一种可核磁共振显像材料的制备方法和应用与流程

本发明涉及生物医学领域，更具体地，涉及一种可核磁共振显像材料的制备方法和应用。

技术背景

核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)或磁共振成像或核磁共振显像是一种对人体无损的医学临床检测技术。人体植入材料作为一种医疗器材已被大量用于医疗领域，高分子材料是现有人体植入材料的重要原料。由于原子核类型、核外电子屏蔽效应等因素的存在，一定频率、一定能量的射频脉冲仅能作用于进动频率匹配的原子核。基于人体的特点，核磁共振的信号主要源自于水分子与脂肪分子中的氢核。高分子材料包含大量非氢原子，且其中氢原子相对水质子与脂质子的外部电子环境差异巨大，不会被射频脉冲激发，或其弛豫时间仅为数十毫秒，小于核磁共振信号采集时间。因而，置入体内的高分子材料，通常在核磁共振下完全无信号，或被组织液浸润进而与周围组织无差别，致使术后很难观察植入的高分子材料在体内的状态，给进一步的治疗和诊断带来不便。因此，制备具有可核磁共振显像材料，对于扩展体内植入材料的应用显得尤为重要。

MRI利用人体内物质拥有不同弛豫时间的特点，通过施加射频信号可以得到人体的核磁共振图像，以此来达到区分、判断人体组织状态的目的。MRI提供的信息量不但大于医学影像学中的其他许多成像技术，而且不同于已有的成像技术。因此，它对疾病的诊断具有很大的潜在优势。它可以直接作出横断面、矢状面、冠状面和各种断面的体层图像，无电离辐射，对机体没有不良影响。MRI对检测脑内血肿、脑外血肿、脑肿瘤、颅内动脉瘤、动静脉血管畸形、脑缺血、椎管内肿瘤、脊髓空洞症和脊髓积水等颅脑常见疾病非常有效，同时对腰椎椎间盘后突、原发性肝癌等疾病的诊断也很有效。由于信号强度、采集方式以及原子核丰度的限制，医学核磁共振设备只能探测人体中氢原子的信号，且信号主要来自水质子与脂质子。而置入体内的高分子材料，通常在核磁共振下完全无信号，或被组织液浸润进而与周围组织无差别，致使术后很难观察植入的高分子材料在体内的状态，给进一步的治疗和诊断带来不便。因此，制备具有可核磁共振显像材料，对于扩展体内植入材料的应用显得尤为重要。

技术实现要素：

为了改善现有人体植入材料不能在核磁共振下显像的问题，本发明提供一种可核磁共振显像复合材料的制备方法，该方法是由高分子材料与具有核磁共振特异性响应的材料的混合溶液制备成块状或薄膜或纤维状固体复合材料，该方法制备工艺简单，设备成熟，易于工业化生产。

本发明另一目的是提供一种上述方法制备的可核磁共振显像复合材料。该材料既保留了高分子材料本身的力学性能和生物学特性，又实现了在核磁共振下的显像效果，在不同核磁共振扫描序列下具有与人体组织不同的特异性信号，可在核磁共振下产生图像。

本发明再一目的是提供一种上述可核磁共振显像复合材料的应用。

本发明的目的通过下属技术方案实现。

一种可核磁共振显像复合材料的制备方法，包括如下步骤：

S1.将高分子材料在-10～80℃下溶于有机溶剂中，配制浓度为1～30wt％的高分子溶液，搅拌均匀，然后加入具有核磁共振特异性响应材料与分散剂，超声后搅拌均匀得到混合溶液；

S2.将步骤S1所得混合溶液倒入可控温模具中或铺于可控温平板上，温度为20～80℃，经溶剂挥发固化成型，制得可核磁共振显像复合材料。

优选地，步骤S1中所述高分子材料与具有核磁共振特异性响应材料的质量比为1：(10^-5～1.5)，核磁共振特异性响应材料与分散剂的质量比为1：(1.5～10⁴)。

所述高分子材料为天然高分子材料、合成高分子材料或天然高分子材料与合成高分子材料的混合物。

所述天然高分子材料为聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚羟基乙酸、透明质酸、纤维蛋白、丝蛋白、聚乙二醇、壳聚糖、胶原蛋白或明胶中的一种以上；

所述合成高分子材料为聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲醛、聚对苯二甲酸丁二酯、聚对苯二甲酸乙二酯、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、细菌纤维素、羟乙基淀粉、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯腈、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙烯吡咯烷酮嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯/丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物中的一种以上。

优选地，步骤S1中所述具有核磁共振特异性响应材料为铕化合物、钆化合物、铽化合物、镝化合物、锰化合物、铁磁性材料、多元醇、甘油酯、甾醇化合物或脂肪酸中的一种以上。

更为优选地，所述铕化合物为氧化铕、氯化铕、纳米氧化铕或纳米氯化铕；所述钆化合物为钆二乙基三胺五乙酸螯合物、氧化钆、氯化钆、草酸钆、纳米氧化钆、纳米氯化钆或纳米草酸钆；所述铽化合物为氧化铽、氯化铽、纳米氧化铽或纳米氯化铽；所述镝化合物为氧化镝、氯化镝、纳米氧化镝或纳米氯化镝；所述锰化合物为四氧化三锰、氯化锰、柠檬酸螯合锰、乙二胺四乙酸锰、纳米四氧化三锰或纳米氯化锰；所述铁磁性材料为超顺磁性纳米氧化铁、磁性四氧化三铁、铁酸钠、柠檬酸螯合铁、氨基酸铁或乙二胺二邻苯基乙酸铁；所述多元醇为乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述甘油酯为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯；所述甾醇化合物为胆甾醇、谷甾醇、豆甾醇、麦角甾醇或羊毛甾；所述脂肪酸为月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、木蜡酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。

优选地，步骤S1中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、丙烯酸甲酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醚、石油醚、丙酮、甲酸、乙酸、三氟乙酸、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯酚、氯苯、硝基苯、戊烷、正己烷、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、N-甲基吗啉-N-氧化物、氯化甲基咪唑盐或甲酚中的一种以上；

优选地，步骤S1中所述分散剂为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、直链烷烃，其化学通式为C_nH_2n+2，其中n＝3～60、硬脂酸钡、硬脂酸锌、聚乙二醇、聚丙三醇或水解聚马来酸酐中的任意一种。

优选地，步骤S1中所述搅拌的速度为200～2000rpm，所述超声的功率为10～50W，超声的频率为20～80MHz，超声的时间为1～5h。

一种上述方法制备的可核磁共振显像复合材料及其在颅神经减压垫片、盆底复合补片、下睑替代材料、疝气修补片、人工胸壁、心脏补片、术后防粘连膜中的应用。

优选地，所述可核磁共振显像复合材料为块状或薄膜状。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明采用溶液浇铸法将高分子材料与具有核磁共振特异性响应材料共混制备可核磁共振显像材料。通过调配组分原料与配比，并利用不同模具或压膜工艺，可以获得具有不同核磁共振响应信号、不同形状及厚度的可核磁共振显像材料。该方法设备工艺简单，易于塑型以满足对植入材料形状的要求，重复性好，可进行大规模量产。

2.本发明制备的可核磁共振显像复合材料既保留了高分子材料本身的力学性能和生物学特性，又实现了在核磁共振下的显像效果。可以在核磁共振下获得显著区别于人体周围组织的图像，获得植入材料的形状与体内位置等信息。可通过无损伤MRI检测获得植入物位置和外观形状变化等信息，以实现跟踪和了解病患病情的目的。可在颅神经减压垫片、盆底复合补片、下睑替代材料、疝气修补片、人工胸壁、心脏补片、术后防粘连膜中得到广泛地应用。

3.本发明通过选用不同的具有核磁共振特异性响应材料，获得具有不同核磁共振响应信号与强度的核磁共振显像材料，使可核磁共振显像体植入材料有效解决了在人体内由于现有高分子植入材料与周围组织无信号差别而不能获取植入材料信息的问题，手术植入后可以满足材料与人体组织间同时实现清晰分辨材料和周围所有组织的最佳对比度的需要和应用目的。

附图说明

图1是实施例2中制备的PEG/GMS复合材料的实物照片。

图2是实施例3中PET/GdCl₃/PEG复合材料的实物照片及其核磁共振T2加权成像图(T2WI)。

图3是实施例4中制备的SEBS/纳米氧化钆/GTS薄膜状复合材料的实物照片。

具体实施方法

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1制备聚丙烯(PP)/氯化铕(EuCl₃)/聚丙三醇复合材料

S1.将24g PP在30℃下溶于56g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中200rpm搅拌均匀，然后加入0.005g EuCl₃与1g聚丙三醇，在30MHz，20W下超声4h，300rpm搅拌均匀得到PP/EuCl₃/聚丙三醇混合溶液。

S2.将S1中所得PP/EuCl₃/聚丙三醇混合溶液倒入50℃的模具中，挥发溶剂、成型后得到PP/EuCl₃/聚丙三醇复合材料。

实施例2制备聚乙二醇(PEG)/单硬脂酸甘油酯(GMS)复合材料

S1.将200g PEG在60℃下溶于450g二氯甲烷中400rpm搅拌均匀，然后加入300g GMS，在30MHz，20W下超声2h，500rpm搅拌均匀得到PET/GMS混合溶液。

S2.将S1中所得PET/GMS混合溶液倒入25℃的模具中，挥发溶剂、成型后得到PET/GMS复合材料。

如图1是PEG/GMS复合材料的实物照片，图中显示该材料为白色固体，边长约为2.5cm的矩形块状材料。

实施例3制备聚对苯二甲酸乙二酯(PET)/氯化钆(GdCl₃)/聚乙二醇(PEG)复合材料

S1.将40g PET在35℃下溶于140g二氯甲烷和140g三氟乙酸中1000rpm搅拌均匀，然后加入0.02g GdCl₃与5g PEG，在45MHz，23W下超声2.5h，1500rpm搅拌均匀，得到PET/GdCl₃/PEG混合溶液。

S2.将S1中所得PET/GdCl₃混合溶液倒入30℃的模具中，挥发溶剂、成型后得到PET/GdCl₃/PEG复合材料。

如图2是PET/GdCl₃/PEG复合材料测试样品的实物照片(图2左)以及其在左图黑线处所示截面的核磁共振T2WI图像(图2右)。测试时，PET/GdCl₃/PEG复合材料被装于直径为2cm的玻璃瓶内，瓶外环境为水，瓶内填充材料，并由水充满剩余体积。玻璃不能提供信号，在图2右(核磁共振T2WI)中表现为一黑色圆环(低信号)。瓶内水与瓶外水所示信号强度一致，均呈灰色；瓶内材料在核磁共振T2WI图像下呈低信号(黑色)。

实施例4制备聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)/纳米氧化钆/三硬脂酸甘油酯(GTS)复合材料

S1.将100g SEBS在5℃下溶于620g四氢呋喃中2000rpm搅拌均匀，然后加入0.001g纳米氧化钆和10g GTS，在20MHz，10W下超声5h，后2000rpm搅拌均匀得到SEBS/纳米氧化钆/GTS混合溶液。

S2.将S1中所得SEBS/纳米氧化钆/GTS混合溶液铺于80℃金属平板上，挥发溶剂、成型后得到SEBS/纳米氧化钆/GTS复合材料。

如图3是SEBS/纳米氧化钆/GTS薄膜状复合材料的实物照片，图中显示该材料为透明的圆形薄膜。

实施例5制备聚丙烯(PP)/超顺磁性纳米氧化铁(SPIO)/聚乙二醇(PEG)复合材料

S1.将30g PP在45℃下溶于140g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中1500rpm搅拌均匀，然后加入0.001g SPIO和10g PEG，在50MHz，50W下超声1h，后1500rpm搅拌均匀得到PP/SPIO/PEG混合溶液。

S2.将S1中所得PP/SPIO/PEG混合溶液倒入50℃的模具中，挥发溶剂、成型后得到PP/SPIO/PEG复合材料。

实施例6制备细菌纤维素(BC)/纳米四氧化三锰/聚乙二醇(PEG)复合材料

S1.将3g BC在-10℃下溶于97g N-甲基吗啉-N-氧化物(NMMO)中400rpm搅拌均匀，然后加入0.01g纳米四氧化三锰和15g PEG，在30MHz，30W下超声3h，后1200rpm搅拌均匀，得到BC/纳米四氧化三锰/PEG混合溶液。

S2.将S1中所得BC/纳米四氧化三锰/PEG混合溶液铺于20℃金属平板上，挥发溶剂、成型后得到BC/纳米四氧化三锰/PEG复合材料。

实施例7制备醋酸纤维素(CA)/双硬脂酸甘油酯(GDS)/聚乙二醇(PEG)复合材料

S1.将15g PET在25℃下溶于28gN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和57g丙酮中1800rpm搅拌均匀，然后加入5g GDS和5g PEG，在40MHz，15W下超声3.5h，2000rpm搅拌均匀，得到CA/GDS/PEG混合溶液。

S2.将S1中所得CA/GDS/PEG混合溶液铺于40℃金属平板上，挥发溶剂、成型后得到CA/GDS/PEG复合材料。

实施例8制备壳聚糖(CS)/氯化镝(DyCl₃)/三硬脂酸甘油酯(GTS)复合材料

S1.将1g CS溶于20g甲酸中600rpm搅拌均匀，然后加入0.002g DyCl₃与1g GTS，在42MHz，10W下超声3h，1200rpm搅拌均匀，得到CS/DyCl₃/GTS混合溶液。

S2.将S1中所得CS/DyCl₃/GTS混合溶液铺于65℃玻璃平板上，挥发溶剂、成型后得到CS/DyCl₃/GTS复合材料。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。