间‑碘苄基胍及其前体的制剂的制作方法

背景某些放射性标记的卤芳族化合物已被证明适用于核医学中。概述申请人已发现包含以下式(i)单体的甲锡烷基化聚合物，如果根据可用方法(例如如属于西安大略大学(universityofwesternontario)的duncanhunter和xizhenzhu的美国专利号7,658,910中所述；下文称为“大学专利”)制备，那么通常受到可观水平(例如>150ppm至>1,000ppm)的可浸出含锡副产物污染。参见本文实施例7-9。在用碘化物诸如放射性同位素碘化物处理后，根据大学专利的方法制备的包含式(i)单体的受污染聚合物可产生放射性标记的碘苄基胍(iobenguane)，也称为间-碘苄基胍或mibg，伴有不可接受水平的可浸出含锡副产物。申请人已认识到这个问题，并且在不受理论束缚下，已鉴定某些问题来源。本公开描述处理此类来源的适用解决方案，由此提供用于制备和使用甲锡烷基化聚合物和/或放射性标记的卤芳族物诸如mibg的新型和合乎需要的组合物和技术。举例来说，如本文所述，申请人已开发相对于大学专利中所述的方法得以改进的制备包含式(i)单体的聚合物的方法，其使包含式(i)单体的聚合物中的可浸出含锡副产物的起始水平最小。此外，申请人已开发相对于大学专利中所述的方法得以改进的纯化包含式(i)单体的聚合物的方法，其使包含式(i)单体的经纯化聚合物中的可浸出含锡副产物的水平最小。另外，申请人发现包含式(i)单体的聚合物惊人地对水分、o2和/或环境温度和升高的温度敏感。实际上，申请人已发现在水分、o2和/或在环境温度和升高的温度存在下，聚合物逐渐并连续降解，由此产生递增水平的可浸出含锡片段。参见本文实施例8。如本文所述，申请人已开发使包含式(i)单体的经纯化聚合物中的可浸出含锡副产物的形成和/或存在最小的各种改进技术，包括例如在惰性气体诸如氮气下，任选在降低的温度(例如-20℃)下储存包含式(i)单体的聚合物的方法。因此，在一些方面，提供聚合物或其药学上可接受的盐的制剂，所述聚合物包含式(i)单体：其中可浸出锡在约0ppm至约150ppm的范围内的水平下存在于所述制剂中。在一些方面，本公开提供包括包含式(i)单体的聚合物的所公开制剂的试剂盒。在一些方面，本公开提供包含mibg或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述mibg通过使碘或碘化物盐与包含式(i)单体的聚合物的所公开制剂接触来形成。在一些方面，本公开提供用于提供或制备经纯化聚合物组合物的方法。在一些方面，提供一种用于制备间-碘苄基胍(mibg)或其药学上可接受的盐的方法，其包括使碘化物盐与公开的如本文所述的聚合物制剂接触。本公开尤其提供用于制造、纯化、储存和/或分析如本文所述的包含聚合物的制剂的各种技术。在一些实施方案中，本公开提供聚合物制剂和用于提供它们的技术，相较于可由先前方法诸如大学专利中阐述的那些产生的制剂，所述聚合物制剂可重现地显示一种或多种合乎需要的属性(例如一种或多种污染物或不合需要的结构的水平降低)。在一些实施方案中，本公开鉴定伴随相关聚合物制剂和/或放射性标记的卤芳族物的先前合成、纯化和/或储存技术的一个或多个方面的问题来源。在一些实施方案中，本公开提供对一种或多种先前合成方法中使用的用于制备、纯化和/或储存包含式(i)单体的聚合物的制剂的反应步骤和/或纯化和储存方案的改进。在一些方面，提供一种方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，其包含：(a)间-碘苄基胍(mibg)：或其药学上可接受的盐，其中mibg通过使碘化物盐与包含式(i)单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的制剂接触来形成，包含式(i)单体的所述聚合物的所述制剂包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡；(b)药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在方法的一些实施方案中，在施用时，药物组合物包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。附图简述图1说明根据美国专利号7,658,910中所述的方法制备的包含式(i)单体的聚合物的典型双峰粒度分布。粒度由已知湿式分散激光衍射方法测定。发现双峰粒度分布的平均尺寸是32.64μm。图2说明根据本文所述的方法诸如实施例1-6的那些制备的包含式(i)单体的聚合物的典型粒度分布。粒度由已知湿式分散激光衍射方法测定。dv10、dv50和dv90的平均测试结果呈现于下表中。某些实施方案的详述放射性标记的卤芳族物某些放射性标记的卤芳族化合物已被证明适用于核医学中。举例来说，mibg可用碘放射性标记以用作诊断剂或治疗剂。具体来说，放射性标记的mibg用于称为mibg扫描的闪烁照相术方法中。不同碘放射性同位素用于标记mibg以达成不同应用。举例来说，碘-123(例如碘苄基胍i-123)通常用于成像目的(例如用于心脏或肿瘤成像)；寿命较长并且提供高得多的放射强度的碘-131(例如碘苄基胍i-131)通常用于治疗应用(例如当需要组织破坏时，诸如在治疗肿瘤的情况下)，但也可用作成像剂。碘苄基胍定位于肾上腺素能组织，并且因此可例如用于靶向肿瘤诸如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经母细胞瘤和/或其它神经内分泌肿瘤。可合乎需要的是相对于冷的非放射性mibg，以高产率产生同位素标记的mibg。尤其应了解，在以输注mibg治疗患者时，存在冷的非放射性“载体”mibg分子可抑制放射性标记的mibg的摄取，从而例如导致肿瘤放射较小和/或心血管性副作用风险增加。因此，相对于冷mibg，施用高浓度的放射性标记的mibg提供至少两个重大益处：肿瘤摄取较大和药理学毒性降低，诸如像可常常在mibg输注期间出现的副作用诸如高血压、恶心或呕吐的频率或严重性降低。以高产率产生同位素标记的碘苄基胍的尝试已导致使用反应性足以经受与放射性碘化物的轻易交换的有机锡前体。举例来说，美国专利号5,565,185公开一种用于通过使以下在流程1中显示的式(ii)小分子三烷基芳基锡前体碘代脱甲锡烷基化来放射性标记mibg的方法。然而，这个方法是不切实际的，因为形成会浸出至具有放射性标记的mibg的溶液中的含锡副产物。这些毒性含锡污染物难以与放射性标记的mibg分离。流程1可浸出有机锡化合物具有高度毒性。含三丁基锡化合物(例如三丁基氢化锡或三丁基氧化锡)曾经被广泛用作海洋抗生物污损剂以改进远洋船的效率，但对这些化合物的毒性的担忧导致由国际海事组织(internationalmaritimeorganization)颁布的全世界禁令。一些报道描述在低至每升1纳克的浓度下对海洋生物的负面生物作用。参见gajda,m.和jancso,a.(2010)“organotins,formation,use,speciationandtoxicology”metalionsinlifesciences第7卷,第111-152页(a.sigel,h.sigel,r.k.o.sigel编),rscpublishingthomasgrahamhause。美国专利号7,658,910描述一种对这个问题的解决方案，特别是以上显示的包含式(i)单体的甲锡烷基化聚合物，以及一种用于通过由包含单体(i)的所述聚合物进行mibg碘代脱甲锡烷基化来放射性标记mibg的方法。在原则上，包含单体(i)的聚合前体的碘代脱甲锡烷基化使放射性标记的mibg脱落至溶液中，而毒性含锡副产物保持结合于不溶性聚合物。本公开涵盖以下观点：在实践中，可浸出含锡副产物与聚合物共同产生，并且可在不合需要的水平下保持在放射性标记的mibg的制剂中。本发明提供以下观点：对包含式(i)单体的甲锡烷基化聚合物和mibg治疗剂(例如放射性标记的mibg，并且特别是用放射性碘诸如i-123或在具体实施方案中i-131标记的mibg)的基本上不含污染物的改进制剂存在需要。聚合物制剂如所讨论，申请人发现根据先前技术包括例如大学专利中所述的那些制造的包含式(i)单体的聚合物的制剂通常受到不可接受水平的可浸出锡污染，并且此外，此类水平通常随时间增加。如本文所述，申请人已修改大学专利中所述的某些反应，并且此外已开发有效降低包含式(i)单体的聚合物的制剂中的可浸出锡的水平，以及有效降低所得mibg治疗剂和包含所述mibg治疗剂的药物组合物中的可浸出锡的水平的纯化方案和储存条件。在一些方面，提供包含式(i)单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的制剂。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。举例来说，s.m.berge等人在以引用的方式并入本文的j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1–19中详细描述药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由适合的无机和有机酸和碱获得的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)，或通过使用本领域中使用的其它方法诸如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2–羟基–乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，如本文所述的聚合物的制剂包括一种或多种呈盐形式，并且特别是呈药学上可接受的盐形式(例如包括氨基的药学上可接受的盐)的单体。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸(hcl)盐，从而产生包含式(ia)单体的聚合物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是乙酸(hoac)盐，从而产生包含式(ib)单体的聚合物。在一些实施方案中，如本文所述的聚合物至少部分地包含如以式(iii)阐述的均聚区段：其中n是2至1,000,000。在一些实施方案中，n是100至100,000。在一些实施方案中，n是500至100,000。在一些实施方案中，n是500至50,000。在一些实施方案中，n是500至10,000。在一些实施方案中，n是500至1,000。在一些实施方案中，n是100至500。在一些实施方案中，n是2至100。在一些实施方案中，聚合物是交联聚合物。降低水平的可浸出锡本文提供的技术允许制备和/或维持具有低水平的可浸出锡的聚合物制剂。在一些实施方案中，相较于使用先前技术包括例如如大学专利中阐述的技术可靠获得的组合物，提供的聚合物制剂具有降低水平的可浸出锡。如本文所用，术语“可浸出锡”、“可浸出含锡副产物”和“含锡片段”可互换使用，并且是指可溶于水(例如水溶液)或有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷、丙酮、甲苯或乙腈)中或可与所述水或有机溶剂溶混的锡盐或含锡化合物。举例来说，本文提及的可浸出锡组分可包括来自包含式(i)单体的聚合物，在用水和/或有机溶剂处理或洗涤时从聚合物洗涤的含锡片段。在包含式(i)单体的聚合物的一些实施方案中，可浸出含锡副产物具有小于2,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中，可浸出含锡副产物具有小于1,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中，可浸出含锡副产物具有小于500道尔顿的分子量。在一些实施方案中，至少一些可浸出含锡副产物包括含二丁基锡取代基。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于约0ppm至约850ppm的范围内的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约850ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约800ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约750ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约700ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约650ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约600ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约550ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约500ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约450ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约400ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约350ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约300ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约250ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约200ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于低于约150ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂具有处于约0ppm至约150ppm的范围内的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，含有包含式(i)单体的聚合物的制剂包括处于0ppm至140ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至130ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至120ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至110ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至100ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至90ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至80ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至70ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至60ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至50ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至40ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至30ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至20ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，制剂包括处于0ppm至10ppm的水平下的可浸出锡。申请人已发现包含式(i)单体的聚合物中的可浸出锡的水平可随时间和/或在暴露于水分、温度和o2中的一者或多者时增加。在一些实施方案中，提供的如本文所述的具有降低水平的可浸出锡的聚合物制剂在适当储存条件下持续延长时期维持它们的降低水平的可浸出锡。在一些实施方案中，提供的如本文所述的聚合物制剂经受可浸出锡的水平随时间增加，但增加程度显著小于和/或速率低于随时间产生各种水平的可浸出锡的已知聚合物制剂(例如美国专利号7,658,910的那些)。在一些具体实施方案中，当在-20℃下储存时，提供的聚合物制剂维持降低水平的锡；在一些所述实施方案中，锡的所述降低水平是持续至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更久的时期小于约850ppm、小于约800ppm、小于约750ppm、小于约700ppm、小于约650ppm、小于约600ppm、小于约550ppm、小于约500ppm、小于约450ppm、小于约400ppm、小于约350ppm、小于约300ppm、小于约250ppm、小于约200ppm、小于约150ppm、小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm和/或小于约10ppm的水平。在一些实施方案中，在约40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持续至少6个月，提供的聚合物制剂具有处于低于约850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，在惰性气体诸如n2下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1个月至约6个月、或约6个月。在一些实施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1个月至约6个月、或约6个月。在一些实施方案中，在具有约60％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1个月至约6个月、或约6个月。在一些实施方案中，在具有约75％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1个月至约6个月、或约6个月。在一些实施方案中，在约40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持续至少1年，提供的聚合物制剂具有处于低于约850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，在惰性气体诸如n2下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约6个月至约1年、或约1年。在一些实施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约6个月至约1年、或约1年。在一些实施方案中，在具有约60％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约6个月至约1年、或约1年。在一些实施方案中，在具有约75％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约6个月至约1年、或约1年。在一些实施方案中，在约40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持续至少2年，提供的聚合物制剂具有处于低于约850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，在惰性气体诸如n2下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1年至约2年、或约2年。在一些实施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1年至约2年、或约2年。在一些实施方案中，在具有约60％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1年至约2年、或约2年。在一些实施方案中，在具有约75％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约1年至约2年、或约2年。在一些实施方案中，在约40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持续至少3年，提供的聚合物制剂具有处于低于约850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，在惰性气体诸如n2下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约2年至约3年、或约3年。在一些实施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约2年至约3年、或约3年。在一些实施方案中，在具有约60％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约2年至约3年、或约3年。在一些实施方案中，在具有约75％的相对湿度的空气下在以上指示的温度中的任一者下或任何两者之间储存提供的聚合物制剂约2年至约3年、或约3年。惰性氛围申请人已发现包含式(i)单体的聚合物和/或其含锡合成前体暴露于空气和/或o2可从所述聚合物降解含锡片段，并且增加聚合物制剂中的可浸出锡的水平。这个研究结果体现对伴随某些先前制备技术的问题来源的鉴定。鉴于这个研究结果，申请人已认识到在惰性氛围条件下维持如本文所述的聚合物制剂可提供某些合乎需要和有益的优势。因此，在一些实施方案中，本公开提供在惰性气体下维持(例如在惰性气体下封闭在容器中)的聚合物制剂。在一些实施方案中，惰性气体是氮气。在一些实施方案中，惰性气体是氩气。降低的水分申请人已进一步发现包含式(i)单体的聚合物和/或其含锡合成前体暴露于水分可从所述聚合物降解含锡片段，并且增加聚合物制剂中的可浸出锡的水平。因此，在一些实施方案中，本公开提供例如相对于制剂中的聚合物的wt％，含有小于2.0wt％水的聚合物制剂。在一些实施方案中，本公开提供例如相对于制剂中的聚合物的wt％，含有小于1.5wt％水，小于约1.4wt％水，小于约1.3wt％水，小于约1.2wt％水，小于约1.1wt％水，小于约1.0wt％水，小于约0.9wt％水，小于约0.8wt％水，小于约0.7wt％水，小于约0.6wt％水，小于约0.5wt％水，小于约0.4wt％水，小于约0.3wt％水，小于约0.2wt％水，或小于约0.1wt％水，或小于约0.05wt％水的聚合物制剂。无溶剂申请人也已发现包含式(i)单体的聚合物及其含锡合成前体暴露于有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷、丙酮、甲苯或乙腈)可从所述聚合物降解含锡片段，并且增加可浸出锡的水平。在一些实施方案中，例如相对于制剂中的聚合物的wt％，包含含有式(i)单体的聚合物的制剂含有小于约0.5wt％有机溶剂。在一些实施方案中，例如相对于制剂中的聚合物的wt％，制剂包含小于约0.4wt％有机溶剂，小于约0.3wt％有机溶剂，小于约0.2wt％有机溶剂，或小于约0.1wt％有机溶剂。纯的和/或稳定的聚合物本公开中提供的观点和技术允许产生和/或维持，并且因此提供基本上纯的聚合物制剂。举例来说，在一些实施方案中，本发明提供包含式(i)单体的聚合物或其盐的基本上纯的制剂。在一些实施方案中，纯的制剂的特征在于所述制剂中至少90wt％的单体具有式(i)结构或其盐。在一些实施方案中，制剂中至少95wt％、至少96wt％、至少97wt％、至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％或更多的单体具有式(i)结构或其盐。在一些实施方案中，本公开提供持续延长时期是稳定的纯的聚合物制剂，因为在所选条件下历经指定时期，具有式(i)结构的单体或其盐的百分比保持高于如上阐述的指定水平。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少6个月，制剂包含至少95wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少1年，制剂包含至少95wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少2年，制剂包含至少95wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少3年，制剂包含至少95wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在其它相关实施方案中，在-20℃下持续至少6个月，制剂包含至少98wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少1年，制剂包含至少98wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少2年，制剂包含至少98wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少3年，制剂包含至少98wt％的包含式(i)单体的聚合物或其盐。在一些实施方案中，如本文提供的聚合物制剂(例如纯的聚合物制剂)基本上不含包含式(i)单体的非预期副产物聚合物。在一些具体实施方案中，此类提供的聚合物制剂基本上不含式(iv)和/或(v)单体：或其药学上可接受的盐，和/或包含它们的聚合物。在一些实施方案中，提供的聚合物制剂含有小于约最大水平的式(iv)单体、式(v)单体或两者或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，最大水平是约0.5wt％。也就是说，在一些实施方案中，本发明提供聚合物制剂，其中相对于聚合物中具有式(i)结构的单体的wt％，具有式(iv)结构的单体或其药学上可接受的盐在低于约0.5wt％的水平下存在。在一些实施方案中，本发明提供聚合物制剂，其中相对于聚合物中具有式(i)结构的单体的wt％，具有式(v)结构的单体或其药学上可接受的盐在低于约0.5wt％的水平下存在。在一些实施方案中，本发明提供聚合物制剂，其中相对于聚合物中具有式(i)结构的单体的wt％，具有式(iv)或式(v)结构的单体或其药学上可接受的盐在低于约0.5wt％的水平下存在。在一些实施方案中，最大水平是约0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更小。在一些实施方案中，本发明提供包含式(i)单体的聚合物制剂，其中聚合物中至少90％、95％、96％、97％、98％或99％或更多的单体具有式(i)。在一些实施方案中，本发明提供包含式(i)单体的聚合物制剂，其中聚合物中不超过0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更少的单体具有式(iv)或式(v)。试剂盒如本文所述，申请人已发现包含式(i)单体的聚合物和/或其含锡合成前体暴露于空气、o2、水分、有机溶剂和/或环境温度或增加的温度可从所述聚合物降解含锡片段，并且增加聚合物制剂中的可浸出锡的水平。申请人尤其已开发用于在使此类降解最小的条件下维持聚合物制剂的策略。举例来说，在一些实施方案中，本发明提供用于在惰性气体下持续从聚合物制剂产生直至它用于制备和/或转化成mibg的部分或全部时间来储存聚合物制剂的技术。因此，在一些实施方案中，本发明提供包含具有式(i)结构的单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂中的聚合物包括n个单体，所述制剂具有降低水平的可浸出锡，所述降低水平在约0ppm至约150ppm之间，所述制剂被提供在试剂盒中，所述试剂盒还包括一个或多个在惰性气体下储存所述聚合物制剂的容器。在一些实施方案中，提供的试剂盒可包括任何如本文所述的聚合物制剂。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸(hcl)盐。在其它实施方案中，药学上可接受的盐是乙酸(hoac)盐。在一些实施方案中，包括在提供的试剂盒中的容器在氮气下储存聚合物制剂。在一些实施方案中，包括在提供的试剂盒中的容器在氩气下储存聚合物制剂。在一些实施方案中，包括在提供的试剂盒中的容器是玻璃小瓶。在一些实施方案中，玻璃小瓶由i型硼硅酸盐玻璃或iii型钠钙玻璃制得。在一些实施方案中，玻璃小瓶有颜色，诸如绿色或琥珀色。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约0.1ml-1.0ml、1.0ml-2.0ml、2.0ml-5.0ml、5.0ml-10.0ml、10.0ml-20.0ml、20.0ml-30.0ml、20.0ml-40.0ml、40.0ml-50.0ml或更大的体积。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约2.0ml的体积。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约10-50mm的高度。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约30-40mm的高度。在一些实施方案中，玻璃小瓶可具有约35mm的高度。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约5-10mm的内径。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约7-8mm的内径。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约5-25mm的外径。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约10-20mm的外径。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约12-13mm的外径。在一些实施方案中，玻璃小瓶具有约16mm的外径。在一些实施方案中，包括在提供的试剂盒中的容器是具有使小瓶密封并且基本上防止惰性气体诸如氮气从密封小瓶内部逃逸的聚合或橡胶(例如合成橡胶)塞或封闭物的玻璃小瓶。在一些实施方案中，聚合塞由合成橡胶制得。在一些实施方案中，聚合塞由溴丁基聚合物制得。在一些实施方案中，将聚合塞诸如溴丁基塞涂覆以氟化聚合物涂层，所述涂层可例如通过喷雾干燥涂覆方法来施加于所述塞使得经涂覆的塞是基本上化学惰性的。在一些实施方案中，用基本上防止惰性气体诸如氮气从密封小瓶内部逃逸的橡胶隔片密封包括在提供的试剂盒中的容器诸如玻璃小瓶。在一些实施方案中，包括在提供的试剂盒中的容器是由i型硼硅酸盐玻璃制得的琥珀色玻璃小瓶，具有约2.0ml的体积，约35mm的高度，和在约12-16mm之间的外径。在一些实施方案中，用由溴丁基聚合物制得的聚合塞密封上述琥珀色玻璃小瓶，其中将所述塞涂覆以氟化聚合物涂层，所述涂层具有约10μm至约20μm的厚度。在一些实施方案中，经由铝密封物使橡胶隔片紧固于玻璃小瓶。在一些实施方案中，提供的试剂盒和/或其中包括的容器包括用以使试剂盒冷却至低于环境温度(例如20℃、0℃、-10℃或-20℃)的手段，诸如干冰或制冷装置。在一些实施方案中，提供的试剂盒包括使用说明书。在一些实施方案中，提供的试剂盒允许历经延长时期储存如本文所述的聚合物制剂，同时保持它们的稳定性(例如就可浸出锡水平而言和/或就例如如本文所述的非预期副产物而言)。在一些实施方案中，在-20℃下持续至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更久的时期保持稳定性。在一些实施方案中，就具有式(i)结构的单体或其药学上可接受的盐在聚合物制剂中的最小百分比而言，提供的试剂盒保持稳定性。在一些实施方案中，此类百分比是至少96％、96％、97％、98％、99％、99.5％或更大。在一些实施方案中，就一种或多种非预期副产物的最大水平而言，提供的试剂盒保持稳定性。举例来说，在一些实施方案中，就具有式(iv)结构的单体或其药学上可接受的盐的最大百分比和/或具有式(v)结构的单体或其药学上可接受的盐的最大百分比或两者而言，提供的试剂盒保持稳定性。在一些实施方案中，此类最大百分比小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％或更小。在一些实施方案中，就可浸出锡含量的最大水平而言，提供的试剂盒保持稳定性。在一些实施方案中，此类最大水平小于约150ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm或更小。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少6个月，聚合物制剂具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少6个月，聚合物制剂具有处于低于约20ppm的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少9个月，聚合物制剂具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少9个月，聚合物制剂具有处于低于约20ppm的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少1年，聚合物制剂具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少1年，聚合物制剂具有处于低于约20ppm的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少2年，聚合物制剂具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少2年，聚合物制剂具有处于低于约20ppm的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少3年，聚合物制剂具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，在-20℃下持续至少3年，聚合物制剂具有处于低于约20ppm的水平下的可浸出锡。在试剂盒的一些实施方案中，例如相对于制剂中的聚合物的wt％，聚合物制剂含有处于小于2.0wt％水的水平下的水。在试剂盒的一些实施方案中，例如相对于制剂中的聚合物的wt％，聚合物制剂含有小于1.5wt％水，小于约1.4wt％水，小于约1.3wt％水，小于约1.2wt％水，小于约1.1wt％水，小于约1.0wt％水，小于约0.9wt％水，小于约0.8wt％水，小于约0.7wt％水，小于约0.6wt％水，小于约0.5wt％水，小于约0.4wt％水，小于约0.3wt％水，小于约0.2wt％水，或小于约0.1wt％水，或小于约0.05wt％水。mibg组合物和包含式(vi)化合物的组合物本发明尤其提供例如利用如本文所述的聚合物制剂来产生mibg组合物和包含式(vi)化合物：或其药学上可接受的盐的组合物的技术，其中r1是放射性同位素标记。如本文所用，术语“放射性同位素标记”r1意指原子或离子的使得能够检测包括所述放射性同位素标记的化合物或组合物的放射性同位素。放射性同位素标记包括但不限于放射性卤素同位素(即原子或离子)，包括氟(18f)、溴(74br、75br、76br、77br、78br、80br、82br、83br、84br、85br、86br、87br、88br、89br或90br)、碘(123i、124i、125i、131i)或砹(209at、210at或211at)中的任一者。在一些实施方案中，r1是18f。在一些实施方案中，r1是74br、75br、76br、77br、78br、80br、82br、83br、84br、85br、86br、87br、88br、89br或90br。在一些实施方案中，r1是123i、124i、125i、131i。在一些实施方案中，r1是123i。在一些实施方案中，r1是124i。在一些实施方案中，r1是125i。在一些实施方案中，r1是131i。在一些实施方案中，r1是123i。在一些实施方案中，r1是131i。在一些实施方案中，r1是209at、210at或211at。在一些实施方案中，r1是209at。在一些实施方案中，r1是210at。在一些实施方案中，r1是211at。根据一些方面，提供包含mibg或式(vi)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，其中所述mibg通过使碘或碘化物盐与如本文所述的聚合物制剂，即包含式(i)单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的聚合物制剂接触来形成。在一些实施方案中，聚合物制剂包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，聚合物制剂具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm或5ppm的水平下的可浸出锡。根据其它方面，提供一种包含式(vi)化合物：或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，其中r1是放射性同位素标记，并且所述药物组合物包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，提供一种包含间-碘苄基胍(mibg)：或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，其中所述药物组合物包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，包含mibg或式(vi)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm或5ppm的水平下的可浸出锡。本文描述用于表征任何本文公开的聚合物制剂中的可浸出锡的水平，以及用于表征任何包含式(vi)化合物或mibg的所公开药物组合物中的可浸出锡的水平的方法。在一些实施方案中，此类方法包括使用电感耦合等离子体质谱测定法(icp-ms)。此类方法更详细描述于以下实施例中。申请人注意到用于表征任何所公开药物组合物中的可浸出锡的水平的方法可方便地对包含式(vi)化合物或mibg的非放射性同位素类似物的组合物进行。举例来说，可使包含式(i)单体的聚合物与非放射性同位素碘或碘化物接触以形成非放射性同位素mibg，其可安全地经受诸如icp-ms的分析方法以定量非放射性同位素mibg组合物中的可浸出锡的水平。此类水平可易于与包含由放射性同位素碘化物形成的放射性同位素mibg的组合物相关联。在一些实施方案中，通过使卤素离子的放射性同位素与如本文所述的聚合物制剂，即包含式(i)单体的聚合物的聚合物制剂接触来形成式(vi)化合物。在提供的mibg组合物的某些实施方案中，通过使碘化物盐与本文提供的聚合物制剂接触来形成mibg。在提供的包含式(vi)化合物的组合物的某些实施方案中，通过使氟、溴、碘或砹的放射性同位素与本文提供的聚合物制剂接触来形成式(vi)化合物。在某些实施方案中，配制提供的mibg组合物或包含式(vi)化合物的组合物以向有此需要的患者施用。在药物组合物的一些实施方案中，碘化物盐是碘化钠。在其它实施方案中，碘化物盐是i-123碘化钠。在一些实施方案中，碘化物盐是i-131碘化钠。在一些实施方案中，配制提供的mibg组合物或包含式(vi)化合物的组合物以向患者静脉内施用。在一些实施方案中，以成像剂量形式配制提供的mibg组合物或包含式(vi)化合物的组合物以例如在向有此需要的患者静脉内施用时提供1-50mci/kg、5-30mci/kg、10-25mci/kg或约3-6mci/kg的放射性(例如i-131或at-211的放射性)。在一些实施方案中，使用成像剂量，例如以确定患者是否满足放射学入围标准和/或建立针对受试者的剂量测定。在一些实施方案中，以治疗剂量形式配制提供的mibg组合物或包含式(vi)化合物的组合物以例如在向有此需要的患者静脉内施用时提供50-1,000mci/kg、100-800mci/kg、400-600mci/kg或约500mci的放射性(例如i-131或at-211的放射性)。在一些实施方案中，治疗剂量继之以在输注后7天内对患者成像。在一些实施方案中，如果由剂量测定评估的结果所担保，那么任选同等调整治疗剂量。在一些实施方案中，患者将在至少2、3、4个或更多个月后接受第二治疗剂量的mibg。如本文所用的术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，并且最优选是人。在一些实施方案中，患者需要治疗恶性嗜铬细胞瘤，即一种在肾上腺的核心中显现的罕见的难以触及的神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，患者需要治疗神经内分泌肿瘤(net)，即神经和内分泌系统的罕见肿瘤。在一些实施方案中，net是神经母细胞瘤，即儿童期的最常见颅外实体癌和婴儿期的最常见癌。在一些实施方案中，患者是需要治疗神经母细胞瘤的儿童。在其它实施方案中，患者是需要治疗嗜铬细胞瘤，即肾上腺的髓质的神经内分泌肿瘤的成人。术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白(protaminesulfate))、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些实施方案中，可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的储集器来施用包含通过使碘化物盐与包含式(i)单体的聚合物的任何以上所公开制剂接触来形成的mibg或其药学上可接受的盐，特别是其乙酸(hoac)盐的药物组合物。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，静脉内施用组合物。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬液。这些混悬液可根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和混悬剂配制。无菌可注射制剂也可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液。在一些实施方案中，无菌可注射制剂包含在0.0001-0.1mg/ml的浓度下的mibg。在一些实施方案中，无菌可注射制剂包含在0.001-0.01mg/ml的浓度下的mibg。在一些实施方案中，无菌可注射制剂具有>90％或>95％的放射化学纯度。在一些实施方案中，无菌可注射制剂包含例如在2-200mg/ml或20-25mg/ml的浓度下的龙胆酸盐。在一些实施方案中，无菌可注射制剂包含例如在2-200mg/ml或48-64mg/ml的浓度下的抗坏血酸盐。在一些实施方案中，无菌可注射制剂包含龙胆酸盐。在一些实施方案中，无菌可注射制剂具有3-7的ph。在一些实施方案中，无菌可注射制剂具有4-6的ph。在一些实施方案中，无菌可注射制剂具有4.5-5.5的ph。在一些实施方案中，提供的mibg组合物(例如通过使碘化物盐与提供的聚合物制剂接触来形成)或包含式(vi)化合物的组合物基本上不含(例如包含小于2wt％的)间-碘苄基胺(miba)、间-碘苄基双胍(mibbg)和/或间-羟基苄基胍(mhbg)。在一些实施方案中，相对于mibg的wt％，提供的mibg药物组合物或包含式(vi)化合物的药物组合物含有小于约1.0wt％miba。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.5wt％miba。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.4wt％miba。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.3wt％miba。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.2wt％miba。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.1wt％miba。在一些实施方案中，相对于mibg的wt％，包含mibg的药物组合物或包含式(vi)化合物的药物组合物含有小于约1.0wt％mibbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.5wt％mibbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.4wt％mibbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.3wt％mibbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.2wt％mibbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.1wt％mibbg。在一些实施方案中，相对于mibg的wt％，包含mibg的药物组合物或包含式(vi)化合物的药物组合物含有小于约1.0wt％mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.5wt％mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.4wt％mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.3wt％mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.2wt％mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.1wt％mhbg。在一些实施方案中，相对于mibg的wt％，包含mibg的药物组合物或包含式(vi)化合物的药物组合物含有小于约1.0wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.5wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.4wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.3wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.2wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些实施方案中，包含mibg的组合物或包含式(vi)化合物的组合物含有小于约0.1wt％miba、mibbg和/或mhbg。聚合物合成和纯化在某些实施方案中，根据如下阐述的流程2的合成方法制备根据本发明提供的聚合物制剂：流程2：包含式(i)单体的聚合物的合成途径在一些实施方案中，如下制备提供的聚合物制剂。使用氢化物还原二正丁基二氯化锡起始物质。如下在实施例1a和1b中所述，申请人发现相比于先前所述的通常利用lialh4的反应，通过nabh4进行还原更快、更稳健并且产率更高。用nabh4还原更安全，并且更可经受按比例扩大。在一些实施方案中，使温度维持在0℃与10℃之间。申请人发现相比于在用lialh4还原后的情况，在由用nabh4还原进行处理后，所得二正丁基二氢化锡更易于纯化。在不受理论束缚下，据信在用nabh4还原后的新鲜制备的二正丁基二氢化锡产生更清洁的含锡起始物质，并且最终促成具有较少可浸出含锡片段的更清洁形式的聚合物。在一些实施方案中，用nabh4进行水性还原处理继之以蒸馏纯化粗制二正丁基二氢化锡。在一些实施方案中，接着使2,3-溴苄基胺i-6游离碱与1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷i-5在环境温度下在具有三乙胺的二氯甲烷中反应至少约14小时。在一些实施方案中，过滤所得混悬液，浓缩含产物滤液，并且用己烷湿磨以使副产物沉淀，过滤所述副产物并浓缩以获得粗制油状物。通过高真空蒸馏来纯化产生呈无色油状的产物i-8。在随后步骤中，使二正丁基二氢化锡i-2与二正丁基二氯化锡i-1在二氧化硅纯化的二乙烯基苯和aibn存在下在环境温度下组合以形成3,4-(2-二丁基氯甲锡烷基乙基)乙烯基苯单体i-4。这个单体在1-辛醇水溶液中在回流下在额外二氧化硅纯化的二乙烯基苯和aibn下经受悬浮聚合以形成聚合物i-7，其通过过滤来分离并用水洗涤，随后用一种或多种包括丙酮、甲醇、甲苯和四氢呋喃的溶剂进行离心洗涤。下一步骤涉及在-65至-80℃下在四氢呋喃中i-8与于己烷中的2.5m正丁基锂的初始反应。接着将聚合物i-7以单一部分形式装入，并且在-65至-80℃下继续反应12-18小时。使混悬液升温至室温，用甲醇淬灭，并且诸如1mhcl水溶液的酸用于将ph调整至4至5以移除甲硅烷基保护基。在环境温度下过夜搅拌之后，接着通过离心来收集聚合物i-10，并且用甲醇、甲醇/水(1:1)、以及最终甲醇洗涤。接着，使聚合物i-10与氰胺和三乙胺在甲苯中在54-56℃下偶联约24至26小时以形成氯化胍鎓中间体聚合物(ia)。将此分离，并且用乙腈、甲醇以及再次乙腈离心洗涤，随后在真空中干燥。接着使用含1.0m乙酸钠的70:30乙醇:纯化水，通过多次(例如8次)离心洗涤来进行乙酸盐交换以形成乙酸胍鎓聚合物(ib)。使包含式(i)单体的聚合物的所得乙酸盐经受多步纯化方案。首先，用95％乙醇水溶液(8x4.3体积)洗涤所得聚合物(ib)乙酸盐，接着使用布氏(buchner)烧瓶和漏斗，通过在氮气下过滤来分离。在环境温度下在真空中干燥聚合物(ib)。其次，停止真空，并且将含有聚合物(ib)的布氏漏斗装以氮气和无水乙醇(4x4.30体积)。无水乙醇在氮气下洗涤进一步纯化聚合物(ib)，并且从湿滤饼移除痕量水。第三，使聚合物(ib)经受多阶段干燥过程，其涵盖(i)在环境温度下和压力下用氮气流干燥，(ii)在环境温度下在真空下用氮气流干燥，和(iii)在30℃至40℃下在真空下用氮气流干燥以驱赶残余溶剂。聚合物(ib)对过度加热敏感，但耐受这个多阶段干燥过程的温和加热。最终，在惰性气体诸如氮气下储存经纯化聚合物(ib)，并且在一些情况下，冷却至–20℃以进行储存直至使用。在一些实施方案中，本公开提供和/或利用在氮气下在减压下进行的多步纯化方案，包括乙醇水溶液洗涤，无水乙醇洗涤，真空，加热和储存，发现此极大改进包含式(i)单体的聚合物的纯度和稳定性，使得可浸出锡的水平最小化至0ppm至150ppm。根据一些方面，提供用于制备包含式(i)单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的经纯化组合物的方法，所述方法包括以下步骤：通过以下方式来溶剂处理包含所述聚合物或其药学上可接受的盐的制剂：使所述制剂与溶剂接触，接着移除基本上所有所述溶剂使得产生包含所述聚合物或其药学上可接受的盐的溶剂消减物质；以及使所述溶剂消减物质经受真空以及在约30℃至约50℃的范围内的温度，所述经受在以下条件下并持续以下时间来进行：所述条件和所述时间足以使得存在不超过约150ppm的可浸出锡，并且因此，已产生所述聚合物或其药学上可接受的盐的经纯化组合物。在一些实施方案中，在惰性气体诸如氩气或氮气下加热制剂。在一些实施方案中，溶剂消减物质被保护免遭水分和/或o2，并且在环境温度或降低的温度(例如低于10℃、0℃、-10℃、-20℃或-30℃)下储存。在一些实施方案中，本发明利用是或包含甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷、丙酮、甲苯、乙腈或其组合的溶剂。在一些实施方案中，本发明利用是醇例如甲醇或乙醇的溶剂。在一些实施方案中，本发明利用是或包含乙醇的溶剂。申请人已发现在一些情况下，有益的是操作多个(例如2-15个)“洗涤循环”，其中各洗涤循环包括以下步骤：溶剂处理包含聚合物或其药学上可接受的盐的制剂以及移除基本上所有溶剂。在一些实施方案中，使用2-5个洗涤循环，借此进行2-5次，制剂被溶剂处理，接着基本上移除溶剂。在一些实施方案中，使用5-10个循环，借此进行5-10次，制剂被溶剂处理，接着基本上移除溶剂。在一些实施方案中，使用10-15个或更多个洗涤循环，借此进行10-15次或更多次，制剂被溶剂处理，接着基本上移除溶剂。在一些实施方案中，进一步使制剂在30℃至50℃和/或真空下经受一个加热循环。在一些实施方案中，进一步使制剂在30℃至50℃和/或真空下经受1-10个加热循环。在不受理论束缚下，申请人发现溶剂水溶液从包含式(i)单体的聚合物有效移除盐和水溶性污染物，而无水溶剂诸如无水乙醇从聚合物制剂有效移除水。申请人发现在一些情况下，有益的是使制剂与溶剂水溶液接触，移除所述溶剂水溶液，以及进一步使所述制剂与无水溶剂接触，并且同样地从聚合物移除所述无水溶剂。举例来说，在一些实施方案中，使聚合物或其盐与乙醇水溶液接触，基本上移除所述乙醇水溶液，进一步使制剂与无水乙醇接触，并且同样地从聚合物移除所述无水乙醇。在一些实施方案中，溶剂处理制剂的步骤包括用第一和第二溶剂进行的第一和第二溶剂处理步骤，其中所述第一溶剂是水混溶性溶剂诸如甲醇、乙醇或乙醚，并且所述第二溶剂是无水水混溶性溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂是甲醇、乙醇或乙醚水溶液，并且第二溶剂是无水甲醇、乙醇或乙醚。申请人根据本发明方法开发聚合物制剂，其相比于根据美国专利号7,658,910中所述的方法制备的聚合物制剂通常含有较低水平的水。在不受理论束缚下，据信相对于根据美国专利号7,658,910中所述的方法制备的聚合物制剂的水的水平，目前公开的聚合物制剂中水的水平降低促成稳健稳定性和较低可浸出含锡杂质水平。在一些实施方案中，例如相对于制剂中的聚合物的wt％，所得聚合物制剂含有处于小于2.0wt％水的水平下的水。在一些实施方案中，例如相对于制剂中的聚合物的wt％，聚合物制剂含有小于1.5wt％水，小于约1.4wt％水，小于约1.3wt％水，小于约1.2wt％水，小于约1.1wt％水，小于约1.0wt％水，小于约0.9wt％水，小于约0.8wt％水，小于约0.7wt％水，小于约0.6wt％水，小于约0.5wt％水，小于约0.4wt％水，小于约0.3wt％水，小于约0.2wt％水，或小于约0.1wt％水，或小于约0.05wt％水。在一些实施方案中，在25℃至80℃下加热制剂。在其它实施方案中，在30℃至60℃下加热制剂。在一些实施方案中，在30℃至50℃下加热制剂。在一些实施方案中，在30℃至40℃下加热制剂。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂5-60分钟。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂1-4小时。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂4-12小时。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂12-24小时。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂1-2天。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂2-6天。在一些实施方案中，在任何以上指示的温度范围下加热制剂1-2周。在一些实施方案中，使制剂经受真空1-12小时。在一些实施方案中，使制剂经受真空12-24小时。在一些实施方案中，使制剂经受真空1-2天。在一些实施方案中，使制剂经受真空2-6天。在一些实施方案中，使制剂经受真空1-2周。根据一些方面，提供用于制备间-碘苄基胍(mibg)：或其药学上可接受的盐的方法，其包括使碘化物盐与含有包含式(i)单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的制剂接触，所述制剂包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，方法包括任一种包含上述包含式(i)单体的聚合物的制剂。在一些实施方案中，方法产生mibg或包含mibg的药物组合物，所述药物组合物包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。施用方法在一些方面，提供一种方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，其包含：(a)间-碘苄基胍(mibg)：或其药学上可接受的盐，其中mibg通过使碘化物盐与包含式(i)单体：的聚合物或其药学上可接受的盐的制剂接触来形成，包含式(i)单体的所述聚合物的所述制剂包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡；(b)药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。根据其它方面，提供一种方法，所述方法包括向受试者施用包含式(vi)化合物：或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，其中r1是放射性同位素标记，并且所述药物组合物包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。在一些实施方案中，方法包括向受试者施用包含间-碘苄基胍(mibg)：或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，其中所述药物组合物包含处于0ppm至150ppm的水平下的可浸出锡。在方法的一些实施方案中，包含mibg或式(vi)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物具有处于低于约150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm或5ppm的水平下的可浸出锡。在方法的一些实施方案中，药物组合物在施用时具有处于约0ppm至约100ppm的范围内的水平下的可浸出锡。在方法的一些实施方案中，药物组合物在施用时具有处于约0ppm至约75ppm的范围内的水平下的可浸出锡。在方法的一些实施方案中，药物组合物在施用时具有处于约0ppm至约50ppm的范围内的水平下的可浸出锡。在方法的一些实施方案中，药物组合物在施用时具有处于约0ppm至约25ppm的范围内的水平下的可浸出锡。在方法的一些实施方案中，药物组合物在施用时具有处于约0ppm至约10ppm的范围内的水平下的可浸出锡。如本文所用，术语“在施用时”是指在施用时或临施用之前的时期，例如在施用前1天，在施用当天，在施用8小时内，在施用2小时内，在施用1小时内，或在向受试者施用同时。在方法的一些实施方案中，聚合物的制剂是任何本文所述的制剂。在方法的一些实施方案中，碘化物盐是i-131碘化钠。在方法的一些实施方案中，受试者需要对受试者的一个或多个潜在神经内分泌肿瘤成像。在方法的一些实施方案中，受试者需要治疗受试者的一个或多个神经内分泌肿瘤。在方法的一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是转移性的。在方法的一些实施方案中，至少一个或多个神经内分泌肿瘤位于受试者的肾上腺内。在方法的一些实施方案中，受试者需要治疗一个或多个嗜铬细胞瘤。在方法的一些实施方案中，受试者需要治疗一个或多个副神经节瘤，即在受试者的肾上腺外部的肿瘤。在方法的一些实施方案中，受试者需要治疗一个或多个神经母细胞瘤。实施例以下实施例作为本发明的部分范围和具体实施方案以说明方式提供，并且不意图限制本发明的范围。除非另外指示，否则缩写和化学符号具有它们的常用和惯用含义。除非另外指示，否则本文所述的化合物已使用本文公开的流程和其它方法制备、分离和表征，或可使用相同或类似程序制备。流程3实施例1a：通过lialh4来合成二正丁基二氢化锡i-2。在环境温度下将二正丁基二氯化锡(25.0g，1.0当量)溶解于乙醚(1.65体积)中以形成溶液。单独制备1m氢化铝锂于乙醚溶液(1.0当量)和乙醚(2.48体积)中的溶液，并且在≤23℃下历经60分钟添加，随后在34-35℃下回流17小时40分钟。接着装入氢醌(0.023当量)，并且通过在≤25℃下逐滴添加纯化水来缓慢淬灭反应。制备酒石酸钠钾四水合物(0.95当量)于纯化水(3.31体积)中的溶液，并且在环境温度下装入混悬液中，随后在23℃下搅拌1小时。形成灰色双相“污泥”，其中存在大型副产物团块。tlc分析指示反应完成(90:10环己烷:乙酸乙酯洗脱剂)。乙醚萃取水性污泥成问题，伴有不良相分离以及在从容器排放期间堵塞出口阀。在经硫酸镁干燥，洗涤和浓缩之后，获得17.4g(90％产率)粗制二正丁基二氢化锡。通过高真空蒸馏来将此纯化。在约56-74℃之间在5-12毫巴下以约65％产率收集呈无色油状的二正丁基二氢化锡。发现这个反应不稳健，并且将对于按比例扩大具有挑战性，主要是由于难以处理。流程4实施例1b：通过nabh4来合成二正丁基二氢化锡i-2。用nabh4进行的以下还原根据由a.g.hernan等,journaloforganometallicchemistry,691,(2006),第1466-1475页所述的方法改适。小规模：在0℃下将硼氢化钠(5.33当量)溶解于纯化水(11.3体积)中，并且通过鼓入氮气30分钟来脱氧。在11.3体积的乙醚中制备二正丁基二氯化锡(9.0g，1.0当量)的溶液，并且历经45分钟的时期缓慢添加，一旦添加完成，即接着再搅拌溶液15分钟。分离含产物有机层，用纯化水(2x2.78体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩以产生呈无色油状的二正丁基二氢化锡(6g，85％产率)。1hnmr确认形成二正丁基二氢化锡。为确保产生高纯度二正丁基二氢化锡，添加蒸馏纯化。大规模：使基于硼氢化钠的还原成功放大至90g。在20分钟之后，根据tlc，还原再次完成，并且进行处理以产生67.6g(97％产率)粗制二正丁基二氢化锡。此经受由具有维格罗柱(vigreuxcolumn)的1.0lrbf进行的蒸馏纯化。未观察到起泡，并且在56℃下在5-6毫巴之间收集53.5g(77％产率)呈澄清无色液体状的二氢化物。1h和13cnmr确认已收集二正丁基二氢化锡。gc分析指示>99面积％的纯度。尽管在洗涤步骤期间下部水相仍然是混悬液，但相对于用lialh4进行的相应反应，与上部含产物乙醚相分离的问题要小得多。相比于用lialh4进行的相应反应，通过nabh4来进行的这个还原更快、更稳健并且产率更高。流程5实施例2：合成1-(3-溴苄基)-2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷(azadisololidine)，i-8。游离碱化：在环境温度下将3-溴苄基胺盐酸盐(1.0当量)溶解于纯化水(15.8体积)中。单独将氢氧化钠(1.05当量)溶解于纯化水(0.83体积)中，并且在环境温度下添加至以上溶液中，并且搅拌30分钟。使用3x5.0体积二氯甲烷洗涤剂萃取游离碱，将此经硫酸镁干燥，随后过滤以移除干燥剂，并且随后在35至40℃下旋转浓缩至干燥。以约100％产率获得呈黄色/橙色油状的3-溴苄基胺游离碱。反应：将3-溴苄基胺(48.7g，1.0当量)溶解于二氯甲烷(7.4体积)和三乙胺(2.75当量)中以形成溶液，使所述溶液在氮气下冷却至0-5℃。单独制备1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(1.0当量)于二氯甲烷(5.13体积)中的溶液，并且在0-5℃下历经约30分钟逐滴添加。使所得混悬液升温至环境温度，并且搅拌最少14小时，此后过滤反应以移除副产物，用二氯甲烷(2x1.54体积)洗涤湿滤饼并在35-40℃下在真空中浓缩以获得粗制油状物。粗产物用己烷(6.2体积)湿磨以进一步沉淀副产物，过滤，并且用己烷(2x1.54体积)洗涤湿滤饼。再次在40-45℃下在真空中浓缩滤液以获得粗制油状物。蒸馏纯化用于分离在150-160℃之间在5-10毫巴之间以约62％产率收集的呈无色油状的1-(3-溴苄基)-2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷。流程6实施例3：合成包含单体i-7的聚合物。在用于这个过程中之前，使用硅胶柱纯化3,4-二乙烯基苯以移除自由基清除剂。在环境温度下将二正丁基二氯化锡(0.97当量)溶解于经过滤二乙烯基苯(1.23当量)中，接着冷却至<10℃。接着依次将二正丁基二氢化锡(1.0当量)、经过滤二乙烯基苯(1.18当量)和aibn(0.040当量)装入反应混合物中。移除冷却，并且在<30℃下搅拌溶液14至18小时以形成单体i-4。接着在环境温度下向此中装入甲基纤维素(15cp，0.023w/w)于纯化水(8.94体积)中的溶液，随后装入经过滤二乙烯基苯(0.55当量)、1-辛醇(3.7体积)和aibn(0.065当量)。在(约98-102℃)下在约500rpm下将所得混悬液加热至回流，并且搅拌7-9小时以形成包含单体i-7的聚合物。移除加热，并且搅拌混合物至少14小时，随后添加纯化水(9.6体积)。通过过滤收集包含单体i-7的聚合物，并且用纯化水(各次9.6体积)再浆化另外5次，伴有通过过滤来分离。此继之以其各自通过离心来分离的以下再浆化：丙酮(5x7.7体积)；甲醇(2x7.7体积)；甲苯(3x7.7体积)；和thf(2x7.7体积)。接着在环境温度下在真空中干燥包含单体i-7的聚合物至恒重(历经最少1小时，<1％干燥损失)。产率56％。流程7实施例4：合成包含单体i-10的聚合物。依次将1-(3-溴苄基)2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷(1.06当量)和四氢呋喃(8.75体积)装入烧瓶中，并且使溶液冷却至<-65℃。历经30分钟添加含2.5m正丁基锂的己烷(1.06当量)。以单一干燥部分形式添加包含单体i-7的聚合物，此后在<-65℃下搅拌反应混合物7-9小时，接着使其升温至室温，持续1-2小时。添加甲醇，随后添加1mhcl(水溶液)以调整ph至4-5。接着通过离心来收集包含单体i-10的聚合物。倾析液体，并且依序用甲醇(4x6.25体积)、甲醇/水(1:1)(2x6.25体积)、甲醇(4x6.25体积)洗涤包含单体i-10的聚合物，接着在真空烘箱中干燥，从而以82％的产率产生包含单体i-10的聚合物。流程8实施例5：使包含单体i-10的聚合物胍基化以形成包含单体(ia)的聚合物盐酸盐将甲苯(8.6体积)装入烧瓶中，并且加热至54-56℃。依次添加包含单体i-10的聚合物(1.0当量)、以及氰胺(9.13当量)和三乙胺(0.018当量)。在54-56℃下搅拌反应混合物24-26小时，接着冷却至环境温度。通过离心来分离包含单体(ib)的聚合物，并且依序用乙腈(4x4.7体积)、甲醇(4x4.7体积)和乙腈(2x4.7体积)洗涤。在环境温度下在真空烘箱中干燥分离的聚合物。申请人将氰胺偶联反应时间(24至26小时)和温度(54-56℃)鉴定为用于控制杂质形成(特别是mibbg)的关键参数。进行这个反应的10g试验以在54至56℃下进行的氰胺偶联期间在约20至48小时之间监测杂质形成。在所分析的各时间点，移除约2.5ml混悬液，过滤，并且用5x5ml的甲醇洗涤，随后在环境温度下真空干燥。这些实验的结果显示miba起始物质从19.5小时时的0.35％逐渐降低至48小时后的0.09％。mibbg杂质逐渐增加至1.02％，但仅在48小时之后。在15至30，18至28，或更特别是24-26小时反应时间窗内，反应似乎在残余miba较低，同时不升高mibbg形成之间产生良好平衡。上述杂质时间点形成实验表明在一些实施方案中，过程应在例如50-60℃持续15至30小时，52-58℃持续20至28小时，或更特别是54-56℃持续24至26小时的所提供工艺参数内操作。流程9实施例6：使包含单体(ia)的聚合物盐酸盐进行抗衡离子交换以形成和纯化包含单体(ib)的聚合物乙酸盐步骤1：通过在含1m乙酸钠的70％乙醇水溶液中浆化来实现包含单体(ia)的聚合物盐酸盐的抗衡离子交换，随后进行离心(9x4.3体积)。步骤2：通过用95％乙醇水溶液(8x4.3体积)洗涤来纯化包含单体(ib)的所得聚合物乙酸盐，接着使用适当清洁干燥的布氏烧瓶和漏斗，通过在氮气下过滤来分离。在环境温度下在真空烘箱中干燥包含单体(ib)的聚合物(84％产率)。步骤3：停止真空，并且将含有包含单体(ib)的聚合物的布氏漏斗在氮气下装以无水乙醇(4x4.30体积)。发现无水乙醇在氮气下洗涤进一步纯化包含单体(ib)的聚合物，并且从湿滤饼移除痕量水。实施例7：用于通过icp-ms来测定可浸出锡水平的分析方法。根据下表中概述的一般性分析方法测定包含单体(ib)的聚合物中的可浸出锡的浓度。表1：仪器、设备、物质和试剂表2：试剂的制备表3：内部标准物制备表4：工作标准物制备样品制备步骤：1.使用研杵和研钵，将足以称重以下重量的药物研磨成精细粉末。2.在清洁的特氟龙(teflon)50ml离心管中，准确称重约40mg的药物物质。3.添加10.0ml5％乙醇。4.低速振荡1小时。5.经0.45μmptfe过滤器过滤至hdpe瓶中。添加1滴2％硝酸至样品中。6.使用uhq水而非样品，通过以上步骤进行操作来制备关于样品的方法空白。各自制备方法空白和样品。在环境下储存，具有6天的有效期。表5：仪器参数：将以作为一实例的以下参数设置icp-ms仪器：表6：调谐要求参数设置调谐质量59co，89y，140ce在59co、89y、140ce下的分辨率±0.10amu，w-10％0.65至0.80最小cps89y、140ce200,000(20,000计数/0.1秒)89y，140ce％rsd≤10％氧化物156/140amu≤2％双电荷70/140amu≤5％表7：干扰等式受影响同位素修正120sn120*1–125*0.01344726115in115*1–118*0.01403799表8：同位素loq同位素loq(μg/l)118sn0.3120sn0.3方法程序1.根据(表5-7)中所列的参数和仪器sop设置icp-ms。2.使用调谐溶液进行调谐。调谐icp-ms以获得如表6中指定的所需分辨率、灵敏度、氧化物比率和双电荷比率。使用150ppm锡标准物进行p/a因子。3.根据以上章节和样品制备步骤制备标准物和样品溶液。4.添加75μl铟内部标准物至7.5ml经过滤样品中并混合。将样品和标准物上样于自动进样器中。5.用校正空白和50ppm标准物校正仪器。6.在校正完成之后，将空白作为样品进行操作。空白必须读数小于loq(表8)。如果空白超出规格，那么探究原因，并且在继续分析之前将问题修正。7.在操作空白之后，将校正检查标准物作为样品进行操作。检查标准物必须读数是50ppm±5ppm，并且3次重复仪器读取之间的rsd必须小于4％。如果检查标准物超出规格，那么探究原因，并且在继续分析之前将问题修正。8.分析方法空白。如果方法空白读数小于loq(表8)，那么是最好的。如果方法空白高于这些值，但样品中的元素浓度比方法空白水平大10倍或小于loq，那么样品可如所制备加以操作。如果样品中的元素浓度比方法空白水平小10倍，但高于loq，那么重新制备空白与样品两者。采用任何必要步骤以获得清洁空白。9.分析样品。样品可根据需要进一步稀释以使得在线性范围内。在验证期间证实的线性范围的上限是5000μg/l。维持所有稀释物的酸强度以及所有稀释物中20μg/l铟的总体内部标准物浓度。10.在每10个样品之后，或在样品结束时(无论哪个首先来到)，分析50ppm校正标准物和空白。在操作50ppm标准物和空白之前，不要操作超过10个样品。50ppm标准物必须读数是50ppm±5ppm，3次重复仪器读取之间的rsd必须小于<4％，并且空白必须读数小于loq。如果50ppm标准物或空白超出规格，那么仪器必须重新校正，并且必须重新操作从上次可接受标准物和空白的时间开始所分析的所有样品。11.在分析结束时分析50ppm标准物和空白。50ppm标准物必须读数是50ppm±5ppm，3次重复仪器读取之间的rsd必须<4％，并且空白必须读数小于loq。如果50ppm标准物或空白超出规格，那么仪器必须重新校正，并且必须重新操作从上次可接受标准物和空白的时间开始所分析的所有样品。12.根据sop将仪器置于备用模式。表9：分析-进行以下典型进样程序icp-ms洗涤x校正空白x校正标准物x洗涤xiqc标准物x洗涤x样品(包括复制品)x外加样品x洗涤x在10个样品之后和程序结束时检查标准物x洗涤x表10：计算质量和体积单位的换算被并入以上等式中。将数据报告为样品中μg/g的锡。可直接由校正曲线读取浓度。如果样品需要稀释以具有在校正范围内的元素浓度，那么在确定样品中的最终浓度时必须考虑稀释因数。实施例8：对根据美国专利号7,658,910中公开的方法制备的包含单体(ib)的聚合物组合物的样品中的可浸出锡水平的比较分析。表11：根据icp-ms的可浸出锡以上分析显示可浸出锡在高水平(例如155-318ppm)下存在于根据美国专利号7,658,910中公开的方法制备的聚合物(ib)中。分析进一步显示由于暴露于水分、o2和/或环境温度和升高的温度，所以可浸出锡的水平随时间增加。实施例9：对来自根据实施例1-6的方法制备的包含单体(ib)的聚合物组合物的样品的可浸出锡水平的分析。表12：根据icp-ms的可浸出锡gmp＝良好制造规范以上分析显示可浸出锡在降低水平(例如7.9-19ppm)下持续广泛持续时间存在于根据实施例1-6的本发明方法制备的聚合物(ib)中。实施例10：用于通过烘箱库仑卡尔费舍尔(coulometrickarlfischer)滴定来测定水分含量的分析方法表13：仪器、设备、物质和试剂表14：仪器参数表15：测试小瓶-如下表中所述制备测试小瓶。立刻用密封物和盖子密闭。溶液重复样添加储存有效期漂移小瓶1铝插入物环境立刻使用空白小瓶1n/a环境立刻使用样品小瓶2150mg(±10％)样品环境立刻使用表16：分析-进行以下分析程序：水测定空白x样品1重复样1x样品1重复样2x样品2重复样1x样品2重复样2x...直至最多13次分析...表17：计算表18：报告实施例11：对根据实施例1-6的方法制备的包含单体(ib)的聚合物的组合物的水分含量分析。表19a：水分含量表19b：历经各种持续时间的水分含量实施例12：用于使用gc顶空分析来测定包含单体(ib)的聚合物的组合物中的残余溶剂的分析方法表20a：仪器、设备、物质和试剂(替代方案a)表20b：仪器、设备、物质和试剂(替代方案b)表21：试剂的制备表22a：仪器参数(替代方案a)表22b：仪器参数(替代方案b)表23：测试溶液-如下表中所述制备测试溶液。将5ml测试溶液转移至个别20mlgc顶空小瓶中，从而制备一个用于各所需进样的小瓶。将样品溶液直接制备至gc顶空小瓶中。表24：分析-以下显示典型操作程序。表25a：数据处理(替代方案a)表25b：数据处理(替代方案b)表26：计算表27：报告实施例13：对根据实施例1-6的方法制备的包含单体(ib)的聚合物的组合物中的残余溶剂的分析，如通过gc顶空分析所测定表28：残余溶剂nd＝未检测出使具有4530ppm乙醇的非gmp批次a经受在真空下在氮气流下再干燥，并且转变成具有156ppm乙醇的非gmp批次b。实施例14：用于测定包含单体(ib)的聚合物的纯度、杂质和可浸出降解产物的hplc分析方法表29：仪器、设备、物质和试剂表30：试剂的制备表31：仪器参数表32：标准物稀释表33：纯度、杂质和可浸出物样品溶液-注解：通过使负载在树脂上的3-苄基胍碘化，以及测定mlbg产物的纯度和杂质来测定杂质。如下表中所述制备样品溶液。表34：数据处理实施例15：测定根据实施例1-6的方法制备的包含单体(ib)的聚合物的组合物中的纯度、杂质和可浸出降解产物。表35a：在时间＝0个月时聚合物(ib)中的纯度、杂质和可浸出降解产物nd＝未检测出表35b：随时间推移聚合物(ib)中的纯度和杂质实施例16：碘苄基胍配制由包含单体(ib)的聚合物制备碘苄基胍，其中根据实施例1-6的方法制备聚合物。如下在表36中所述来配制碘苄基胍，并且密封在小瓶中。表36：碘苄基胍配制实施例17：评估碘苄基胍i-131在患有恶性复发或难治性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的患者中的功效和安全性的ii期研究目标-主要目标：为确定持续至少6个月或由各自在500mci(或对于称重62.5kg或更轻的受试者是8mci/kg)的ultratrace碘苄基胍i131下，相隔约3个月施用的2次治疗剂量达成的2个循环，所有抗高血压药物降低(包括中止)至少50％的研究受试者的比例。目标-次要目标：●为评估ultratrace碘苄基胍i131在患有恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的受试者中的安全性，包括人正常器官辐射吸收剂量估计。●为根据recist标准评估具有完全响应(cr)或部分响应(pr)的总体肿瘤响应的受试者的比例●为根据recist标准评估具有cr、pr或mr(中度响应，即靶标病变的最长直径的总和降低15-30％，在非靶标中不具有进行性疾病[pd]的迹象)的总体肿瘤响应的受试者的比例●为根据索洛威(soloway)量表评估骨病变状况●为评估24小时尿中的肿瘤标志物响应和与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关的其它血清/血浆肿瘤标志物。●为在治疗后通过eortcqlq-c30问卷来描述总体生活质量从基线的变化●为在治疗后使用国立卫生研究院(nih)嗜铬细胞瘤和副神经节瘤生活质量和症状问卷来描述症状从基线的变化●为评估止痛剂和疼痛药物的使用变化●为在治疗后描述卡诺夫斯库表现状况(karnofskyperformancestatus)●为评估在治疗后直至5年的总体存活期研究设计这是多中心开放标签单组别研究。预期将招募约75名受试者以确保将可针对功效和安全性来评估58名被给与各自在500mci(或对于称重62.5kg或更轻的受试者是8mci/kg)的ultratrace碘苄基胍i131下的2次治疗剂量的受试者。在施用第一治疗剂量之前，受试者将被给与成像剂量(3mci—6mci)的ultratrace碘苄基胍i131，并且将经受碘苄基胍i131闪烁照相扫描以评估肿瘤亲合力以及测量正常器官分布并允许进行正常器官辐射剂量测定计算。如果剂量测定研究的结果指示有理由进行调整，那么用于受试者的两个治疗剂量均将适当降低相同量。将在基线时以及在第一治疗剂量之后3、6、9和12个月时通过计算机断层摄影术(ct)或磁共振(mr)来测量肿瘤。将在筛选/基线时进行骨扫描，并且如果观察到可能的转移性疾病，那么将在第3、6、9和12个月时进行额外骨扫描。将由独立不知情读取者集中评估根据recist标准在3、6、9和12个月时的总体肿瘤响应。如果研究场所能够进行氟脱氧葡萄糖(fdg)扫描，那么它们可在基线以及3、6、9和12个月时被进行以评估活肿瘤组织。将由中心实验室在方案中所述的间隔下评估肿瘤标志物[血清嗜铬粒蛋白(chromogranin)a、血浆游离变肾上腺素(metanephrine)和去甲变肾上腺素(normetanephrine)、24小时尿香草扁桃酸(vanillylmandelicacid，vma)、血浆儿茶酚胺(多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)、24小时尿儿茶酚胺(多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)和尿变肾上腺素和去甲变肾上腺素。将通过在基线时以及在第6和12个月功效就诊时的肌酸酐清除率或肾小球滤过率(gfr)来评估肾功能。将在12个月功效就诊时进行甲状腺功能(t3、t4和tsh)评估和可能口干的临床评估。将持续地，包括以门诊患者为基础来记录为肿瘤相关的征象和症状所需的抗高血压药物、疼痛药物和其它药物的使用和剂量。将通过eortcqlq-c30v3和nih嗜铬细胞瘤和副神经节瘤生活质量和症状问卷来获得受试者报告的生活质量测量结果。程序的频率概述于程序时程中。将通过分析治疗紧急不利事件(ae)以及基线和输注前和输注后ecg、身体检查、生命征象测量、实验室测量(包括临床化学、血液学和尿分析)和人靶标病变和正常器官辐射吸收剂量估计来评估安全性。研究持续时间受试者将从签署知情同意书的时间开始直至第一治疗剂量的ultratrace碘苄基胍i131之后12个月参加研究就诊。他们将接着进入长期追踪，并且在第一治疗剂量之后持续5年处于追踪状态。纳入标准所有受试者必须：1.提供书面知情同意书(并且对于小于18岁的受试者，提供书面批准)并且愿意遵循方案要求2.年龄至少12岁3.具有对通过组织学或医师使用其它支持性数据(例如间碘苄基胍(mibg)异常论断性研究或肿瘤标志物升高)确认的嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的文件化(医学记录)诊断。4.不适于进行治愈性嗜铬细胞瘤手术5.先前嗜铬细胞瘤/副神经节瘤疗法失败或不是化学疗法或其它治愈性疗法的候选者6.在第一治疗剂量之前持续至少30天采用针对肿瘤相关的高血压的稳定抗高血压药物方案。稳定的抗高血压药物方案定义为在第一治疗剂量之前30天内未增加或取消抗高血压药物以及当前使用的抗高血压药物的总每日剂量或施用途径无变化。7.根据ct或mr或碘苄基胍i13i扫描，具有至少一个肿瘤部位8.具有确定的mibg肿瘤亲合力9.具有如由医师预测的至少6个月的预期存活时期排除标准如果观察到任何以下情况，那么受试者将被排除：1.<50％的fdg(如果数据可用)阳性病变具有mibg亲合性。2.妊娠或喂奶女性3.在进入研究的3个月内根据ct或mr扫描具有活动性中枢神经系统(cns)病变4.纽约心脏联合会(newyorkheartassociation)iv类心脏衰竭、症状性充血性心脏衰竭[纽约心脏联合会iv类伴有另一医学病症]、不稳定性心绞痛、心脏心律不齐5.在进入研究的3个月内接受导致髓质毒性的任何先前全身性放射疗法或在ultratrace碘苄基胍i131试验的活跃期或追踪时期期间患有需要额外治疗的活动性恶性肿瘤(除嗜铬细胞瘤/副神经节瘤以外)。(如果不是在第一治疗剂量之前3个月内，那么允许先前碘苄基胍i131疗法)。6.施用先前全身放射疗法7.接受对>25％的骨髓的外束放射疗法8.在进入研究的30天内施用先前化学疗法或患有需要额外治疗的活动性恶性肿瘤(除嗜铬细胞瘤/副神经节瘤以外)。9.卡诺夫斯库表现状况<6010.血小板<80,000/μl11.绝对嗜中性白细胞计数(anc)<1,200/μl12.总胆红素>正常值上限1.5倍13.ast/sgot或alt/sgpt>正常值上限2.5倍14.根据患者医学史被诊断有aids或hiv阳性15.活动性慢性酒精滥用、慢性肝病(排除肝转移)、或肝炎(a、b或c，如患者医学史中所陈述通过hbsag和抗hcv阳性测试来检测)16.由于有可能ultratrace碘苄基胍i131排泄延迟和全身剂量增加的肾功能异常/损害(定义为肌酸酐清除率<30ml/分钟或肾小球滤过率(gfr)<30ml/分钟)17.已需要医学干预的已知碘苄基胍过敏18.在许可进入这个研究中之前30天内接受治疗性探究性化合物和/或医学装置19.接受抑制肿瘤摄取碘苄基胍i131的药物20.任何医学病状或其它情况(即不受控制的当前疾病，包括但不限于进行性，或活动性感染或将限制研究要求顺应性的精神病学疾病/社交情形)。21.在研究者看来可能损害受试者的安全性或顺应性，或将妨碍受试者成功完成研究的任何其它情况研究药物各受试者将被施用称为成像剂量的3mci至6mciultratrace碘苄基胍i13l，以确认受试者满足放射学入围标准以及建立剂量测定。满足入围标准的所有受试者都将接着接受称为治疗剂量(500mci或8mci/kg(如果受试者称重62.5kg或更轻))的ultratrace碘苄基胍i131的探究性产品，随后在输注后7天内成像。如果由剂量测定评估的结果所担保，那么将同等调整治疗剂量。至少3个月后，受试者将接受第二治疗剂量。成像参数在基线时期期间，将采集在伴有静脉内造影(除非医学病状或过敏阻止它的使用)的情况下对胸部、腹部和骨盆的ct或mr扫描以及骨扫描以确定疾病程度。需要获得各肾的肾体积。可测量其它器官和组织的解剖体积以进一步评估吸收剂量。在成像剂量(3mci至6mci)的ultratrace碘苄基胍i131之后，受试者将在剂量之后1小时、1-2天和2-5天进行ultratrace碘苄基胍i131前部和后部平面全身扫描以评估生物分布以及(对于第一剂量)确认至少一个满足recist标准的已知肿瘤中的摄取。各次图像采集之间需要相隔至少18小时。肿瘤与背景比率应≥2，并且可在允许背景清除的24小时图像的情况下开始最佳显影。举例来说，肝病变应为背景正常肝的2倍，而软组织病变将使用周围软组织中的背景。在各次治疗剂量之后7天内，受试者将进行ultratrace碘苄基胍i131全身扫描以进一步评估生物分布。在第一治疗剂量的ultratrace碘苄基胍i131之后3、6、9和12个月，受试者将进行追踪ct或mr扫描以评估肿瘤响应。在第一治疗剂量的ultratrace碘苄基胍i131之后3、6、9和12个月，受试者也可进行任选追踪fdg扫描。如果在筛选骨扫描时观察到可能的转移性疾病，那么将在第3、6、9和12个月时进行骨扫描。受试者可在未预定就诊时经受额外扫描以确认响应。所有图像都将在匿名化之后传送至中心成像核心实验室以进行评估。将由独立的有ct和mr经验的读取者根据由成像核心实验室颁布的章程进行现场外ct或mr评估。如成像章程中所述，这些读取者将对临床受试者信息不知情。读取者将根据recist标准确定客观肿瘤响应。也可对ct或mr图像进行现场解释，但仅盲化读取的结果将用于客观肿瘤响应评估。作为长期追踪的一部分，受试者可根据机构护理标准接受额外扫描以监测疾病状况；这些图像将不由中心实验室评估。终点-主要终点：这个试验的主要终点是持续至少6个月或2个循环ultratrace碘苄基胍i131，所有抗高血压药物降低(包括中止)至少50％的研究受试者的比例。将在研究完成或中止(无论哪个首先发生)时评估主要终点。终点-次要终点：●根据recist标准具有cr或pr的总体肿瘤响应的受试者的比例，●根据recist标准具有cr、pr或mr(中度响应)的总体肿瘤响应的受试者的比例●根据索洛威量表的骨病变响应●24小时尿中的肿瘤标志物响应和与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关的其它血清/血浆肿瘤标志物●高血压状况和血压变化●根据来自eortcqlq-c30手册的推荐指导方针的生活质量●如通过nih嗜铬细胞瘤和副神经节瘤生活质量和症状问卷所评估的症状。●止痛剂和疼痛药物的使用变化●总体存活期(os)，定义为从招募的日期开始直至由于任何原因的死亡的日期的时间。当确认是不存在的或未知的时，os时间将删截于已知受试者是活着的最后日期。●通过实验室数值变化、身体检查或生命征象、以及治疗紧急不利事件的发生来评估安全性●人正常器官辐射吸收剂量估计样本大小预期将招募约75名受试者以确保58名受试者接受2次剂量，并且可针对安全性和功效进行评估。研究的单侧备择假设是持续至少6个月或2个循环经历所有抗高血压药物降低(包括中止)至少50％的受试者的比例是0.25，相对于比例是0.10的虚无假设。符合方案集(perprotocolset)中58名受试者的样本大小基于α＝0.025的单侧显著性水平和0.90(90％)的效力。实施例18：比较包含mibg的组合物中的可浸出锡水平提供用以比较包含由包含式(i)单体的聚合物制备的mibg的组合物中的可浸出锡水平的示例性方法。此类聚合物可例如根据(a)美国专利号7,658,910中所述的方法(以产生相对高水平的可浸出锡)或(b)实施例1-6的方法(以产生相对低水平的可浸出锡)制备。在通过使根据实施例1-6的方法制备的相对不含锡的二烷基锡烷官能化聚合药物物质前体(dsp)碘化来形成的经裂解mibg产物中，较低可浸出锡水平是合乎需要的。预期dsp中较低可浸出锡水平会提供同样含有低水平锡的碘化药物物质。根据美国管理机关和其它管理机关，锡是3类杂质。相比来说，根据美国专利号7,658,910中所述的方法制备的聚合物方法中相对高水平的可浸出锡可在通过碘化使mibg药物物质从树脂裂解之后传载至mibg药物物质中。可探究mibg中的锡水平以提供关于聚合物前体中可浸出锡含量的高水平和低水平影响mibg药物物质中可浸出锡水平所处的程度的定量数据。在不受理论束缚下，包含式(i)单体的聚合物中的可浸出锡水平通常源于芳基胍部分与聚(二乙烯基苯)树脂之间的有机锡烷键联的溶剂分解。这个溶剂分解反应可由残余溶剂例如乙醇和水介导，其两者均可在一些实施方案中用于在真空干燥之前的最终洗涤程序中。下表1中提供美国专利号7,658,910中所述的方法相对于实施例1-6中的那些方法的洗涤步骤和干燥步骤比较。可通过离子交换步骤来制造单一批次的包含式(i)单体的聚合物，借此聚合物负载的苄基氯化胍鎓被交换成乙酸盐形式。在最终洗涤和干燥程序之前，可将树脂分成两个亚批次，并且根据(a)美国专利号7,658,910中所述的方法或(b)实施例1-6的方法分别对各亚批次进行最终洗涤和干燥程序。可通过完全释放测试来分析两个亚批次。以这个方式，可根据(a)美国专利号7,658,910中所述的方法(产生相对高水平的残余锡)或(b)实施例1-6的方法(产生相对低水平的残余锡)制造各批树脂。亚批次(a)与(b)两者均可接着经受使用以上实施例14的方法进行的碘化；由此形成的相应mibg溶液可接着各自通过使用诸如以下实施例19的方法的方法进行icp-ms来测试锡含量。因为申请人已观察到当在美国专利号7,658,910中的洗涤和干燥程序之后包装树脂时，可浸出锡在储存期间大量增加，所以这个实验的另一方面将在于进行稳定性研究，借此在降低的温度(例如-20℃)下储存相应树脂1、3和6个月。在各时间点，可进行分析，包括(1)分析各树脂的可浸出锡含量，以及在碘化各聚合物之后，(2)对各经裂解mibg药物物质或包含所述药物物质的药物组合物进行锡含量测试。实施例19：代表性icp-ms方案1.范围这个程序适于测定通过溶解、酸消化和微波消化来产生相对澄清水溶液的基质中可通过icp-ms检测的元素。方法也涵盖在具有低碳含量的有机溶剂诸如甲醇、乙醇和dmso中产生澄清溶液的基质。icp-ms可用于对(但不限于对)以下元素进行分析：al、au、as、b、ba、be、bi、ca、cd、ce、co、cr、cs、cu、er、eu、fe、ga、gd、hg、ho、hf、in、ir、k、la、li、lu、mg、mn、mo、na、nd、ni、os、p、pb、pd、pr、pt、re、rb、rh、ru、sb、se、sm、sn、sr、ta、te、th、tl、tm、u、v、w、zn和zr。这个技术的范围通常对(但不限于对)样品中分析物浓度在0.1mg/kg–1000mg/kg之间有效。分析者应了解某些元素组合可导致在消化之后溶解性不良，例如银和氯化物、钡和硫。然而，由于络合(ag+以ag(cl)x-(x-1)形式处于溶液中)，所以10％hcl将保持多达10μg/mlag处于水溶液中。不适合于这个方法的元素包括：可在酸溶液中沉淀的硅，和具有不良溶解性的钛(如果来自tio2)。并非所有有机物质都可使用微波技术来消化。对于水溶液，以下是特殊情况，并且可需要单独制备：锇：不应使用硝酸。代之以使用盐酸。银：应避免稀盐酸。锡：应在10-20％盐酸中制备溶液。2.仪器、设备、物质和试剂3.用于有机物(例如甲醇、乙醇和dmso或它们与酸性水溶液的混合物)的仪器设置将炬管改为1.5mm内径，移除istd管，将针放入1ppbagilent调谐溶液(水性)中，开启等离子体，并且仅进行启动的炬管轴设置。断开等离子体，并且等待备用。在硬件窗口中将等离子体模式改为有机溶剂，并且断开sc冷却(仅对于dmso)。上样并调整适合的有机溶剂模板通过用有机基质(dmso、乙醇或其它溶剂)稀释来制备1ppb调谐溶液。添加1％hno3至有机调谐溶液中以达成更好稳定性。转到调谐，运行自动调谐，接着用适合的名称将模板保存为批次。编辑样品清单，并且添加至队列中。注解：●推荐添加1-5％酸至所有有机样品和标准物中以达成更好稳定性●对于dmso，废物管应为有机的。●样品管应为tygonmh3(glassexpansion)或等效物。●ni锥可用于乙醇和dmso。然而，pt锥更好，并且它们应用于具有较高碳含量的溶剂。4.试剂的制备如有可能，那么用于样品和校正标准物/内部标准物/qc的稀释剂应匹配。5.标准物制备5.1一般性考虑事项当使用混合元素标准物时，分析者应注意最终基质应适于那个标准物中的所有元素(无论它们在分析中是否被需要)，例如银将从稀盐酸溶液沉淀。标准物溶液应关于硝酸和盐酸浓度(或在使用有机溶剂的情况下，关于有机物含量)尽可能接近地与样品进行基质匹配。作为最低限度，需要以下校正溶液：●校正空白●两种校正标准物●根据以上章节的独立检查标准物●根据以上章节的报告/规格限度标准物。这个标准物可用作一种校正标准物(如果限度太高以致不能包括在分析中，那么可被忽略)。所有标准溶液都需要添加一种或多种内部标准物。或者，可使用在线内部标准物添加。通常，在1.0ppb和10ppb下制备的标准物提供可接受范围。如果预期仅有痕量水平，那么10ppb标准物可用0.1ppb标准物替换。如果预期水平较高，那么1ppb可用100ppb标准物替换。这些浓度仅意图作为指导。如果更可适用于客户的范围和报告要求，那么可制备替代性浓度。为降低污染风险，在有盖的50ml塑料离心管中配制校正溶液。各管具有校正体积记号，并且必须用于稀释不含有内部标准物或其中在线引入内部标准物的溶液。未校正管上的体积标度可用于最终稀释，因为当添加内部标准物时，不必要准确稀释至最终体积。对于在实施镍锥下进行的icp-ms分析，酸浓度不应超过10％v/v。所有标准物制备都必须明确用文件记载在分析者的原始数据中。当结果超过范围时，可制备浓度较高的标准物，但必须证明线性。这可通过添加额外标准物溶液至分析操作中来实现。如果响应在预期响应的10％内，那么线性得以确认。5.2内部标准物的制备以下可用作用于制备内部标准物的稀释流程；然而，不损害准确性的替代性流程也可接受：如下表中所述制备内部标准物和标准物溶液。这些内部标准物溶液提供适于常规使用的质量范围，然而，如果被视为更适当，那么可使用替代性元素。5.3校正标准物-制备以下可用作用于制备校正标准物的稀释流程；然而，不损害准确性的替代性流程也可接受：如下表中所述制备储备标准物溶液(次级混合标准物)。校正空白在50ml离心管中添加酸至去离子水中以匹配最终样品制剂中的浓度。添加0.5ml混合内部标准物溶液，并且用水稀释至体积1ppb混合工作标准物(0.1ppbhg)添加0.05ml次级混合标准物至50ml塑料离心管中。添加如同用于校正空白的酸和0.5ml混合内部标准物溶液。稀释至体积。10ppb混合工作标准物(1ppbhg)添加0.50ml次级混合标准物至50ml塑料离心管中。添加如同用于校正空白的酸和0.5ml混合内部标准物溶液。稀释至体积。100ppb混合工作标准物(10ppbhg)添加5.00ml次级混合标准物至50ml塑料离心管中。添加如同用于校正空白的酸和0.5ml混合内部标准物溶液。稀释至体积。有效期对于各分析，应新鲜制备校正标准物，并且不应储存长于24小时。注解：建议由于汞在仪器中的洗脱时间较长，所以汞校正物不超过10ppb。含有汞的校正溶液将需要基质含有1％盐酸。6.质量控制物制备应由替代性储备物来源制备独立qc(iqc)标准物，并且在校正之后加以分析。iqc标准物的结果必须在预期(证实)值的85-115％内。倘若有足够物质可用，那么对于具有10个样品的每个批次或某一批次的一部分，一个样品必须被一式两份分析。通常，两个结果之间的差异应在平均值的10％内，但这将不始终可实现(例如当接近仪器定量限度测量时)。样品的数目复制品的数目1-10111-20221-30331-404如果预期有基质效应，那么样品应在消化或溶解(如果适当)之前外加以待测定的各元素。外加物回收率必须在定量分析目标的85-115％内。外加物浓度应适合于测试的要求。对于限度测试，处于规格限度下的外加物将为适当的。外加物回收率提供关于基质干扰和分析程序回收率的集合效应的信息，并且如果预期有基质效应，那么应对批次中各基质类型执行至少一次。回收率通常计算为所添加外加物相对于在减去样品贡献之后检测的外加物的百分比。然而，当样品贡献超过外加物添加量时，可将回收率表示为检测的总元素相对于预期的总元素的百分比。当在限度测试的规格下外加时，可接受较低回收率，前提是测试溶液中的元素的浓度小于外加物溶液中的浓度的一半。如果不能获得澄清溶液，那么样品应在制备之前外加以待测定的各元素。离心略微混浊的溶液是可接受的，并且数据将由必须在目标的85-115％内的外加物回收率的性能证实。内部标准物为所有分析所需，并且在适合浓度下添加。内部标准物的回收率必须在70％-130％的范围内。或者，可使用在线内部标准物添加，并且masshunter将监测操作之间的内部标准物变化。这应在70％-130％的范围内。应在所需报告/规格限度下制备校正标准物(如果可适用)。计算浓度必须在80–120％内。(如果限度太高以致不能包括在分析中，那么可被忽略)7.样品制备和处理如果使用稀酸(例如10％hno3)实现完全溶解，那么不需要消化。如果不可使用稀酸实现溶解，那么使用浓酸进行酸消化可为替代方案。如果酸消化不产生澄清溶液，那么将使用微波消化。对于微波消化，参照aoi-189。应检查物质适于消化。当适合时，有机溶剂是替代消化的替代性选项。确保样品是均质的。团块状样品应在取样之前用塑料刮勺压碎并掺合。easyprep应在使用之前用酸清洁。应使用待用于样品的消化酸混合物进行清洁操作。注解：用于清洁的酸不应是用于样品分析的高纯度等级。分析纯等级或等效等级被视为适于这个目的。当进行痕量分析时，可被消化的最大样品重量是约0.5g。通常，这将在10ml酸中加以消化。如由qc要求所需，当可能时，使用相同量等分试样制备外加物和复制品制剂。通过在添加消化剂之前添加次级混合标准物的适合等分试样来制备外加物。推荐所添加外加物的量匹配样品的规格限度，或量等于样品中的预期量。如果使用降低体积的酸，那么必须添加纯化水以得到总液体体积10ml。根据微波消化aoi-189，在210℃下消化样品。当消化完成时，将样品转移至50ml塑料离心管中。如果将测定汞，那么应添加盐酸使得制剂具有10％标称浓度盐酸。举例来说，如果10ml硝酸已用于消化中，那么应在这个阶段添加5ml盐酸。当已使用反王水时，应添加额外2ml硝酸和3ml盐酸。用水将溶液稀释至50ml。需要锡或银的样品将需要再添加5ml盐酸，随后配制达到体积以产生20％盐酸溶液。进一步稀释制剂使得酸浓度不超过10％v/v。一般来说，用水将1.0ml消化储备物和0.10ml混合内部标准物溶液稀释至10ml。替代性稀释比可需要对酸添加体积进行调整。参见以上章节。一般来说，工作溶液应含有2％硝酸和1％盐酸(如果需要汞)。制备用于ms分析的所有溶液都必须澄清而无任何沉淀。经消化样品中存在不溶性物质可意味着制备方法不适于分析或不完善。可尝试在添加2ml过氧化氢之后进一步消化。如果不能获得澄清溶液，那么离心略微混浊的溶液是可接受的(参见以上章节)。数据将由外加物回收率的性能证实。一般性注解：●以上详述的样品制备技术意图作为一般概述；如果已知任何酸组合是有益的，并且在消化之后提供澄清水溶液，那么它都可被采用。●对于大多数应用，单独硝酸是适合的，但硝酸和盐酸(8:2称为反王水)用于钯、银、锡、金和铂。如果溶解性令人满意，那么可使用替代性酸。●对于难以消化的物质(例如塑料)，也可使用向硝酸中添加1ml过氧化氢。●用于汞的溶液需要最终基质含有1％盐酸以确保稳定性和在仪器中的良好洗脱时间。●在用于icp-ms分析的最终测试溶液中，总无机固体必须不超过0.3％。●持续超过1周的经消化样品溶液不应被视为稳定，并且应在分析当天制备储备消化物的稀释物。8.仪器参数启动将优化仪器的基本性能。在启动中进行的优化被应用于仪器的基本性能。在各批次的情况下通过自动调谐来进行分析特异性优化。以下详述仪器方法参数的实例：9.分析当对未知基质进行分析时，推荐选择各元素的至少两种同位素(如果可能)。基于以下标准报告同位素的数据。●不受多原子和同量异位素干扰●最佳qc数据●最高丰度进行以下典型进样程序：icp-ms洗涤x校正空白x校正标准物x洗涤xiqc标准物x洗涤x样品(包括复制品)x外加样品x洗涤x在10个样品之后和程序结束时检查标准物x洗涤x洗涤溶液是被配制以匹配校正空白的酸浓度(或溶剂)的酸稀释剂。应监测对洗涤溶液获得的读数以确保所测试元素的计数返回至它们的背景水平。如果情况不是这样，那么将需要重新开始程序，根据需要插入额外洗涤以确保测试溶液之间的携带最小。允许的是背景读数最小增加。10.系统适合性-接受标准将使用与样品相同的制备方法来操作试剂/方法空白以评估用于样品制备的试剂的背景水平和来自外部来源的污染。可不报告<空白浓度3倍的结果。分析物和内部标准物的各结果读数的rsd应<10％。rsd高于这个值指示不良稳定性以及仪器可能有问题的迹象，例外之处是在接近零的水平下。评估校正图的线性。校正应具有相关系数≥0.998。如果可能，那么应在所需定量/报告限度下制备校正标准物。基于校正的计算浓度必须在预期浓度的80-120％内。(如果限度太高以致不能包括在分析中，如果不存在预先确定的限度，或如果限度用于超过一种元素的集合浓度，例如总hg、as和cd<1ppm，那么可被忽略)。每10个样品，以及当程序中的最终样品时，操作检查校正标准物，以确保历经操作过程不发生过度漂移。结果应在预期值的85-115％之间。iqc标准物的结果必须在预期(证实)值的85-115％内。11.计算以ppb计的结果：使用以下等式计算痕量元素的浓度：结果(ppb)＝测试溶液中的浓度(ppb)x稀释度12.报告痕量元素含量：将结果报告成2个有效数字。等效方案尽管已在本文中描述和说明本发明的若干实施方案，但本领域普通技术人员将易于设想用于执行本文所述的功能和/或获得本文所述的结果和/或一种或多种优势的多种其它手段和/或结构，并且此类变化和/或修改各自被视为在本发明的范围内。更通常地，本领域技术人员将易于了解本文所述的所有参数、尺寸、物质和构型都意图具有示例性，并且实际参数、尺寸、物质和/或构型将取决于本发明的教义所用于的一种或多种具体应用。本领域技术人员将仅使用常规实验就会认识到或能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效物。因此，应了解前述实施方案仅通过举例方式呈现，并且在随附权利要求及其等效物的范围内，本发明可不同于如明确所述和所要求加以实施。本发明涉及本文所述的各个别特征、系统、物品、物质、试剂盒和/或方法。此外，如果此类特征、系统、物品、物质、试剂盒和/或方法不互相不协调，那么两种或更多种此类特征、系统、物品、物质、试剂盒和/或方法的任何组合都包括在本发明的范围内。在一些实施方案中，如本文所用的术语“约”意指+/-2％、5％或10％。在一些实施方案中，如本文所用的术语“基本上纯的”意指99％、98％、95％或90％纯。当前第1页12