本发明属于制药领域，具体涉及一种双歧杆菌肠溶片及其制备方法。
背景技术：
：双歧杆菌是人体内的正常生理性微生物，定殖于肠道内，是肠道的优势菌群，是目前公认的一类对机体健康有促进作用的代表性有益菌。双歧杆菌的主要生理功能有生物屏障和生物拮抗作用，增强免疫和抗肿瘤作用以及抑制内毒素的产生延缓机体衰老等。随着年龄的增长、环境污染及抗生素的使用等影响，双歧杆菌在人体肠道内的数量逐渐下降，从而造成肠道内微生态平衡破坏，导致各种疾病衰老的发生。其数量的多少与人体健康密切相关。向肠道内补充双歧杆菌最直接的途径就是采用外源口服食用方式，通过外源口服食用补充增加双歧杆菌在人体肠道的数量，调整人体肠道微生态平衡，提高免疫力，增强体质。双歧杆菌具有对营养要求苛刻、专性厌氧、对氧气、低等外界不良环境敏感等特殊的生物学性状，使得双歧杆菌产品在生产、贮存和运输过程中很难保持高活性，双歧杆菌在口服食用时无法耐受低值的胃酸、胆盐等环境，很容易失去活性，难以保证大量活菌到达肠道并定殖于肠勃膜上。双歧杆菌的数量及其活性被作为检验含有双歧杆菌的功能食品、保健品或药品等产品质量的重要指标，双歧杆菌产品在保存中及口服食用过程中极易失活，保持双歧杆菌高存活率是这类产品的一大难题。目前市场上微生态制剂产品多为颗粒、液体等类型，普遍存在货架期短，不易贮存和运输，很难保证药品中的活菌数量，药品到达肠道后难以经过胃酸等消化道环境，到达肠道后，菌体大量死亡，无法发挥益生菌的生理作用。目前已经有很多关于有效提高双歧杆菌在胃液中的存活率的问题，中国专利cn103749672a报道了一种含有双歧杆菌包埋珠或包埋块的酸乳；中国专利cn105112333a报道了一种耐酸、耐胆盐特性的双歧杆菌，来源于出生一周龄的婴儿粪便；中国专利cn105200000a报道了采用双歧杆菌与枯草芽抱杆菌一起共生培养，在一定条件下实现了好氧菌与严格厌氧菌的共生培养；中国专利cn105997926a报道了一种双歧杆菌结肠溶软胶囊；中国专利cn105831742a报道了一种双歧杆菌口服液。这些研究成果虽然有效的改善双歧杆菌在肠道中存活率的现象，但还有待改善。低聚木糖可促进肠道内双歧杆菌等益生菌大量增殖、抑制有害菌生长，从而改善人或动物肠道微生态菌群平衡，维护肠道健康。本发明公开了一种双歧杆菌肠溶片，实验结果显示，在低聚木糖的作用下，双歧杆菌在胃液酸性环境中得到良好保护，在肠道中基本全部释放；可达到改善人类肠道环境，提高人体健康指数的目的。技术实现要素：本发明需要解决的技术问题在于，利用低聚木糖可促进内双歧杆菌大量增殖的性质以及药片外壳的保护作用，提高双歧杆菌在进入人体过程中，对胃液强酸性环境的耐受性；在肠道中正常释放，并保持其活性的有效方法。为了解决上述技术问题，本发明提供了一种双歧杆菌肠溶片的制备方法，并提供了由该方法制备获得的双歧杆菌肠溶片。具体的，本发明的技术方案为：一种双歧杆菌肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法步骤依次为:（1）双歧杆菌片芯粉末制备，将双歧杆菌粉末，低聚木糖，海藻糖混合，混合均匀后过100目筛，与乙醇混合，在制粒设备中制粒；干燥，过20目筛，获得双歧杆菌片芯粉末筛下物；（2）含隔离衣层的双歧杆菌片芯制备，将步骤（1）获得的双歧杆菌片芯粉末混合，采用压片机压片获得片芯；并将羟丙纤维素，柠檬酸三乙酯溶于乙醇中，在包衣机中将压片获得的片芯进行包衣；获得含隔离衣层的双歧杆菌片芯材料；（3）双歧杆菌肠溶片制备，将步骤（2）获得的含隔离衣层的双歧杆菌片芯材料置于包衣机中，将聚丙烯酸树脂，硬脂酸镁，糊精溶于乙醇中，将含隔离衣层的双歧杆菌片芯材料二次包衣，获得双岐杆菌肠溶片。本发明所述的方法，其中：该方法中，获得的双歧杆菌肠溶片，按重量计，含双歧杆菌粉末40-50份、低聚木糖15-20份、海藻糖8-10份、羟丙纤维素15-20份、柠檬酸三乙酯12-15份、聚丙烯酸树脂l1004-6份、硬脂酸镁7-10份、糊精3-5份。本发明所述的方法，其中，含隔离衣层的双歧杆菌片芯重量比双歧杆菌片芯增重10-20%。本发明所述的方法，其中，双歧杆菌肠溶片的重量比含隔离衣层的双歧杆菌片增重20-30%。本发明所述的方法，其中，所述隔离衣层中，羟丙纤维素和柠檬酸三乙酯的重量配比为3:1。本发明所述的方法，其中，所述步骤（3）中，聚丙烯酸树脂、硬脂酸镁、糊精的重量配比为3:2:1。本所述的方法制备获得的双岐杆菌肠溶片。本发明的有益效果在于，通过本发明方法制备获得的双岐杆菌肠溶片在酸性或者水中几乎不释放，在ph7.8以上碱性环境中4h后释放40%，6h后释放75%，14h后全部释放。因此，该双岐杆菌肠溶片能够对胃液强酸性环境的耐受；在肠道中正常释放，并保持其活性。具体实施方式实施例1本实施例说明双歧杆菌肠溶片的制备方法。在本实施例方案中，首先，按重量计，准备双歧杆菌粉末500g、低聚木糖200g、海藻糖80g、羟丙纤维素200g、柠檬酸三乙酯120g、聚丙烯酸树脂l10040g、硬脂酸镁80g、糊精50g、乙醇若干，待用。制备方法：将配方量的双歧杆菌，低聚木糖，海藻糖过100目筛，加入适量乙醇溶液；制粒，干燥，过20目筛，混合均匀，压片，即得片芯；其中将双歧杆菌，低聚木糖，海藻糖放入三维混合机总混30分钟，做半成品检验；检验合格后，根据含量计算应压片重，用压片机压片，用φ9.0mm浅圆冲头，压片速度控制在每小时5-7万片左右。压片过程中按规定控制片重差异不得超过±5％；将配方量的羟丙纤维素，柠檬酸三乙酯溶于适量乙醇中，作为隔离衣层包衣材料，在片芯上包衣，前述步骤制成的素片检验合格后，用高效包衣锅包衣，包衣技术参数：每锅加入双歧杆菌素片25万片；包衣液为38kg；开始包衣转速7-8r/min；规定转速10-11r/min；蠕动泵压力0.35-0.4mpa；包衣液喷射速度0.165-0.175kg/min；进风温度90-110℃；出风温度40-45℃；加热温度90-110℃；负压-120--180pa；包衣时间4-5h。将配方量聚丙烯酸树脂，硬脂酸镁，糊精溶于适量的乙醇中，搅拌均匀作为肠溶包衣材料，包衣锅进风温度为60℃，即得本发明的双岐杆菌肠溶片。实施例2本实施例说明双歧杆菌肠溶片的另一制备方法。在本实施例方案中，首先，按重量计，准备双歧杆菌粉末400g、低聚木糖150g、海藻糖100g、羟丙纤维素150g、柠檬酸三乙酯150g、聚丙烯酸树脂l10060g、硬脂酸镁100g、糊精30g、乙醇若干，待用。制备方法：将配方量的双歧杆菌，低聚木糖，海藻糖过100目筛，加入适量乙醇溶液；制粒，干燥，过20目筛，混合均匀，压片，即得片芯；其中将双歧杆菌，低聚木糖，海藻糖放入三维混合机总混30分钟，做半成品检验；检验合格后，根据含量计算应压片重，用压片机压片，用φ9.0mm浅圆冲头，压片速度控制在每小时5-7万片左右。压片过程中按规定控制片重差异不得超过±5％；将配方量的羟丙纤维素，柠檬酸三乙酯溶于适量乙醇中，作为隔离衣层包衣材料，在片芯上包衣，前述步骤制成的素片检验合格后，用高效包衣锅包衣，包衣技术参数：每锅加入双歧杆菌素片25万片；包衣液为38kg；开始包衣转速7-8r/min；规定转速10-11r/min；蠕动泵压力0.35-0.4mpa；包衣液喷射速度0.165-0.175kg/min；进风温度90-110℃；出风温度40-45℃；加热温度90-110℃；负压-120--180pa；包衣时间4-5h。将配方量聚丙烯酸树脂，硬脂酸镁，糊精溶于适量的乙醇中，搅拌均匀作为肠溶包衣材料，包衣锅进风温度为60℃，即得本发明的双岐杆菌肠溶片。实施例3本实施例说明双歧杆菌肠溶片的另一制备方法。在本实施例方案中，首先，按重量计，准备双歧杆菌粉末500g、低聚木糖150g、海藻糖90g、羟丙纤维素200g、柠檬酸三乙酯150g、聚丙烯酸树脂l10040g、硬脂酸镁70g、糊精40g、乙醇若干，待用。制备方法：将配方量的双歧杆菌，低聚木糖，海藻糖过100目筛，加入适量乙醇溶液；制粒，干燥，过20目筛，混合均匀，压片，即得片芯；其中将双歧杆菌，低聚木糖，海藻糖放入三维混合机总混30分钟，做半成品检验；检验合格后，根据含量计算应压片重，用压片机压片，用φ9.0mm浅圆冲头，压片速度控制在每小时5-7万片左右。压片过程中按规定控制片重差异不得超过±5％；将配方量的羟丙纤维素，柠檬酸三乙酯溶于适量乙醇中，作为隔离衣层包衣材料，在片芯上包衣，前述步骤制成的素片检验合格后，用高效包衣锅包衣，包衣技术参数：每锅加入双歧杆菌素片25万片；包衣液为38kg；开始包衣转速7-8r/min；规定转速10-11r/min；蠕动泵压力0.35-0.4mpa；包衣液喷射速度0.165-0.175kg/min；进风温度90-110℃；出风温度40-45℃；加热温度90-110℃；负压-120--180pa；包衣时间4-5h。将配方量聚丙烯酸树脂，硬脂酸镁，糊精溶于适量的乙醇中，搅拌均匀作为肠溶包衣材料，包衣锅进风温度为60℃，即得本发明的双岐杆菌肠溶片。实施例4本实施例说明双歧杆菌肠溶片的释放度试验。酸中释放量的测定方法：取实施例制备的肠溶片样品，按照中国药典2010版附录中释放度测定法第二法测定，以0.1mol/l的盐酸溶液600ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，不同时间取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；测试结果见表1.缓冲液中释放量的测定方法：在酸中释放量测定项下的溶液中继续加入37℃的0.2mol/l磷酸钠溶液，混匀，用2mol/l盐酸溶液或2mol/l氢氧化钠溶液调节溶液的ph值至6.8士0.05，不同时间内取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。测试结果见表2。表1双歧杆菌肠溶片的释放度实验结果（重量份%）酸中释放量缓冲液中释放量实施例10.08%99.33%实施例20.12%99.27%实施例30.05%99.40%表2双歧杆菌肠溶片的释放度实验结果（重量份%）4h后释放量6h后释放量14h后释放量实施例140%75%99.33实施例238%76%99.27实施例342%78%99.40从表1的试验结果可以看出，通过丙烯酸树脂肠溶包衣技术，以羟丙基甲基纤维素为制孔剂，难溶性材料乙基纤维素为载体，柠檬酸三乙酯为增塑剂，硬脂酸镁为润滑剂，糊精为填充剂，达到双歧杆菌及低聚木糖缓释效果，在酸性或者水中几乎不释放，在ph7.8以上碱性环境中4h后释放40%，6h后释放75%，14h后全部释放，因此每日一次到二次效果最佳。当前第1页12