具有2.0至3的ph。在另一方面，本发明的制剂具有约10mpas至50,000mpas的粘度。在另一方面，本发明的制剂是自防腐的，因为高浓度的糖防止微生物在制剂中生长。在另一方面，所述制剂含有能够使制剂通过抗微生物效力测试的uso规范(即，usp<51>)的浓度的防腐剂。在另一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：a.约1mg/ml的胰高血糖素b.约4.9％w/v的乳糖c.约40％w/v至70％w/v的右旋糖d.约0.1％w/v至0.3％w/v的间甲酚，以及e.足以调节ph为2.0至3的量的盐酸。在另一方面，本发明提供了肠胃外制剂，其包含：a.约1mg/ml的胰高血糖素b.约10％w/v的乳糖c.约40％w/v至70％w/v的右旋糖d.约0.1％w/v至0.3％w/v的间甲酚，以及e.足量的盐酸以调节ph为2.5至3.5。在一方面，本发明的组合物还含有抗氧化剂。有用的抗氧化剂可包括但不限于惰性气体、蛋氨酸、半胱氨酸、右旋糖、果糖、乳糖和乙二胺四乙酸(edta)的盐或其组合。优选的抗氧化剂为蛋氨酸和edta的组合。各抗氧化剂的浓度可基于其对本发明的组合物中的胰高血糖素的稳定作用及其对患者的安全性来确定。用于皮下注射的各抗氧化剂的正常范围的浓度可见于fda的非活性成分列表。例如，用于可注射制剂的蛋氨酸的浓度范围为0.01％至49.2％。在另一方面，本发明提供了制备肠胃外制剂的方法，其包括：(1)使胰高血糖素、糖和水结合以形成水溶液，以及(2)使用酸调节ph至所需值。在另一方面，本发明提供了制备肠胃外制剂的方法，其包括：(1)将含有约至少20％w/v糖的溶液添加至包含胰高血糖素的冻干的固体组合物，以及(2)进行混合以获得水溶液。在另一方面，本发明提供了制备肠胃外制剂的方法，其包括将水添加至包含胰高血糖素和糖的冻干的固体组合物。所述冻干的固体组合物含有计算量的胰高血糖素和糖，以便用水进行重构时，其形成本发明的组合物的水溶液。在另一方面，本发明提供了制备肠胃外制剂的方法，其包括：(1)将50％或70％w/v的右旋糖溶液(usp)添加至含有冻干的胰高血糖素“冻干的饼状物”(与hypokit或用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒提供的相同或类似)的小瓶，以及(2)进行混合以获得透明溶液。各冻干的饼状物包含胰高血糖素和乳糖。在另一方面，本发明提供了制备肠胃外制剂的方法，其包括使两种或更多种市售的可注射药物/制剂(包括含有胰高血糖素的一种和含有糖的一种)以最终混合物为透明溶液的混合比率进行混合，所述透明溶液含有本发明的胰高血糖素组合物。此外，可将含有防腐剂或抗氧化剂的另一市售的可注射药物/制剂添加至混合物。例如，可将以下市售的可注射药物/制剂进行混合以便于制备本发明的胰高血糖素组合物。在一方面，本发明提供了制备胃肠外制剂的方法，其包括将约1ml50％右旋糖注射液(usp)添加至hypokit提供的胰高血糖素小瓶，进行混合以获得本发明的透明溶液组合物，其在约2.0至3.5的ph下包含约1mg/ml的胰高血糖素、约10％的乳糖和约50％的右旋糖。在一方面，本发明提供了制备胃肠外制剂的方法，其包括将1ml50％右旋糖注射液(usp)添加至用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒提供的胰高血糖素小瓶，进行混合以获得本发明的透明溶液组合物，其在约2.5至3.5的ph下包含约1mg/ml的胰高血糖素、约4.9％的乳糖和约50％的右旋糖。在一方面，本发明提供了制备胃肠外制剂的方法，其包括将0.7ml70％的右旋糖注射液(usp)和0.3ml用于注射的抑菌水(usp)添加至hypokit提供的胰高血糖素小瓶，进行混合以获得本发明的透明溶液组合物，其在约2.0至3.5的ph下包含约1mg/ml的胰高血糖素、约10％的乳糖、约50％的右旋糖和4.5mg/ml的苄醇(作为防腐剂)。在另一方面，本发明提供了制备胃肠外制剂的方法，其包括将0.7ml70％的右旋糖注射液(usp)和0.3ml用于注射的抑菌水(usp)添加至来自hypokit的胰高血糖素小瓶，进行混合以获得本发明的透明溶液组合物，其在约2.0至3.5的ph下包含约1mg/ml的胰高血糖素、约10％的乳糖、约50％的右旋糖和4.5mg/ml的苄醇(作为防腐剂)。给出已知的市售的可注射药物/制剂的组合物，可易于计算混合比率以获得本发明的胰高血糖素组合物。一些市售的可注射药物/制剂(例如50％右旋糖注射液，usp)是相当便宜的，并且这种使这些市售的可注射药物/制剂混合的方法为患者提供了低成本的权益，以获得可泵送的胰高血糖素组合物。因此注射本发明的高浓度右旋糖组合物将适用于治疗低血糖，这是因为右旋糖(aka右旋葡萄糖)正是抵消低血糖所需要的。本发明的肠胃外制剂可在施用前是未稀释的或稀释的来施用。可使用5％或10％右旋糖溶液或者另一常见注射稀释剂制备稀释液。施用的途径可包括但不限于静脉内注射、皮下注射和肌内注射。施用的注射装置可以是具有针头的灌注器或具有输注套件的胰岛素泵/双激素泵。注射速度可以是快速的或缓慢的。本发明的肠胃外制剂可在小瓶中、在预装填的灌注器中或在设计为安装在胰岛素泵/双激素泵内部的盒中提供。根据患者的病况和低血糖的严重性，剂量可为0.001mg至3mg的胰高血糖素。根据服用的胰岛素、患者病况和低血糖的严重性，可将某些算法与双激素泵一起使用以控制本发明的胰高血糖素组合物的注射量和注射速率。在一方面，可通过用于治疗急性或慢性代谢疾病的病况的单胰高血糖素(glucagon-only)泵施用本发明的组合物，所述急性或慢性代谢疾病分别包括但不限于夜间低血糖和高胰岛素血症。在一方面，本发明的组合物在暴露于体温下持续3.5天至7天后保持无凝胶。在一方面，本发明的组合物在暴露于体温下持续3.5天至7天后保持无凝胶并且能够通过usp专题<788>所述的“注射液中的颗粒物质”的usp测试规范。在一方面，本发明的组合物在体温下储存3.5天至7天后保持不低于其初始胰高血糖素浓度的65％。美国药典的用于注射的胰高血糖素专题(usp-nf36)限定了65％接受限度。在另一方面，在暴露于体温下持续3.5天至7天并且同时处于胰岛素泵/双激素泵内部后，本发明的组合物保持不低于其初始胰高血糖素浓度的65％、保持无凝胶并且能够通过usp专题<788>所述的“注射液中的颗粒物质”的usp测试规范。在一方面，本发明的组合物在室温下具有不大于50,000mpas的粘度。在一方面，本发明的组合物是可泵送的。在一方面，本发明的组合物是即可使用的。在一方面，本发明的组合物在经皮下注射后的30分钟内能够使血糖水平提高至大于100mg/dl。在一方面，本发明的组合物可过滤通过0.2微米或0.45微米的膜。将参考以下非限制性实施例进一步理解本发明。实施例1本研究的目的为确定高的糖浓度(>10％w/v)对胰高血糖素凝胶化的作用。对于各测试组合物，制备含有1mg胰高血糖素和100mg乳糖的冻干的饼状物，以具有与hypokit中的相同的冻干的饼状物组成，除了这些冻干的饼状物中的胰高血糖素是通过合成来产生而不是通过重组dna方法来产生以外。将各冻干的饼状物溶于约1ml糖溶液以获得如表1所示的最终液体组合物。为了比较，制备f12以具有与通过使hypokit提供的2个小瓶混合产生的最终溶液相同的组成。将各溶液填入胰岛素泵储器盒(medtronic,inc.示例储器#mmt-332a)，置于37℃培养箱中的振动器平台上并且经受100rpm的连续搅拌。在0天、3.5天和7天后，将部分溶液去除并且使用颗粒物质的usp<788>测试方法测试凝胶化的存在，以及使用胰高血糖素浓度和纯度的rp-hplc方法测试胰高血糖素化学稳定性。这些结果表明，高浓度(≥20％w/v)的糖或糖的组合通过抑制胰高血糖素凝胶化和化学降解显著改善了在体温下的胰高血糖素溶液稳定性。在模拟胁迫下持续3.5天或7天后，通过满足≥65％的初始胰高血糖素浓度接受限度(用于注射的胰高血糖素专题(usp-nf36)，f49-f62胰高血糖素组合物表明它们具有足够的稳定性以使得在胰岛素泵/双激素泵中每半周或每周进行补充。相反，hypokit(f12)组合物所示的降低的物理和化学稳定性表明此类补充间隔是不可行的。实施例2本研究的目的为，比较溶液中的胰高血糖素凝胶化和化学降解速率，该溶液通过用试剂盒提供的稀释剂(水)或用浓的糖溶液(40％右旋糖)使来自hypokit(novonordisk)的冻干的饼状物溶解来制备。使用与实施例1相同的程序测试这些重构溶液。最终的溶液组合物和测试结果示于表2中。使用重组dna方法制造hypokit冻干的饼状物中的胰高血糖素。表2本研究结果表明，高浓度(≥20％)的糖或糖组合通过抑制溶液中的凝胶化和化学降解显著改善了胰高血糖素在体温下的稳定性,所述溶液含有来自hypokit的重组dna产生的胰高血糖素。实施例3本研究的目的为，比较溶液之间的胰高血糖素化学降解速率，所述溶液通过用试剂盒的稀释剂(酸性水)或用浓的糖溶液(50％右旋糖)使来自市售胰高血糖素试剂盒的冻干的饼状物溶解来制备。使用与实施例1相同的程序测试来自elilillyandcompany(“用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒”)的用于注射的胰高血糖素(rdna来源)试剂盒的冻干的饼状物。最终的溶液组合物和测试结果示于表3中。使用重组dna方法制造用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒中的胰高血糖素的冻干饼状物。表3这些结果表明，高浓度(≥20％w/v)的糖或糖组合通过抑制化学降解显著改善了在体温下的胰高血糖素溶液稳定性。实施例4本研究的目的为，比较含有各种糖、抗氧化剂和防腐剂的溶液中的胰高血糖素凝胶化和化学降解速率。制备冻干的饼状物，以具有相同的hypokit的冻干的饼状物组成，除了这些冻干的饼状物中的胰高血糖素是通过合成来产生而不是通过重组dna方法来产生以外。按照与实施例1相同的程序进行稳定性测试。最终的溶液组合物和测试结果示于表4中。这些结果表明，与含有低于20％糖的组合物相比，高浓度(≥20％)的糖或糖组合显著改善了胰高血糖素在体温下的稳定性(如通过合成的胰高血糖素的降低的凝胶化和化学降解来确定)。抗氧化剂(例如edta)和防腐剂(例如甲酚)可包括在本发明的组合物中。实施例5本研究的目的为，表明高浓度糖溶液在使用胰岛素泵经皮下注射后的安全性和耐受性。将市售的可注射制剂(usp生理盐水(nurseassist,inc.))或50％右旋糖注射液(usp(hospira))填入minimedparadigm(medtronic,inc.)胰岛素泵的泵储器并且装入所述泵中。将输注套件(quick-setparadigm(medtronic,inc.)与所述泵连接。在将留置导管插入人志愿者(本发明人andrewchen)的腹部皮肤之前，用液体装填输注套件管。对于生理盐水和50％右旋糖注射液(usp)，重复施用10μl、20μl、30μl或50μl的微量注射液。对于两种注射流体，对象在注射期间或注射后并未报告任何疼痛、不适感或任何感觉。在去除留置导管后，未在注射部分观察到水肿、红斑或任何异常。因此，该发现表明，高糖溶液(例如，50％右旋糖注射液)对皮下注射是安全的。该发现是出乎意料的并且与常规所持的观念相矛盾，即此类高渗的右旋糖溶液由于其高摩尔渗透压浓度将在注射部位引起疼痛。此外，该发现支持了皮下注射或肌内注射高渗的糖溶液(例如本发明的胰高血糖素组合物)的安全性。根据前述的详细描述，本发明的修改和变化对于本领域技术人员是显而易见的并且旨在落入以下权利要求的范围内。本文引用的所有文献的教导通过引用而具体并入本文。当前第1页12