本发明涉及包含水溶性酯化纤维素醚的新型组合物，以及减少或防止由酯化纤维素醚的水性溶液形成的凝胶的温度变化引起的脱水收缩的方法。
背景技术：
纤维素醚的酯、其用途和其制备工艺在所属领域中一般为已知的。当酯化纤维素醚包含携带羧基的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于ph。举例来说，乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hpmcas)在水性液体中的溶解度由于存在丁二酸酯基团(也称为琥珀酰基或丁二酰基)而为ph依赖性的。hpmcas被称为药物剂型的肠溶聚合物。在胃的酸性环境中，hpmcas质子化并且因此为不溶的。hpmcas经历去质子化并且变得可溶于小肠，所述小肠为ph较高的环境。用hpmcas包衣的剂型保护药品免于在胃的酸性环境中失活或降解，或防止药品对胃的刺激，但在小肠中释放药品。ph依赖性溶解度取决于酸性官能团的取代度。各种类型hpmcas的取决于ph和hpmcas中和度的溶解时间详细讨论于mcginity，jamesw.的《用于药物剂型的水性聚合物包衣(aqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms)》，纽约：马塞尔·德克尔(newyork：m.dekker)，1989，第105-113页。该出版物在第112页的图16中说明几个级别的hpmcas的溶解时间，根据hpmcas的中和度，其在纯水和0.1nacl中具有不同的丁二酰基、乙酰基和甲氧基取代度。取决于hpmcas和存在或不存在nacl，hpmcas在其具有约0.55和1之间的中和度时为可溶的。低于约0.55的中和度，所有hpmcas级别不溶于纯水和0.1nacl。
要求2015年3月16日提交的美国临时申请62/133514的优先权的2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请wo2016/148977和要求2015年3月16日提交的美国临时申请62/133518的优先权的2016年3月8日提交的国际专利申请wo2016/148976公开可溶于水的新型酯化纤维素醚，尽管羧基的中和度不大于0.4。-许多这些酯化纤维素醚的水性溶液在稍高的温度(通常在30至55℃)下凝胶化。这使得它们非常适合于包衣药物剂型或适合于生产胶囊壳。然而，这些专利申请的发明人已经发现，由这类酯化纤维素醚的水性溶液形成的凝胶显示在进一步提高的温度下，例如高于60℃，或者更通常在70℃或更高的温度下从凝胶中排出水。这种现象被称为“脱水收缩”。在期望在升高的温度下形成凝胶的应用中，如生产其中使用加热的浸渍针的胶囊壳时，脱水收缩为不期望的，因为它引起凝胶结构的破坏。
因此，需要找到减少或防止由上述酯化纤维素醚的水性溶液形成的凝胶的温度变化引起的脱水收缩的方法。
技术实现要素：
本发明的一个方面为一种水性组合物，其包含
a)包含脂肪族单价酰基和式-c(o)-r-cooh的基团的酯化纤维素醚，r为二价烃基，其中i)基团-c(o)-r-cooh的中和度不大于0.4，并且ii)总酯取代度为0.03至0.70，和
b)具有根据ubbelohde在20℃下以2重量％水性溶液形式测量的1.2至200mpa.s的粘度的纤维素醚。
令人惊讶的是，当由包含上述纤维素醚b)以及上述酯化纤维素醚a)的水性溶液形成凝胶时，由包含上述酯化纤维素醚a)的水性溶液形成的凝胶显示减少或甚至没有由凝胶的温度变化引起的脱水收缩。甚至更令人惊讶的是，已经发现将上述纤维素醚b)加入到包含上述酯化纤维素醚a)的水性溶液中并不减少由这类水性溶液形成的凝胶的储能模量或凝胶强度至不适当的程度。
因此，本发明的另一方面为减少或防止由包含脂肪族单价酰基和式-c(o)-r-cooh的基团的酯化纤维素醚的水性溶液形成的凝胶的温度变化引起的脱水收缩的方法，r为二价烃基，其中i)基团-c(o)-r-cooh的中和度不大于0.4，ii)总酯取代度为0.03到0.70，其中在形成凝胶之前将具有根据ubbelohde在20℃下以2重量％水性溶液形式测量的1.2至200mpa.s的粘度的纤维素醚添加到水性溶液中。
附图说明
图1说明作为温度的函数的本发明的四种水性组合物和两种水性比较组合物的储能模量。
图2说明作为温度的函数的本发明的五种其它水性组合物和两种其它水性比较组合物的储能模量。
图3说明作为温度的函数的本发明的四种其它水性组合物和两种其它水性比较组合物的储能模量。
图4说明作为温度的函数的本发明的五种其它水性组合物和两种其它水性比较组合物的储能模量。
具体实施方式
酯化纤维素醚a)描述于要求2015年3月16日提交的美国临时申请62/133514的优先权的2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请国际专利申请wo2016/148977和要求2015年3月16日提交的美国临时申请第62/133518号的优先权的2016年3月8日提交的国际专利申请wo2016/148976中，其全部由本专利申请的申请人提交。
包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚a)具有纤维素主链，所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的d-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚a)优选为酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意指在包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚a)中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基为优选的。通常，一种或两种羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚a)中。优选地，存在单一类别的羟基烷氧基，更优选地存在羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基为优选的。以上所定义的酯化纤维素醚a)的说明性为酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的物质，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚a)为酯化羟烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度ms(羟基烷氧基)表示。ms(羟基烷氧基)为酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟烷基化反应期间，结合到纤维素骨架的羟基烷氧基的羟基可以进一步被烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的相同碳原子位置的多个随后的羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代基。
因此，在ms(羟基烷氧基)的情况下提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一的羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键而彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化与否并不重要；包括烷基化和非烷基化羟基烷氧基取代基用于测定ms(羟基烷氧基)。酯化纤维素醚a)一般具有至少0.05，优选至少0.08，更优选至少0.12，并且最优选至少0.15的羟基烷氧基的摩尔取代度。摩尔取代度一般不大于1.00，优选不大于0.90，更优选不大于0.70，并且最优选不大于0.50。
每个脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数被称为烷氧基的取代度，ds(烷氧基)。在上文给出的ds的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接结合到纤维素骨架的碳原子的烷基化羟基，而且包括结合到纤维素骨架的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚a)的ds(烷氧基)为优选至少1.0，更优选至少1.1，甚至更优选至少1.2，最优选至少1.4，并且特别是至少1.6。ds(烷氧基)优选不大于2.5，更优选不大于2.4，甚至更优选不大于2.2，并且最大不大于2.05。
最优选地，酯化纤维素醚a)为具有在上文所表明的ds(烷氧基)的范围内的ds(甲氧基)和在上文所表明的ms(羟基烷氧基)的范围内的ms(羟基丙氧基)的酯化羟丙基甲基纤维素。
酯化纤维素醚a)具有脂肪族单价酰基和式-c(o)-r-cooh的基团。
存在于酯化纤维素醚a)中的脂肪族单价酰基优选为乙酰基、丙酰基或丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。式-c(o)-r-cooh的优选基团为-c(o)-ch2-ch2-cooh。
酯化纤维素醚a)的具体实例为乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hpmcas)、乙酸羟丙基纤维素丁二酸酯(hpcas)、丙酸羟丁基甲基纤维素丁二酸酯(hbmcprs)、丙酸羟乙基羟丙基纤维素丁二酸酯(hehpcprs)；或乙酸甲基纤维素丁二酸酯(mcas)。乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hpmcas)为最优选的酯化纤维素醚a)。
在酯化纤维素醚a)中，基团-c(o)-r-cooh的中和度不大于0.4，优选不大于0.3，更优选不大于0.2，最优选不大于0.1，并且特别是不大于0.05或甚至不大于0.01。中和度甚至可基本上为零或仅稍高于零，例如至多10-3或甚至仅至多10-4。如本文所用，术语“中和度”定义去质子化羧基与去质子化和质子化羧基之和的比率，即中和度＝[-c(o)-r-coo-]/[-c(o)-r-coo-+-c(o)-r-cooh]。
如果基团-c(o)-r-cooh部分地被中和，那么阳离子优选为铵阳离子如nh4+，或碱金属离子如钠或钾离子，更优选为钠离子。
本发明的组合物中的酯化纤维素醚a)具有脂肪族单价酰基和式-c(o)-r-cooh的基团，使得总酯取代度为从0.03至0.70。i)脂肪族单价酰基的取代度和ii)中和度不大于0.4的式-c(o)-r-cooh的基团的取代度的总和为酯化纤维素醚a)的重要特征。总酯取代度为至少0.03，一般至少0.07，优选至少0.10，更优选至少0.15，最优选至少0.20，并且特别是至少0.25。酯化纤维素醚a)中总酯取代度不大于0.70，一般不大于0.67，优选至多0.65，更优选至多0.60，并且最优选至多0.55或至多0.50。在本发明的一个方面中，具有0.10到0.65并且特别是0.20到0.60的总酯取代度的酯化纤维素醚a)为优选的。在本发明的另一方面中，具有0.20到0.50并且特别是0.25到0.44的总酯取代度的酯化纤维素醚a)为优选的。
酯化纤维素醚a)一般具有至少0.03或0.05，优选至少0.10，更优选至少0.15，最优选至少0.20并且特别是至少0.25或至少0.30的脂肪族单价酰基如乙酰基、丙酰基或丁酰基的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多0.69，优选至多0.60，更优选至多0.55，最优选至多0.50，并且特别是至多0.45或甚至仅至多0.40的脂肪族单价酰基的取代度。酯化纤维素醚a)一般具有至少0.01，优选至少0.02，更优选至少0.05，并且最优选至少0.10的式-c(o)-r-cooh的基团如丁二酰基的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多0.65，优选至多0.60，更优选至多0.55，并且最优选至多0.50或至多0.45的式-c(o)-r-cooh的基团的取代度。如上所述，基团-c(o)-r-cooh的中和度不大于0.4。
此外，在酯化纤维素醚a)中，i)脂肪族单价酰基的取代度和ii)式-c(o)-r-cooh的基团的取代度和iii)烷氧基的取代度ds(烷氧基)的总和一般不大于2.60，优选不大于2.55，更优选不大于2.50，并且最优选不大于2.45。酯化纤维素醚a)一般具有至少1.7，优选至少1.9，并且最优选至少2.1的i)脂肪族单价酰基和ii)式-c(o)-r-cooh的基团和iii)烷氧基的取代度的总和。
乙酸酯和丁二酸酯基的含量根据“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯(hypromelloseacetatesuccinate)”，《美国药典和国家处方集(unitedstatespharmacopeiaandnationalformulary)》，nf29，第1548-1550页测定。校正挥发物的报告值(如在上文hpmcas专论中的章节“干燥失重”中所述进行测定)。所述方法可以类比方式用于测定丙酰基、丁酰基和其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基的含量以与“羟丙甲纤维素(hypromellose)”，《美国药典和国家处方集》，usp35，第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转化为单独取代基的ds和ms值。所述公式可以类比方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的ds和ms。
m(meo)＝m(och3)＝31.03dam(hpo)＝m(och2ch(oh)ch3)＝75.09da
m(乙酰基)＝m(coch3)＝43.04dam(丁二酰基)＝m(coc2h4cooh)＝101.08da
m(agu)＝162.14dam(oh)＝17.008dam(h)＝1.008da
按照惯例，重量百分比为基于纤维素重复单元的总重量(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量基于甲氧基(即-och3)的质量报告。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即-o-亚烷基-oh)如羟基丙氧基(即-o-ch2ch(ch3)-oh)的质量报告。脂肪族单价酰基的含量基于-c(o)-r1的质量报告，其中r1为单价脂肪族基，如乙酰基(-c(o)-ch3)。式-c(o)-r-cooh的基团的含量基于此基团的质量如丁二酰基(即-c(o)-ch2-ch2-cooh)的质量报告。
酯化纤维素醚a)的另一个重要特性为其水溶性。酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度一般为至少2.0重量％，即在2℃下它可以至少2.0重量％水溶液，优选至少3.0重量％水溶液，更优选至少5.0重量％水溶液或甚至至少10.0重量水溶液溶解。一般来说，在2℃的温度下，酯化纤维素醚a)可以至多20重量％水溶液，或者在最优选的实施例中甚至以至多30重量％水溶液溶解。如本文所用的术语“在2℃下x重量％水溶液”意指在2℃下xg酯化纤维素醚b)可溶于(100-x)g水中。
更广泛地讲，酯化纤维素醚a)尽管其基团-c(o)-r-cooh的中和度低，仍可在低于10℃，更优选低于8℃，甚至更优选5℃或更低，并且最优选至多3℃的温度下溶于水性液体中，甚至当酯化纤维素醚与不提高酯化纤维素醚a)的中和度到大于0.4或上文所列的优选范围的水性液体掺合时，例如当酯化纤维素醚仅与水如去离子水或蒸馏水掺合时也如此。在2℃下获得仅具有小部分沉降物或在优选的实施例中甚至不含沉降物的透明或混浊溶液。当制备的溶液的温度提高到20℃时，不发生沉淀。
包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚a)的粘度一般为至少1.2mpa·s，优选最少1.8mpa·s，并且更优选最少2.4mpa·s，并且一般不大于200mpa·s，优选不大于100mpa.s，更优选不大于50mpa·s，并且最优选不大于30mpa·s，其根据“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，nf29，第1548-1550页”在20℃下以在0.43重量％水性naoh中的2.0重量％酯化纤维素醚溶液形式测量。
酯化纤维素醚a)的重量平均分子量mw一般至多500,000道尔顿，优选至多250,000道尔顿，更优选至多200,000道尔顿，并且最优选至多150,000道尔顿。一般来说，其具有至少10,000道尔顿，优选至少15,000道尔顿，更优选至少20,000道尔顿，并且最优选至少30,000道尔顿的重量平均分子量mw。mw和数目平均分子量mn根据《药物和生物医学分析杂志(journalofpharmaceuticalandbiomedicalanalysis)》56(2011)743使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mmnah2po4和0.1mnano3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调节到ph8.0。mw和mn的测量更详细地描述于实例中。
酯化纤维素醚a)的生产描述于要求2015年3月16日提交的美国临时申请62/133514的优先权的2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请wo2016/148977和要求2015年3月16日提交的美国临时申请第62/133518号的优先权的2016年3月8日提交的国际专利申请wo2016/148976中，其全部由本专利申请的申请人提交，并且在本发明的实例中。这些国际专利申请描述在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸如乙酸中，纤维素醚与脂肪族单羧酸酐如乙酸酐、丁酸酐或丙酸酐以及与二羧酸酐如丁二酸酐的反应。
在要求美国临时申请第62/133514号的优先权的2016年3月8日提交的国际专利申请wo2016/148977中，酯化纤维素醚a)在不存在酯化催化剂下并且特别是在不存在碱金属羧酸盐下生产。这与已知工艺相反。根据在国际专利申请wo2016/148977中描述的通用程序，纤维素醚，优选上文进一步所列的一种类型，与脂肪族单羧酸酐如乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐以及与二羧酸酐如丁二酸酐反应。脂肪族单羧酸的酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为0.1/1到7/1，优选0.3/1到3.5/1，并且更优选0.5/1到2.5/1。二羧酸的酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为0.1/1到2.2/1，优选0.2/1到1.2/1，并且更优选0.3/1到0.8。纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可通过由ds(烷氧基)和ms(羟基烷氧基)计算取代脱水葡萄糖单元的平均分子量，由用作起始物质的纤维素醚的重量来测定。纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸如乙酸、丙酸或丁酸，最优选乙酸中进行。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般为至少0.7/1，优选至少1.2/1，并且更优选至少1.5/1。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般为至多10/1，并且优选至多9/1。也可以使用较低的比例，如至多7/1或甚至仅至多4/1，并且在优化的条件下甚至仅至多2/1，这使得最佳地使用所需的反应稀释剂的量。与已知工艺相反，本发明的酯化纤维素醚在不存在酯化催化剂下，并且特别是在不存在碱金属羧酸盐下生产。酯化的反应温度一般为60℃到110℃，优选70℃到100℃。酯化反应通常在2到8小时内，更通常在3到6小时内完成。在完成酯化反应之后，酯化纤维素醚可以已知方式从反应混合物中沉淀，例如如美国专利第4,226,981号、国际专利申请wo2005/115330、欧洲专利申请ep0219426或国际专利申请wo2013/148154中所描述。随后优选在70到100℃的温度下用水洗涤沉淀的酯化纤维素醚。
此外，本发明的组合物包含具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的1.2至200mpa·s，优选1.8至100mpa·s，更优选2.4至50mpa·s，并且特别是2.8至5.0mpa·s的粘度的纤维素醚。根据《美国药典(unitedstatespharmacopeia)》(usp35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)制备2重量％的纤维素醚水溶液，然后根据din51562-1：1999-01(1999年1月)进行ubbelohde粘度测量。
纤维素醚一般为非离子型和水溶性的。水溶性纤维素醚为纤维素醚，其在25℃和1个大气压下在100克蒸馏水中在水中的溶解度至少为2克。非离子纤维素醚优选为羟烷基烷基纤维素或烷基纤维素。非离子水溶性纤维素醚的非限制性实例包括c1-c3-烷基纤维素，如甲基纤维素；c1-c3-烷基羟基-c1-3-烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-c1-3-烷基纤维素，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混合的羟基-c1-c3-烷基纤维素如羟乙基羟丙基纤维素，混合的c1-c3-烷基纤维素如甲基乙基纤维素，或三元纤维素醚如乙基羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基甲基纤维素、羟乙基羟丙基甲基纤维素或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，烷氧基为直链或支链并且含有2至8个碳原子。
在一个实施例中，纤维素醚为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素。优选地，纤维素醚为甲基纤维素(mc)或更优选地羟烷基烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素(hpmc)。
纤维素醚优选具有1.0到2.5，更优选1.1到2.4，最优选1.5到2.2，并且特别是1.6到2.05的ds(烷基)。纤维素醚的烷基取代度ds(烷基)为每个脱水葡萄糖单元用烷基，优选甲基取代的oh基团的平均数。为了测定ds(烷基)，术语“用烷基取代的oh基团”不仅包括直接结合到纤维素骨架的碳原子上的烷基化oh基团，而且包括羟烷基化后已形成的烷基化oh基团。
纤维素醚一般具有0到1.10，优选0.05到0.90，更优选0.12到0.75，最优选0.15到0.60，并且特别是0.21到0.50的ms(羟烷基)。通过摩尔取代度(ms)描述羟烷基取代度。ms(羟烷基)为每摩尔脱水葡萄糖单元通过醚键结合的羟烷基的平均数。在羟烷基化期间，多个取代可产生侧链。
如本文所用的术语“用烷基取代的羟基”或“用羟烷基取代的羟基”意指羟基上的氢原子被烷基或羟烷基替代。
ms(羟烷基)和ds(烷基)的总和优选为至少1.5，更优选至少1.7，最优选至少1.9，并且优选至多2.9，或至多2.7，或至多2.5。
甲基纤维素(mc)中的甲氧基％的测定根据《美国药典》(usp35，“甲基纤维素(methylcellulose)”，第3868-3869页)进行。羟丙基甲基纤维素(hpmc)中的甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据《美国药典》(usp35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)进行。随后将以甲氧基％和羟基丙氧基％获得的值转化成甲基取代基的取代度(ds)和羟丙基取代基的摩尔取代度(ms)。在转化中考虑到盐的剩余量。基于这些方法，本领域技术人员已知如何测定其它纤维素醚的ms(羟烷基)和ds(烷基)。
除了甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素以外的其它醚(如羟乙基甲基纤维素(hemc))的醚取代的测定可如由k.l.ketterer，w.e.kester，d.l.wiederrich和j.a.grover，通过zeisel-gas色谱法测定纤维素醚中的烷氧基取代(determinationofalkoxylsubstitutionincelluloseethersbyzeisel-gaschromatographie)，《分析化学(analyticalchemistry)》，第51卷，第13期，1979年11月，2172-76所述来实现。
基于组分a)和b)的总重量，本发明的组合物优选包含5到95％，更优选15到85％并且最优选25到75％的酯化纤维素醚a)，以及95到5％，更优选85到15％并且最优选75到25％的如上所述的纤维素醚b)。
本发明的组合物优选为水性溶液形式。水性溶液可包含少量的一种或多种有机溶剂；然而，基于水和有机溶剂的总重量，水性溶液一般应该包含至少80％，优选至少85％，更优选至少至少90％，并且特别是至少95％的水。优选的有机液体稀释剂为具有一个或多个杂原子如氧、氮或卤素如氯的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地为单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。更优选地，有机液体稀释剂具有1至6个，最优选1至4个碳原子。本发明的组合物可包含碱性化合物，但本发明的组合物中酯化纤维素醚a)的基团-c(o)-r-cooh的中和度应不大于0.4，优选不大于0.3或0.2或0.1，更优选不大于0.05或0.01，并且最优选不大于10-3或甚至不大于10-4。优选地，本发明的组合物不包含大量的碱性化合物。更优选地，本发明的组合物不含碱性化合物。优选地，本发明的水性组合物在不存在有机溶剂的情况下仅包含水作为稀释剂。
基于本发明的组合物的总重量，本发明的组合物优选包含至少0.2重量％，更优选至少0.5重量％，并且最优选至少1.0重量％，并且优选至多20重量％，更优选至多15重量％，并且最优选至多10重量％的酯化纤维素醚a)。基于组合物的总重量，本发明的组合物优选包含至少0.2重量％，更优选至少0.5重量％，并且最优选至少1.0重量％，并且优选至多15重量％，更优选至多10重量％，并且最优选至多5重量％的纤维素醚a)。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种活性成分，如一种或多种药品，和/或一种或多种任选的佐剂，如着色剂、颜料、遮光剂、风味和口味改善剂、抗氧化剂和其任何组合。术语“药品”为常规的，表示当施用于动物(尤其是人)时具有有益的预防和/或治疗特性的化合物
酯化纤维素醚a)和纤维素醚b)可通过将水性组合物冷却至-2℃至低于10℃，优选0℃至低于8℃，更优选0.5℃至小于5℃，并且最优选0.5℃至3℃的温度而进入水性溶液中。当制备的水性溶液的温度提高到20℃时，不发生沉淀。在稍高的温度下，通常在30至55℃下，水性溶液凝胶化。除了上述酯化纤维素醚a)之外，由包含上述纤维素醚b)的水性溶液形成的凝胶显示减少或甚至没有脱水收缩，甚至当凝胶的温度进一步提高时，例如达到温度高于60℃，或甚至达到70℃或更高，并且一般至多90℃，通常至多85℃。当凝胶的温度提高至温度高于60℃，或甚至达到70℃或更高，并且一般至多90℃，通常至多85℃时，仅包含酯化纤维素醚a)的比较组合物通常显示比本发明的可比较组合物更高程度的脱水收缩。本发明的组合物的脱水收缩的减少或缺乏在需要加热至大于约55℃，通常大于约60℃，或甚至达到70℃或更高的温度的应用中为非常有用的。举例来说，在生产聚合物胶囊壳时，可将热浸渍针浸入酯化纤维素醚a)和纤维素醚b)的水性溶液中，并且可实现溶液凝胶化，以在热浸渍针上产生膜而没有因脱水收缩造成的膜破裂。另外，本发明的组合物的脱水收缩的减少或缺乏使得由组合物生产的膜的干燥温度高而没有膜破裂。减少或甚至避免脱水收缩，即减少或避免从本发明的凝胶化组合物中排出水的可能性提高本发明的组合物的加工窗口。
甚至更令人惊讶的是，已经发现将上述纤维素醚b)加入到包含上述酯化纤维素醚a)的水性溶液中并不减少由这类水性溶液形成的凝胶的储能模量或凝胶强度至不适当的程度。
本发明的水性组合物特别适用于制造胶囊，其包含使水性组合物与浸渍针接触的步骤。不需要可影响酯化纤维素醚的肠溶特性的酯化纤维素醚的部分中和。通常，温度低于23℃，更通常低于15℃或在一些实施例中低于10℃的水性组合物与浸渍针接触，所述浸渍针具有比水性组合物更高的温度并且温度至少为21℃，通常至少30℃，并且更通常至少50℃，并且一般至多95℃，优选至多85℃，并且更优选至多75℃。胶囊具有肠溶特性。本发明的水性组合物也可用于包衣剂型，如片剂、颗粒、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型。
现在将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外指明，否则所有份数和百分比都按重量计。在实例中，使用以下测试程序。
羟丙基甲基纤维素(hpmc)
hpmc中醚基的含量如“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，usp35，第3467-3469页所述进行测定。
hpmc的粘度在20℃±0.1℃下以2.0重量％水溶液形式测量。根据《美国药典》(usp35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)制备2.0重量％的hpmc水溶液，然后根据din51562-1：1999-01(1999年1月)进行ubbelohde粘度测量。
乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hpmcas)
hpmcas中醚基的含量以与“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，usp35，第3467-3469页所描述相同的方式测定。
用乙酰基(-co-ch3)取代的酯和用丁二酰基(-co-ch2-ch2-cooh)取代的酯根据乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，nf29，第1548-1550页”测定。校正挥发物的酯取代的报告值(如在上文hpmcas专论中的章节“干燥失重”中所述进行测定)。
除非另外说明，否则hpmcas的mw和mn根据《药物和生物医学分析杂志》，56(2011)743测量。流动相为40体积份乙腈与60体积份含有50mmnah2po4和0.1mnano3的水性缓冲液的混合物。将流动相调节到ph8.0。通过0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯(hpmcas)溶液过滤到hplc小瓶中。测量mw和mn的具体细节公开于国际专利申请第wo2014/137777号标题“mw、mn和mz的测定”下的章节“实例”中。除hpmcas样品ii外，所有hpmcas样品的回收率至少为97％。
hpmcas的水溶性
在0.5℃下混合2.0ghpmcas(基于其干重)与98.0g水并剧烈搅拌16小时而制备2wt％的hpmcas与水的混合物。然后将hpmcas与水的混合物的温度提高到5℃。通过目视检查确定酯化纤维素醚的水溶性。如下确定hpmcas在5℃下在2％下是否为水溶性的。“2％下水溶性-是”意指根据上文程序获得不含沉降物的溶液。
hpmcas和任选的hpmc的水性溶液的储能模量
hpmcas和任选的hpmc在水中的溶液为通过在室温下以期望浓度将干燥的hpmcas和任选的hpmc(考虑hpmcas和hpmc的水含量)添加到水(温度20-25℃)同时用具有3翼(翼＝2cm)桨式搅拌器的顶部实验室搅拌器以750rpm搅拌。然后将溶液冷却至约1.5℃。达到1.5℃的温度后，将溶液在500rpm下搅拌120分钟。在表征之前，每种溶液都储存在冰箱中。
hpmcas和任选的hpmc在水中的溶液的流变学测量用具有杯和夹具固定装置(cc-25)的haakers600(赛默飞世尔科技(thermofisherscientific))流变仪进行。在5至85℃的温度范围内以每分钟1℃的速率加热样品，其中恒定的应变(变形)为2％，恒定的角频率为2hz。测量收集率选择为4个数据点/分钟。由流变学测量获得的储能模量g′表示溶液的弹性特性，并且表示当储能模量g′高于损耗模量g”时在高温区域中的凝胶强度。
生产hpmcas样品i-iv
如要求2015年3月16日提交的美国临时申请62/133514的优先权的2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请wo2016/148977中所述生产水溶性hpmcas聚合物。
将丁二酸酐和乙酸酐在70℃下溶解于冰乙酸中。然后在搅拌下添加羟丙基甲基纤维素(hpmc，无水)。量列于下表1中。按干燥物质计算hpmc的量。不添加乙酸钠。
hpmc具有1.92的甲氧基取代度(dsm)，0.24的羟基丙氧基取代度(mshp)和在20℃下以2重量％水溶液形式测量的3.0mpa·s的粘度。hpmc的重量平均分子量为约20,000道尔顿。hpmc可以methocele3lvpremium纤维素醚商购自陶氏化学公司(thedowchemicalcompany)。
然后将反应混合物加热至多85-110℃保持2-3小时，直至达到乙酰基和丁二酰基的期望取代。然后通过添加1-2l温度为21℃的水使粗产物沉淀。随后通过过滤将沉淀的产物从混合物中分离出来，并且用具有下表1中列出的温度的水洗涤几次。然后通过过滤分离产物并且在55℃下干燥过夜。
水溶性hpmcas样品的特性列于下表2中。在表2中，缩写具有以下含义：
dsm＝ds(甲氧基)：甲氧基取代度；
mshp＝ms(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代度；
dsac：乙酰基的取代度；
dss：丁二酰基的取代度。
表1
表2
*)回收不足
hpmcas和任选的hpmc的水性溶液
制备hpmcas和任选的hpmc在水中的溶液。hpmcas样品的类型和浓度列于下表3中。hpmc可以methoce1e3lvpremium纤维素醚商购自陶氏化学公司，并且具有1.92的甲氧基取代度(dsm)，0.24的羟基丙氧基取代度(mshp)和在20℃下以2重量％水溶液形式测量的3.0mpa·s的粘度。如上文段落“hpmcas和任选的hpmc的水性溶液的储能模量”中所述制备水性溶液。
表3
1)基于水性溶液的总重量
进行实例1-18和比较例a-h的水性溶液的流变学测量以测量作为温度的函数的储能模量g′。由流变学测量获得的储能模量g′表示溶液的弹性特性，并且表示当储能模量g′高于损耗模量g”时在高温区域中的凝胶强度。
作为实例1-4和比较例a和b的水性组合物的温度的函数的储能模量g′在图1中说明。
比较例a(2.0％hpmcas-i)在至多约65℃的温和升高的温度下表现出高储能模量g′(凝胶强度)。然而，在高于约65℃的温度下，由于凝胶的脱水收缩，储能模量g＇下降。对比较例b的水性组合物(5.0％hpmcas-i)进行相同的观察。
实例1-4的水性组合物的最大凝胶强度不如比较例a和b的那些高，但是在高于65℃的温度下，未观察到储能模量g′的显着减少。
对比较例c和d以及图2所说明的实例5-9的组合物进行非常类似的观察。当温度高于约60℃时，实例b和c的水性组合物的储能模量g′由于凝胶的脱水收缩而下降。实例5-9的水性组合物的最大凝胶强度不如比较例c和d的那些高，但是在高于65℃的温度下，未观察到储能模量g′的显着减少。
对比较例e和f以及图4所说明的实例10-13和比较例g的组合物和h以及图3所说明的实例14-18的组合物再次进行非常类似的观察。
凝胶化
如下表4中列出的实例和比较例的水性溶液通过将玻璃瓶中的水性溶液加热至如下表4中列出的温度持续60分钟而凝胶化。
通过目视检查评估脱水收缩程度并且给出以下评级：
1：没有明显的脱水收缩；含有凝胶化水性溶液的玻璃瓶可以颠倒而不导致凝胶流动。在已经颠倒的瓶子里，凝胶停留在顶部，并且不流下来。
2：少量的水被明显地排出。当含有凝胶化水性溶液的玻璃瓶颠倒时，凝胶块不停留在顶部，而是落到底部，因为凝胶的体积由于水从凝胶中排出而略微收缩。
3：比等级2更大量的水被明显地排出；凝胶的引力行为与等级2中一样；凝胶的体积由于水从凝胶中排出而明显缩小。
4：比等级3更大量的水被明显地排出；排出液体的体积大于剩余凝胶的体积；凝胶的体积由于水从凝胶中排出而显着收缩。
5：比等级4更大量的水被明显地排出；排出液体的体积明显大于剩余凝胶的体积；凝胶的体积由于水从凝胶中排出而收缩程度高。
6：比等级5更大量的水被明显地排出；排出液体的体积远大于剩余凝胶的体积；凝胶的体积由于水从凝胶中排出而收缩程度很高。
表4
1)基于水性溶液的总重量。