一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法与流程

文档序号:12322682阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于该胶束是由具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰多糖聚合物在水介质中自组装形成。

2.按照权利要求1所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于所述聚合物具有亲水链段和疏水链段,其中亲水链段为具有CD44受体靶向特性的透明质酸;疏水链段选自脱氧胆酸,并在其末端连接内涵体pH敏感单元。

3.按照权利要求2所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于所述聚合物疏水链段的取代度为5%~30%。

4.按照权利要求2所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于所述聚合物的pH敏感单元为组氨酸或其结构类似物。

5.按照权利要求4所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于所述组氨酸或其结构类似物的分子结构中含有咪唑环,其pH响应范围介于5.0~7.4之间。

6.按照权利要求2所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于所述透明质酸的分子量为1×103~1×107 Da。

7.按照权利要求1所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束,其特征在于所述聚合物按照如下工艺步骤制备:

1)脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物的合成

将脱氧胆酸溶于反应溶剂中,以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺为活化剂,室温下活化2~24 h;

将组氨酸或其结构类似物溶于反应溶剂中,加入三乙胺,然后缓慢滴加到上述脱氧胆酸混合液中,于30~50℃温度条件下搅拌反应12~48 h,收集产物,减压干燥,得到脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物;

2)透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物的合成

将透明质酸溶于反应溶剂中,在40~60℃温度条件下搅拌溶解,冷却至室温;然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺,冰浴下活化2~5 h;

将步骤1)得到的脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物(Trt)溶于反应溶剂中,然后缓慢滴加到上述透明质酸混合液中,于40~70℃温度条件下搅拌反应6~12 h,于室温下继续搅拌反应24~48 h,收集产物,产物经透析纯化、冷冻干燥,得到透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物(Trt);

3)透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物的合成

将步骤2)所得透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物(Trt)溶于三氟乙酸,加入苯甲硫醚,室温下搅拌2~12 h,收集产物,产物经透析纯化、冷冻干燥,得到透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物。

8.按照权利要求7所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物,其特征在于所述反应溶剂为N,N- 二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙醇水溶液和N,N- 二甲基甲酰胺水溶液中的一种或多种组合。

9.按照权利要求7所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物,其特征在于,步骤1)中,所述脱氧胆酸与组氨酸或其结构类似物的摩尔比为1:1~2;

脱氧胆酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1~2:1~2;

组氨酸或其结构类似物(Trt)与三乙胺的摩尔比为1:1~2。

10.按照权利要求7所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物,其特征在于,步骤2)中,所述透明质酸与脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物(Trt)中间体的摩尔比为1:2~5,

透明质酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1~5:1~5。

11.按照权利要求7所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物,其特征在于,步骤3)中,透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸或其结构类似物(Trt)与三氟乙酸、苯甲硫醚的摩尔比为1:1~5:1~5。

12.一种如权利要求1~11任一项所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束的制备方法,其特征在于:将具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰透明质酸聚合物采用超声法、透析法或溶剂挥发法制备聚合物胶束,包载难溶性抗肿瘤药物。

13.按照权利要求12所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束的制备方法,其特征在于所述超声法的具体步骤为:

1)将所述具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰透明质酸聚合物按1~5 mg/mL的浓度溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲液中;

2)将难溶性抗肿瘤药物用有机溶剂溶解后,滴入上述过程1)所得的聚合物胶束溶液中,经超声处理,制得粒径为10~1000 nm的载药胶束。

14.按照权利要求12所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束的制备方法,其特征在于所述透析法的具体过程为:将所述具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰透明质酸聚合物和难溶性抗肿瘤药物共溶于有机溶剂,置于截留分子量为3500的透析袋内,浸入pH 7.4的磷酸盐缓冲液中,透析除去有机溶剂和游离药物,袋内液体即为制得的粒径为10~1000 nm的载药胶束。

15.按照权利要求12所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束的制备方法,其特征在于所述溶剂挥发法的具体过程为:将所述具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰透明质酸聚合物和难溶性抗肿瘤药物共溶于有机溶剂,加入pH 7.4的磷酸盐缓冲液,搅拌至有机溶剂挥去,制得粒径为10~1000 nm的载药胶束。

16.按照权利要求12所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束的制备方法,其特征在于所述难溶性抗肿瘤药物为紫杉醇、阿霉素、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、达沙替尼、5-氟尿嘧啶、长春新碱和顺铂中的一种或者两种以上。

17.按照权利要求13-15所述的肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束的制备方法,其特征在于所述有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。

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