二芳基硫醚衍生物的给药方案的制作方法

技术特征：

1.用于治疗方法、任选地用于治疗自身免疫性病症的方法的式I化合物:

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₁是卤素、三卤甲基、-OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C_1-4烷基或苯基-C_1-4烷氧基，所述苯基各自任选地被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基所取代；

R₂是H、卤素、三卤甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄氧基；

R₃是H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C_1-4烷氧基甲基；

R₄和R₅各自独立地是H或式(a)的基团

其中R₈和R₉各自独立地是H或任选地被卤素所取代的C_1-4烷基；

n是1至4的整数；

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药；

或式II化合物

其中

R_1a是卤素、三卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选地被取代的苯氧基或芳烷基氧基；

R_2a是H、卤素、三卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；

R_3a是H、卤素、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基或苄氧基；

R_4a是H、C_1-4烷基、苯基、任选地被取代的苄基或苯甲酰基、或低级脂族的C_1-5酰基；

R_5a是H、一卤代甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-甲基、C_1-4烷硫基-甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C_2-4链烯基或–炔基；

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H、C_1-4烷基或如上文所定义的式(a)的基团，

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1至4的整数；

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，

其中将所述式I或II的化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量的剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至所述化合物的标准日剂量。

2.如在权利要求1中所要求的式I或II的化合物，其中化合物分别是式Ia化合物

其中

R₂、R₃、R₄、R₅和n如在如在权利要求1中所定义；且

R₆是氢、卤素、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基；

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，

或式(IIa)化合物

其中

Y是O或S；且

R_2a、R_3a、R_5a、R_7a和n_a如在如在权利要求1中所定义。

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。

3.如在权利要求1或权利要求2中所要求的式I或II的化合物，其中式I化合物选自:

2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药,

及其相应的磷酸酯衍生物:

磷酸单-{(S)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药,

或

磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。

4.如在权利要求3中所要求的式I化合物，其中式I化合物为:

2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇,

或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。

5.如在权利要求1-4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备药物中的应用，所述药物任选用于治疗自身免疫性病症，其中将所述化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至标准日剂量。

6.治疗有需要的患者、任选患有自身免疫性病症的患者的方法，所述方法包括施用如在权利要求1-4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准的日治疗剂量的日剂量施用，之后开始以所需的标准的日治疗剂量进行施用。

7.评价患者对如在权利要求1-6中的任意一项中所要求的治疗方案的需要或适合性的方法，其包括以下步骤:

(i)确定待使用如在权利要求1至4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药进行治疗的患者是否属于上文所述的治疗方案的应用对其有益的类别；和

(ii)如果患者属于该类别，则使用如在权利要求1-6中的任意一项中所要求的治疗方案对该患者进行治疗。

8.权利要求7的方法，其中如果患者患有或易患心力衰竭或心律失常、高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征或者有晕厥史；或在服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗，例如在用抗心律失常药进行治疗；或经历过停药或维持给药方案中的治疗休息期，则他或她属于以上类别。

9.药盒，其包含具有不同日剂量的如在权利要求1至4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药的药物的多个单元，其中所述剂量低于标准日剂量。

10.权利要求9的药盒，其中所述药物的单元用于如在权利要求1-6中的任意一项中所要求的治疗方案。