茶油纳米乳剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种茶油纳米乳剂及其制备方法。
背景技术：
：油茶籽油俗称茶油，是从山茶科山茶属植物的普通油茶成熟种子中提取的纯天然高级食用植物油。茶油可食用、药用以及作为辅料，如在《中国药典》中被作为药用油脂收录(可以作为液体制剂的非极性溶剂，用于溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、挥发油和芳香族药物),《纲目拾遗》、《农政全书》、《中华本草》等中医药典籍中曾记录其具有清热解毒、润燥、杀虫、息风等作用,临床用药中多以单方或配方用于治疗皮肤过敏、暗疮、疥癣、小儿红屁股、以及皮肤烧烫伤等多种外用疾病。茶油原生油多呈液体状，直接涂抹利用度低、难以控制剂量，且使用和携带都不方便。现有的茶油产品多为乳剂、软膏，剂型单一。而且，普通乳剂吸收见效速度慢，单位体积有效成份含量低，无法满足需求。纳米乳(Nanoemulsion，NE)又称微乳，是由油相、水相、表面活性剂和组表面活性剂以适当的比例混合形成的一种透明或半透明的热力学稳定体系，粒径一般介于10～100nm。可作为疏水性药物、水溶性药物、油水均难溶性药物的载体。纳米乳适用于多种给药途径，如口服、非胃肠道、等黏膜给药，以及皮肤给药。已用于制备纳米乳的药物如，胰岛素多肽类药物、蛋白质类大分子药。纳米乳用于经皮给药是目前药剂学研究的热点。皮肤带有负电荷,带有正电荷的纳米乳可以提高药物的渗透性,而且制备用的油相和表面活性剂可以减少制剂对局部皮肤的刺激性和毒性。在用于皮肤给药时，由于多数药物不具备皮肤渗透性，必需使用合适的渗透促进剂，如RheeYS等制备酮洛芬的O/W型纳米乳经皮给药系统，以油酸作为油相，采用5％柠檬油作为促渗剂，透皮效果显著增加。纳米乳中油相的分子大小对纳米乳的形成极为重要，一般而言，油相的分子体积越小，溶解力越强，油分子链过长不能形成纳米乳，原因在于大分子油相不易嵌入表面活性剂中，而小分子油相可以像助表面活性剂一样容易嵌入表面活性剂中形成界面膜。为了增加药物溶解度，增大纳米乳形成的区域，一般选用短链油相，如蓖麻油，麦芽油，亚油酸乙酯，花生油，豆油等。正因为油相对纳米乳的影响较大，本领域技术人员一般不会选择油类作为纳米乳的主药，那样会增加制备过程的影响因素，提高制备成品纳米乳的难度。技术实现要素：为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种茶油纳米乳剂及其制备方法，其中，茶油既作为主药，同时还作为纳米乳剂的油相，相关研究未见报道。茶油纳米乳剂，每1000mL纳米乳剂包含以下质量的组分：茶油1～140g、油相1～250g、乳化剂1～140g、助乳化剂1～140g、抗氧化剂1～50g、超纯水补足至1000mL。较佳地，茶油纳米乳剂，每1000mL纳米乳剂包含以下质量的组分：茶油140g、油相1～250g、乳化剂1～140g、助乳化剂1～140g、抗氧化剂1～50g，超纯水补至1000mL。上述茶油纳米乳剂，平均粒径小于100纳米。药用茶油的有效浓度最佳为140mg/mL。乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或两种以上的混合物；优选聚氧乙烯蓖麻油。助乳化剂选自聚乙二醇400、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、无水乙醇和甘油，优选聚乙二醇400。油相选自肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单辛酸酯(Capryol90)、丙二醇单月桂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、单油酸甘油酯等中的一种或两种以上的混合物；优选肉豆蔻酸异丙酯或丙二醇单辛酸酯。抗氧化剂选自二丁基轻基甲苯或者维生素E，优选维生素E。上述茶油纳米乳剂的制备方法，包括以下步骤：(1)油相的制备：称取茶油、乳化剂、油相和抗氧化剂，混合后在37±3℃加热搅拌，得油相；(2)茶油纳米乳剂的制备：在持续加热情况下，边搅拌边将超纯水逐滴加入到油相中，至变澄清透明或有蓝色乳光出现，得到纳米乳。本发明所得茶油纳米乳剂，与现有技术相比，具有以下优点：(1)茶油本身易被氧化，但制成茶油纳米乳后提高了其热力学稳定性，所得茶油纳米乳贮存(6个月后)，不分相、不沉淀、未被氧化。(2)所得茶油纳米乳剂，比直接使用茶油，降低了使用剂量，提高了茶油的生物利用度，增强了疗效，降低了副反应的发生率。(3)茶油作为主药的同时作为油相，目前尚无相关茶油作为主药制作纳米乳的报道。附图说明图1是实施例2获得的茶油纳米乳的透射电镜图，从图1可见所得纳米乳的平均粒径小于100纳米；图2将茶油原油和茶油纳米乳存储一段时间后的POV值(过氧化值)变化曲线，从图2中可知茶油本身易被氧化，但制成茶油纳米乳后提高了其热力学稳定性，所得茶油纳米乳贮存15个月后，过氧化值基本未发生改变。具体实施方式以下将结合实施例具体说明本发明的技术方案：本发明的实施例所采用的药用茶油购自龙游聚兴粮油医药化工有限公司(药用级别,)。实施例1-6制备的茶油纳米乳剂，每1L所包含的组分如表1所示(组分的单位是g)：表1实施例1-6所采用的油相、乳化剂和助乳化剂的种类如表2所示：表2制备方法如下：①油相的制备：称取茶油、油相、乳化剂和助乳化剂，混合后加热到37±3℃，搅拌均匀，得油相；②茶油纳米乳剂的制备：持续加热搅拌条件下，将超纯水逐滴加入到油相中，至溶液变澄清透明或有蓝色乳光，得到纳米乳。对比例如表3所示：表3对比例1的制备方法：将药用茶油加入到聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400和维生素E(乳化剂、助乳化剂和抗氧化剂)中，37℃加热搅拌，使其充分混匀；待混匀后，保持温度不变，边搅拌边逐滴加入超纯水，开始时体系粘度较小，当超纯水加至总体积700mL，体系开始粘稠，继续滴加，体系越来越粘稠，且静置后分层，该体系无法形成纳米乳。与实施例2比较，在该对比例1中，未添加油相，相应增大了茶油用量，考察是否可以采用茶油代替油相，结果发现，不添加油相的情况下，无法制成纳米乳。对比例2的制备方法：根据对比例2的用量，将丙二醇单辛酸酯(油相)、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400和维生素E(分别是乳化剂、助乳化剂和抗氧化剂)混合，37℃加热搅拌，使其充分混匀。待混匀后，保持温度不变，边搅拌边逐滴加入超纯水，开始时体系粘度较小，当超纯水加至总体积700mL，体系开始粘稠，继续滴加，体系越来越粘稠，且静置后分层，该体系无法形成纳米乳。在该对比例2中未添加茶油，组分仅包括油相、水相、乳化剂、助乳化剂和抗氧化剂，但无法获得纳米乳。从对比例1、2获知，在本发明的茶油纳米乳剂中，茶油即是油相也是主药。对比例3的制备方法：根据对应比例3的用量，将药用茶油、丙二醇单辛酸酯(油相)、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400和维生素E混合，37℃加热搅拌，使其充分混匀。待混匀后，保持温度不变，边搅拌边逐滴加入超纯水，开始时体系粘度较小，当超纯水加至总体积700mL，体系开始粘稠，继续滴加，体系越来越粘稠，且静置后分层，该体系无法形成纳米乳。在该对比例3中，加大茶油的用量，即扩大茶油浓度范围，其他比例不变，但无法获得纳米乳。实施例7稳定性实验：将实施例2所得纳米乳在室温和强光照射、高温环境保存不同时间段的性能参数变化如表4所示：表4因素时间/d含量/％粒径/nm室温0100.037.1±1.93099.738.5±2.09099.537.4±3.2强光(4500xl)599.241.2±4.110100.541.5±5.5高温(60℃)5100.138.6±2.41099.539.1±3.5实施例8茶油纳米乳剂对皮炎湿疹的治疗效果；(1)实验动物：豚鼠Hartley系，成年期健康雄性，体重250-300g，共40只，动物分组见表4。(2)动物皮炎湿疹模型的建立：在豚鼠背部3cm×4cm范围剪毛，首次激发于豚鼠脱毛部位涂以7％二硝基氯苯(DNCB)丙酮茶油溶液100μL使其致敏，24h后重复操作一次。实验第五、八、十一、十四天分别于豚鼠脱毛部位涂以1％DNCB溶液50μL激发。(3)实验过程：为对比茶油纳米乳剂与阳性药(氢化可的松)以及其原型物(茶油)的效价，设置阳性组、阴性组、茶油纳米乳剂组、茶油高剂量组、茶油中剂量组、茶油低剂量组6组平行对照，取造模成功豚鼠36只根据其体重，按随机数表分入，分别按体重容量给药(如表4所示)，在第一次激发前、每次激发后24h、48h观察并记录豚鼠激发部位的红斑、水肿、抓痕现象，并按评分标准(如表5所示)对每只豚鼠背部脱毛致敏区域进行表皮形态学评分，在0-7分之间评分，越严重则分值越高。多人双盲交叉操作，取该组平均分值。多个样本间比较采用方差分析，方差不齐采用秩和检验，两样本间比较采用t检验和q检验，P<0.01表示差异有显著意义，结果见表6。表5、动物实验分组设置组别豚鼠数(n)给药剂量阴性组(生理盐水)61μL/g阳性组(1％氢化可的松溶液)61μL/g茶油纳米乳剂组61μL/g茶油高剂量组61.7μL/g茶油中剂量组61μL/g茶油低剂量组60.3μL/g表6、评分标准表7从表7可知，茶油纳米乳剂组对于皮炎湿疹疗效与茶油低剂量组、茶油中剂量组、阴性组对比明显(P<0.01)，与茶油高剂量组差异较小(P<0.035)，故在等剂量条件下，茶油纳米乳剂较其原型物(茶油)恢复效果好；且在同等时间内，茶油纳米乳剂方差大于其余5组，可见茶油纳米乳剂较氢化可的松以及其原型物(茶油)起效速度快，治疗效果明显优于已有产品。当前第1页1 2 3