本发明涉及一种组合物及其在预防和/或治疗抑郁症中的应用，特别涉及一种大麻二酚与三环类抗抑郁药(tcas)的组合物及其在预防和/或治疗抑郁症中的应用。
背景技术：
抑郁症是一种严重影响身心健康的情感障碍性精神疾病，主要表现为明显而持久的心境低落，并伴有思维和行为异常。抑郁症已成为现代社会的常见病。目前，药物治疗是对抑郁症治疗的首要选择。临床上有几种典型的抗抑郁药都是通过提高单胺类物质水平如5-ht、ne发挥抗抑郁作用。
目前抗抑郁药主要分为传统抗抑郁药和新型抗抑郁药。传统抗抑郁药是指单胺氧化酶抑制剂(maois)和三环类抗抑郁药(tcas)及四环类抗抑郁药。新型抗抑郁药是指选择性5-ht再摄取抑制剂(ssri)和五羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(snris)等。
其中，三环类抗抑郁药是常用的抗抑郁药物，如阿米替林、氯米帕明、米安色林等。三环类抗抑郁药(tcas)自60年代就开始应用于治疗抑郁症，目前还用于治疗其他精神疾患，如强制性障碍、注意力缺乏性疾病、恐慌、恐惧症、慢性疼痛综合征、周围神经病、夜间遗尿、焦虑症、进食障碍及偏头痛的预防和药物成瘾戒断治疗的辅助治疗等。这类药物对抑郁症的维持治疗，以及预防抑郁症的复发亦有一定的作用。但是它们的心血管方面的副作用，在一定程度上影响了它们的应用，例如心动过速、心律失常、体位性低血压，其他可能发生的副作用，有头昏、嗜睡、细微震颤，偶见癫痫发作、药疹和粒细胞减少等。tcas服用超过一天剂量的10倍时就有致命性危险，心律失常是最常见的致死原因。
可见，确定挖掘新型的、疗效明确、副作用小的抗抑郁药，或新的组合治疗方案是亟待继续解决的重要问题。为了更有效地进行治疗，实际应用时通常会将不同的药物的作用机理进行互补应用，从而实现药物的组合使用或联合应用。例如cn101939017b公开了植物大麻素与阿立哌唑组合用于预防或治疗精神病或精神障碍，以减少或消除阿立哌唑的不良副作用，其中减少或消除的不良副作用选自僵住症和下垂症。
大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，其可用于治疗癔症、精神错乱、癫痫症、神经性失眠症、偏头痛和痛经。
20世纪40年代，研究人员从大麻中分离得到大麻二酚(cbd)，体内实验发现cbd不但能拮抗thc激动大麻素i型受体(cb1r)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、镇静催眠、抗炎及神经保护作用。临床前及临床研究表明，cbd药动学性质良好，注射后能迅速透过血脑屏障，脑神经保护作用显著。cbd能够通过多途径发挥神经保护作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，fda已经授予含有大麻二酚的药物三种罕见病(儿童发作性癫痫lgs、dravet癫痫综合症、新生儿缺氧缺血性脑病(nhie))药物资格。
尽管cn101939017b公开了植物大麻素大麻二酚与阿立哌唑组合用于预防或治疗精神病或精神障碍，以减少或消除阿立哌唑的不良副作用。但是由于cbd有镇静催眠的作用，在临床实验中发现，cbd在治疗精神类疾病时，最常见的副作用为腹泻、体重下降、嗜睡、疲劳等。同时，可以获知的是，目前很多药物的联合应用，效果并不好，有时还会出现严重的不良反应。如选择性5-ht再摄取抑制剂(ssri)类药物与三环类抗抑郁药(tcas)联合应用可使三环类抗抑郁药(tcas)的血浆浓度升高2～4倍而致中毒，中毒症状包括眩晕、便秘、尿潴留及谵妄等。因此，需要可用于治疗抑郁症的新的组合物，该组合物有效且不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。
因此，本发明的发明人将三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与大麻二酚(cbd)制成组合物用于抑郁症的治疗，获得了很好的治疗效果，不但可以治疗抑郁症，还可以互相减轻或消除副作用。
技术实现要素：
在阅读了优选实施方案和所附权利要求的详细描述后，本发明的这些和其他目的、优点和用途将对本领域技术人员显示出来。本发明旨在提供一种新组合物，并且提供了使用这些组合物预防和/或治疗抑郁症的方法，以及所述组合物制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。
申请人出人意料的发现，大麻二酚(cbd)与三环类抗抑郁药(tcas)类药物能够实现良好的联合应用，具有协同作用，二者联合应用后，互相减轻或消除副作用。据此，本发明提供了一种药物组合物，它包括一定量的大麻二酚或其可药用形式以及一定量的选择性三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用形式，且可以包括一种或多种可药用载体或赋形剂，其中大麻二酚的用量和三环类抗抑郁药(tcas)的用量使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的作用。因此，当将大麻二酚与三环类抗抑郁药(tcas)用于预防和/或治疗抑郁症及相关病症时，它们确实具有协同作用。结果是大麻二酚与三环类抗抑郁药(tcas)的联合应用在更多患者中具有优于各药物单独使用产生的作用。这种良好的作用可以使副作用更低或在个体患者或治疗组患者总体结果方面恢复得更快或更完全。在治疗上述各种抑郁症的治疗过程中优选使用该药物组合物。
本发明旨在提供一种组合物，并且提供了该组合物的组成及其在治疗抑郁症中的应用。
本发明提供的用于治疗抑郁症的组合物，包括三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐和大麻二酚(cbd)。
制备上述组合物的方法，包括如下步骤：将所述三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与cbd按比例混合均匀，得到所述组合物。
本发明所述的三环类抗抑郁药(tcas)可以是阿米替林、氯米帕明、米安色林等，其可药用的盐包括以无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、叔戊酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等。
本发明所述的组合物可制成具体的剂型，通过任何适当的途径例如口服，直肠、鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹腔内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，优选为口服途径。应理解，优选途径取决于待治疗患者的一般情况和年龄、待治疗疾病的性质和具体活性成分或所选择的活性成分。
口服给药的组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖衣片、丸剂、锭剂、粉末剂和颗粒剂。
口服给药的组合物还包括液体剂型，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
胃肠外给药的组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液，以及在使用前重新溶解于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。
其它的适合给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。
本发明的组合物或根据本发明生产的组合物可通过任何适当的途径给予，例如以片剂、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂等形式口服，或以溶液的形式胃肠外注射。为了制备这种组合物，可采用本领域已知的方法，而且可采用本领域内通常使用的任何药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
对于胃肠外给药，可以使用一种或多种活性成分的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水维他命e溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，这种含水溶液应恰当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖制成等渗的。含水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术容易制得所采用的无菌含水介质。
通过将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂(优选无菌水)，调整溶液至所需体积，灭菌溶液并将其灌注到适当的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域内常用的任何恰当添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。
恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。
固体载体的实例有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、胶等。
可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。
液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。相似的，载体或稀释剂可以包含本领域内已知的任何缓释材料，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
通过将一种或多种本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，然后可以以适合公开给药途径的各种剂型方便地给予。通过药学领域内已知的方法可方便地使制剂以单位剂型存在。
本发明的活性成分可配制为相似或不相似的药物组合物和其单位剂型。
如果口服给药采用固体载体，制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小丸形式，或可以是含片或锭剂形式。
如果采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液。药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改变。一般来说，这会在每单位剂量0.1mg～5000mg的范围内。
本发明所使用的cbd可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。优选的，本发明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物可以为大麻cannabissatival.的秆芯、花、叶、籽和/或籽的外壳。
本发明提供的组合物，将三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐和cbd合用，不但可以治疗抑郁症，还可以减轻或消除单独使用三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐导致的心律失常、体位性低血压等副作用，还可减轻cbd腹泻的副作用，具有良好的应用前景。
通过考虑将要组合的每个成分的药物性质、该药物组合的性质和患者症状，决定本发明所用的药物剂量。就本发明组合的应用而言，它应提供活性组分，使得可以获得有效量。当然，产生有效作用所需的三环类抗抑郁药(tcas)(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和大麻二酚(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)的用量可以改变并且最终由医务人员决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄和一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。可以将适合于口服给药的制剂制成分散单位，诸如各自含有预定量活性成分的片剂或胶囊。
通常，三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与cbd的重量比是考虑两种成分的药物性质、药物组合的性质和患者症状而决定的，优选地，三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与cbd的重量比为大约1:0.2-30，更优选地，三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与cbd的重量比为大约1:0.5-30，更优选地，三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与cbd的重量比为大约1:2-30，在本发明实施方式中三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐与cbd的重量比为1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30。
本发明的另一个目的是提供cbd用于制备预防和/或治疗抑郁症的药物的用途，该药物和三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐联用。
另一方面，本发明涉及cbd制备药物组合物的用途，该组合物用于减轻或消除单独使用三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐或cbd引发的心律失常、体位性低血压或腹泻等副作用。
另一方面，本发明涉及大麻二酚和三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐的组合制备药物组合物或药盒的用途，该组合物或药盒用于预防和/或治疗抑郁症。优选的，所述的组合物或药盒预防和/或治疗抑郁症的同时，减轻或消除心律失常、体位性低血压或腹泻等副作用。
另一方面本发明涉及预防和/或治疗抑郁症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的大麻二酚和三环类抗抑郁药(tcas)或其可药用的盐组合。
进一步地，所述的抑郁症包括心因性抑郁、内因性抑郁、疑病型抑郁、焦虑性抑郁、假性痴呆型抑郁、慢性抑郁。更优选的，本发明所述的抑郁症为慢性抑郁。优选的，本发明所述的预防和/或治疗抑郁症包括预防和/或治疗选自如下的抑郁症状：持续性悲伤、焦虑或空虚情绪、绝望感、悲观、罪恶感、无价值感或无助感、失去曾经享受过的爱好和活动包括性的兴趣或快乐、精力减少、疲劳或迟缓、难于集中精神、记忆困难或难于作决定、失眠、早晨早醒或睡过度、无食欲和/或体重减轻或者吃得过多和体重增加、想到死亡或自杀、自杀企图、多动、易怒、对治疗无反应的持续性身体症状或前述症状的任何组合。
本发明的药物组合物可通过同时给药给予。本文使用的术语“同时给药”指给予大麻二酚和三环类抗抑郁药(tcas)的时间间隔不超过15分钟，例如最多10分钟，例如最多5分钟，或者例如最多2分钟。大麻二酚和三环类抗抑郁药(tcas)还可以包含在“同一单位剂型”或“分离的剂型”中。本文使用的术语“同一单位剂型”指既包含大麻二酚，也包含三环类抗抑郁药(tcas)的剂型。本文使用的术语“分离的剂型”指大麻二酚含在一种剂型中而三环类抗抑郁药(tcas)含在另一种剂型中。这些组合物以治疗抑郁有效的数量和给药方案向患者给药。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1三环类抗抑郁药(tcas)与cbd的协同抗抑郁作用
强迫游泳实验也叫做“行为绝望”实验，是一个可信的抑郁动物模型，被广泛应用于筛选抗抑郁类药物以及研究抗抑郁药物的作用机理。大量的研究表明，该模型对于绝大多数的抗抑郁药物是敏感的。
取健康昆明种小鼠120只，20-25g。饲养条件：10只/笼，室温22±1℃，湿度50±10％，自然光照，自由摄食饮水。所有动物于饲养环境中适应5天后开始实验，实验前禁食12-16小时，食水自由。将上述120只小鼠按性别体重随机分为12组，每组10只，雌雄各半：具体分组方法为：
对照组，给予等体积的生理盐水；
cbd组共设三组，每组给药量分别为4、200、600mg/kg体重；
阿米替林组给药量为20mg/kg体重；
cbd和阿米替林联合用药组(合用组)设三组，给药质量比分别为1:0.2、1:10、1:30的阿米替林和cbd；
米色安林组给药量为10mg/kg体重；
cbd和米色安林联合用药组(合用组)，给药质量比为1:10的米色安林和cbd；
氯米帕明组给药量为20mg/kg体重；
cbd和氯米帕明联合用药组(合用组)，给药质量比为1:10的氯米帕明和cbd。
阿米替林、米色安林或氯米帕明组均分别为腹腔注射给药阿米替林、米色安林或氯米帕明，cbd组均为腹腔注射给药cbd，联合用药组(合用组)均分别为先腹腔注射给药cbd，30min后再腹腔注射给药阿米替林、米色安林或氯米帕明。
正式测试前24小时，将小鼠置于水深10cm的玻璃圆缸(高25cm，直径10cm)内，水温24±1℃，作强迫游泳训练15分钟。将各组给药后再次将小鼠置于水深10cm的玻璃圆缸内强制游泳6min，观察并记录最后4分钟内小鼠的不动时间。当小鼠停止挣扎，浮在水中保持不动，或仅做一些必要的轻微动作保持头部浮在水面上的时间视为游泳不动时间；其中，cbd组均为在腹腔注射给药cbd后60min再将小鼠置于玻璃圆缸内强制游泳6min，阿米替林、米色安林或氯米帕明组均为在腹腔注射给药后30min再将小鼠置于玻璃圆缸内强制游泳6min，cbd和联合用药组(也即合用组)均为先腹腔注射给药cbd，30min后再腹腔注射给药阿米替林、米色安林或氯米帕明，再过30min后将小鼠置于玻璃圆缸内强制游泳6min。
实验结果见表1，在小鼠的强迫游泳实验中，阿米替林、米色安林或氯米帕明，以及cbd均分别产生抗抑郁作用。cbd和阿米替林合用组(20:4、20:200、20:600mg/kg)和cbd(4/200/600mg/kg)剂量依赖性地降低小鼠在游泳实验中的不动时间。与单独使用阿米替林或cbd相比较，合并使用阿米替林和cbd可以起到协同作用，明显提高阿米替林的抗不动效应(p＜0.01)。cbd和米色安林合用组以及cbd和氯米帕明合用组均呈现类似结果。
表1tca和cbd对小鼠游泳不动时间的影响
注：与对照组相比*p＜0.05；**p＜0.01
实施例2三环类抗抑郁药(tcas)与cbd联用减轻体位性低血压症状
小鼠按性别体重随机分为6组，每组10只，雌雄各半：具体分组方法为：
对照组，给予等体积的生理盐水；
cbd组，给药量为4mg/kg体重；
阿米替林组，给药量为20mg/kg体重；
cbd和阿米替林联合用药组，给药质量比为1:0.2的阿米替林和cbd；
氯米帕明组，给药量为20mg/kg体重；
cbd和氯米帕明联合用药组，给药质量比为1:0.2的氯米帕明和cbd；
给药方法参见实施例1，上述各组连续给药三天后，以45°直立位进行倾斜测试，动脉压稳定后，迅速旋转倾斜板至头朝上直立位至45°(1s内)，维持动物直立体位60s，测定动脉压和心率，然后回到水平位，5min后重复上述倾斜过程，重复五次取平均值。
实验结果见表2。结果显示，与单独使用阿米替林或氯米帕明比较，联合用药组明显改善了体位性低血压的副作用
表2tcas和cbd对小鼠体位性低血压的影响
注：与阿米替林组或氯米帕明组相比*p＜0.05
实施例3三环类抗抑郁药(tcas)与cbd联用减轻心律失常症状
取健康昆明种小鼠，20-25g。饲养条件：10只/笼，室温22±1℃，湿度50±10％，自然光照，自由摄食饮水。所有动物于饲养环境中适应5天后开始实验，实验前禁食12-16小时，食水自由。
将小鼠按性别体重随机分为3组，每组6只，雌雄各半：具体分组方法为：
对照组，给予等体积的生理盐水；
氯米帕明组，给药量为200mg/kg体重；
cbd和氯米帕明联合用药组，给药质量比为1:1的氯米帕明和cbd；
给药方法参见实施例1，上述各组连续给药七天后，第七天观察并记录给药后心律失常发生时间及持续时间。具体方法为：取小鼠，腹腔注射乌拉坦0.1ml/10g进行麻醉，将小鼠仰卧位固定在鼠台上，然后将记录心电图的电极按照黄-右前肢，黑-右后肢，红-左后肢的顺序插入小鼠皮下。连通信号分析仪之后记录小鼠正常心电图，记录20分钟。
结果表明(表3)，单独给予高剂量氯米帕明时，可导致小鼠致心律失常甚至死亡。同等剂量下，与cbd联用时，则能够降低心律失常的风险。
表3tcas和cbd对小鼠心律失常的影响
实施例4三环类抗抑郁药(tcas)与cbd联用减轻腹泻症状
小鼠按性别体重随机分为4组，每组10只，雌雄各半：具体分组方法为：
对照组，给予等体积的生理盐水；
cbd组，给药量分别为200mg/kg体重；
cbd和阿米替林联合用药组(合用组)，给药质量比为1:10的阿米替林和cbd；
cbd和米色安林联合用药组(合用组)，给药质量比为1:10的米色安林和cbd；
给药方法参见实施例1，上述各组连续给药七天，每日观察大鼠的粪便性状、粪便次数,干便和稀便的区分以滤纸上有无污迹为标准。粪便次数:以每粒或每堆(不能分清粒数者)为1次。稀便率:每只动物所排的稀便次数与总便次数之比。稀便级:表示每只动物稀便的程度,以稀便污染滤纸所形成污迹的直径(圆形者测其直径；椭圆形或不规则形状测其最长和近似圆的直径，两数相加除以2)定级，分为4级:<1cm(1级)，1～2cm(2级)，2～3cm(3级)，>3cm(4级)。平均稀便级＝稀便级数总和/稀便次数。腹泻指数＝稀便率×平均稀便级。给药七天后，cbd组陆续出现溏稀便,对照组以及联合用药组的大鼠粪便均呈颗粒状。通过表4的腹泻指数可以看出，自实验开始第2天cbd组腹泻指数高于联合用药组，表明联合用药能够减少cbd的腹泻风险。
表4tcas和cbd对小鼠腹泻的影响