一种治疗2型糖尿病的药物组合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物组合物。

背景技术：

已知糖尿病的各种临床形式，最常见的是2型和1型糖尿病。人2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和削弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病，中晚期常伴有一种或多种慢性并发症，多数患者在早中期可用控制饮食和口服降糖药控制血糖，有些人终生不需依赖胰岛素治疗而生存，但有很大一部分患者在中后期仍需给予外源性胰岛素补充才能控制血糖。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种治疗2型糖尿病的药物组合物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗2型糖尿病的药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：

其中

R1独立地选自：卤素或烷基。

优选地，R1为CH₃。

本发明还提供化合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

其中

R1独立地选自：卤素或烷基。

优选地，R1为CH₃。

本发明药物能够有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，对于控制血糖有一定的作用，有望成为治疗2型糖尿病的新药。

附图说明

图1是OGTT曲线及OGTT曲线下面积。

图2是各组小鼠病理学检查。

A.正常组；B.模型组；C.低剂量组；D.高剂量组。

图3是免疫荧光检测肝组织的cleaved caspase-3。

A.正常组；B.模型组；C.低剂量组；D.高剂量组。

具体实施方式

本领域技术人员将理解的是，上述说明书中所公开的概念和具体实施方式可易于用作修改或设计实施本发明相同目的的其它实施方式的基础。本领域技术人员也将理解的是，这些等同的实施方式没有脱离所附权利要求书中阐明的本发明的精神和范围。

实验例1本发明药物的表征

¹H-NMR(400MHz,CDC13)δ9.03(1H,d),8.00(1H,s),7.48(1H,d),7.26(1H,与溶剂信号合并),7.09-7.21(3H,m),6.90(1H,d),4.73(1H,t),4.38-4.43(4H,m),4.26(1H,d),3.42(1H,m),1.85-1.87(2H,m),1.54-1.57(1H,与溶剂信号合并),1.43(3H,t),1.23-1.32(3H,m),0.99-1.14(4H,m)

实验例2本发明药物对于2型糖尿病的治疗效果

选择SD大鼠80只，适应性喂养1周后，其中65只高脂喂养4周后，腹腔注射100mg/kg链脲菌素(STZ)复制2型糖尿病小鼠模型，4周后检测空腹血糖，选取血糖在7.8～15mmol/L的45只小鼠纳入实验并随机分为3组，即模型组、本发明药物低剂量组、本发明药物高剂量组，其余15只正常小鼠作为正常组。本发明药物低剂量组皮下注射50μg·kg^-1·d^-1，本发明药物高剂量组皮下注射100μg·kg^-1·d^-1，正常组和模型组皮下注射生理盐水100μg·kg^-1·d^-1。给药4周后，摘眼球取血，3500r/min离心15min，吸取上清保存于-80℃冰箱中待用。分离肝脏一部分保存于-80℃冰箱，一部分固定于10％的甲醛溶液中待用。

生化指标的测定

小鼠禁食12h后，眼眶静脉丛取血，检测空腹血糖(FBG)、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT及AST含量。

口服葡萄糖耐量实验(OGTT)

给药4周后进行OGTT，所有小鼠禁食过夜后，给予40％葡萄糖(2g/kg)处理，分别于0min、30min、60min、90min和120min眼眶静脉丛采取血样，3500r/min离心15min，吸取上清用于测定血糖。

HE染色

将固定于10％甲醛溶液中的肝组织脱水后常规石蜡包埋，切片。切片经二甲苯脱蜡，梯度酒精水化，伊红染色，苏木精复染，梯度脱水，二甲苯透明，树脂封片，光镜下观察，进行病理学分析。

免疫荧光检测肝组织的cleavedcaspase-3

将固定于10％甲醛中的肝组织脱水后常规石蜡包埋，切片。切片如下处理：二甲苯脱蜡，梯度乙醇复水，PBS洗5min3次，5％～10％山羊血清室温孵育30min，0.3％TritonX打孔，I抗cleavedcaspase-3(1:100)孵育过夜，PBS洗5min3次，荧光II抗(1:200)室温避光孵育120min，PBS洗5min 3次，Hoechst 33342室温避光染色120min，PBS洗5min3次，封片，显微镜下观察。

统计学处理

统计学处理计量资料均以均数±标准误表示，使用SPSS17.0软件进行数据统计。组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，两两比较采用SNK-q检验，以P＜0.05为方差有统计学意义。

各组小鼠血清生化指标的变化

与正常组相比，模型组小鼠血糖水平显著升高(P＜0.01)，脂质代谢严重紊乱即血清中TC、TG、LDL-C、ALT及AST含量显著升高(P＜0.01)，HDL-C含量显著降低(P＜0.05)；与模型组比较，本发明药物高、低剂量组小鼠空腹血糖明显降低(P＜0.05)，脂质代谢紊乱得到一定改善，即血清中TC、TG、LDL-C、ALT及AST含量明显降低(P＜0.05)，HDL-C含量明显升高(P＜0.05)，且呈剂量依赖性，见表1。

表1

*P＜0.05,**P＜0.01vs正常组；^#P＜0.05，^##P＜0.01vs模型组

葡萄糖耐量实验

正常组、模型组以及本发明药物高、低剂量组小鼠血糖均在给予葡萄糖30min后达到峰值，随后下降。与正常组相比，模型组小鼠血糖在各时点处在高水平状态；与模型组比较，本发明药物高、低剂量组小鼠血糖水平有显著下降，且呈剂量依赖性。曲线下面积计算结果亦显示模型组明显高于正常组，而给药组明显低于模型组(P＜0.05)，见图1。

本发明药物对糖尿病小鼠肝组织病理学变化的影响

正常组小鼠肝组织结构正常，肝细胞索、肝窦排列规则，且肝小叶分界明显，肝细胞胞质均匀，无颗粒、脂肪、纤维变性等；而模型组小鼠肝组织结构紊乱，肝细胞索、肝窦排列不规则，肝细胞肿大、轻度变形；给药组小鼠肝组织趋于正常，肝细胞索、肝窦排列较规则，且高剂量组治疗作用优于低剂量组，见图2。

免疫荧光检测肝组织cleaved caspase-3的变化

与正常组比较，模型组小鼠肝组织绿色荧光强度明显增强，cleaved caspase-3明显增加；与模型组比较，本发明药物高、低剂量组小鼠肝组织绿色荧光强度明显减弱，cleaved caspase-3明显降低，且呈剂量依赖性，见图3。