本发明属于医药领域，涉及一种蒙脱石微丸干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
：蒙脱石具有层纹状结构及非均匀性电荷分布，对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用；对消化道粘膜有覆盖能力，并通过与粘液糖蛋白相互结合，从质和量两方面修复、提高粘膜屏障对攻击因子的防御功能。用于成人及儿童急、慢性腹泻及食道、胃、十二指肠疾病引起的相关疼痛症状的辅助治疗。目前，市场上的蒙脱石制剂主要有散剂、颗粒剂、混悬剂和分散片，这些剂型都存在一些不足：散剂和颗粒剂加水搅拌均匀服用时有沙砾感和土腥味，患者不易接受；混悬剂同样存在口感差这一难题；分散片可以直接吞服，但本产品有效剂量较大，所以市售分散片规格均为1g/片，吞服难度较大，特别是在婴幼儿和青少年服用时。文献《阿奇霉素掩味微丸干混悬剂的研究》报道将阿奇霉素制成微丸，再添加助悬剂制成掩味微丸干混悬剂，但在生产实践中，由于制成的微丸和必要的辅料，如助悬剂、矫味剂和香精等物料形状、粒度不同，在总混及灌装工序中无法保证产品的均一性。通过比较发现，现有的蒙脱石制剂普遍存在口感差，服用不方便等一系列问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种口感好、服用方便的蒙脱石微丸干混悬剂。本发明所述的蒙脱石薄膜衣微丸干混悬剂由蒙脱石微丸和辅料微丸组成。蒙脱石微丸与辅料微丸重量比为1：4～5：1，优选为3：1或1：1。其中，蒙脱石微丸由以下成分组成：其中，辅料微丸由以下成分组成：成分重量百分比矫味剂47～63％黏合剂3～7％助悬剂30～50％蒙脱石微丸中，黏合剂选自：聚维酮、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、糊精等水溶性黏合剂，或预胶化淀粉等水不溶性黏合剂中的一种或几种。胃溶型薄膜包衣剂选自：聚乙烯缩乙醛二乙胺基乙酸酯、尤特奇e系列、羟丙基二丁基醋酸纤维素醚、甲基乙烯吡啶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂ⅳ中的一种或几种。辅料微丸中，矫味剂选自：蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甘草酸二钠、甜菊苷、果糖、柠檬酸钠、香精、乳糖中的一种或几种。黏合剂选自：聚维酮、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、糊精等水溶性黏合剂，或预胶化淀粉等水不溶性黏合剂中的一种或几种。助悬剂选自：海藻酸钠、干酪素、瓜尔胶、甲壳胺、阿拉伯树胶、黄原胶、结冷胶、大豆蛋白胶、卡拉胶、魔芋胶等天然助悬剂或甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等纤维素醚类助悬剂中的一种或几种。优选的，本发明的配方组成为：蒙脱石微丸组成成分为：辅料微丸组成成分为：蒙脱石微丸与辅料微丸重量比为3：1或1：1。优选的，本发明的配方组成：蒙脱石微丸组成成分为：成分重量百分比蒙脱石粉90％预交化淀粉4％尤特奇e系列6％辅料微丸组成成分为：名称比例蔗糖63％预胶化淀粉7％羧甲基纤维素钠30％蒙脱石微丸与辅料微丸重量比为3：1或1：1。优选的，本发明的配方组成：蒙脱石微丸组成成分为：辅料微丸组成成分为：名称比例蔗糖56％预胶化淀粉7％黄原胶37％蒙脱石微丸与辅料微丸重量比为3：1或1：1。优选的，本发明的配方组成：蒙脱石微丸组成成分为：成分重量百分比蒙脱石粉90％羧甲基纤维素钠2％聚丙烯酸树脂ⅳ8％辅料微丸组成成分为：名称比例乳糖、香精、阿斯巴甜61％聚维酮k302％黄原胶37％蒙脱石微丸与辅料微丸重量比为3：1或1：1。本发明上述配方组成是经过大量实验筛选得到的，具体筛选过程如下：蒙脱石微丸干混悬剂的处方筛选过程：(1).蒙脱石微丸的原辅料相容性试验：(1.1)上述主药与主药微丸中的黏合剂及胃溶型包衣材料在不同条件下放置10天，通过0天，5天，10天时蒙脱石吸附亚甲基蓝的含量的变化，确定蒙脱石吸附力的变化，从而确定蒙脱石微丸中，蒙脱石与辅料相接触不会引起蒙脱石吸附力下降。与主药蒙脱石相接触的黏合剂和胃溶型薄膜包衣通过与主药蒙脱石在不同条件下放置一段时间后测定蒙脱石吸附力的变化，结果显示上述黏合剂和胃溶型薄膜包衣与主药混合不会导致主药蒙脱石吸附力的下降。(1.2)主药及其微丸与黏合剂及胃溶型包衣材料在不同条件下放置10天；测定蒙脱石的ph变化情况。蒙脱石微丸与黏合剂混合的ph变化蒙脱石微丸与胃溶型包衣粉混合的ph变化上述黏合剂和胃溶型薄膜包衣粉与蒙脱石微丸在高温、高湿、强光条件下ph值无明显变化。(1.3)主药及不同处方制成的微丸与黏合剂及胃溶型包衣材料在不同条件下放置10天；测定重量变化情况。上述处方下微丸包衣后，在不同条件下重量变化比在相同条件下蒙脱石粉的重量变化明显减少。(2)蒙脱石微丸干混悬剂处方筛选：(2.1)蒙脱石微丸处方筛选：蒙脱石辅料微丸处方筛选过程：上述处方制备出的蒙脱石主药微丸与辅料微丸工艺可行，制备微丸的收率较高。在确定本发明配方后，还对配方的用量作了进一步的优选：蒙脱石微丸(500g)与辅料微丸(500g)组成成分为：将八种配方下微丸按照比例进行包装并进行稳定性测试：(1)加速试验(温度：40℃；湿度：75％)配方一：配方二：配方三：配方四：配方五：配方六：配方七：配方八：(2)长期试验(温度：25℃；湿度60％)配方一配方二配方三配方四配方五配方六配方七配方八实验结果显示：通过稳定性试验中的长期试验和加速试验中质量变化得出结论：配方一，配方七，配方八所制备得到的蒙脱石薄膜衣微丸干混悬剂，相对于其他配方的干混悬剂而言，稳定性效果较好。本发明的另一个目的在于提供蒙脱石薄膜衣微丸干混悬剂的制备方法。(1)蒙脱石微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂；加到处方量的蒙脱石中，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm；包薄膜衣：取处方量的胃溶型薄膜包衣粉溶于适量的润湿剂中均匀地喷洒在上述蒙脱石微丸表面，并热风烤干，控制增重6％-12％，粒径大小为0.1—0.8mm；(2)辅料微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂，加到处方量的矫味剂和助悬剂里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm；(3)总混：取处方量的蒙脱石微丸和辅料微丸在二维或三维混合机内混合均匀。(4)分装：按包装规格要求分装，即得。其中，蒙脱石微丸的粒径为0.1～0.8mm。其中，蒙脱石微丸在水中不溶，在ph为1的酸性溶液中10mim内崩解。其中，辅料微丸的粒径为0.1～0.8mm。其中，辅料微丸在水崩解时间不超过5mim。润湿剂选自：30％的乙醇溶液，水，70％的乙醇溶液，无水乙醇。本发明将药用蒙脱石与黏合剂按照一定比例混合，采用挤出滚圆法制成微丸，然后将胃溶型薄膜包衣粉加入到有机溶剂中制成包衣液，对所制成的微丸进行包衣，使其在水中不溶，在胃液酸性环境中快速崩解。另将助悬剂和矫味剂混合均匀后同法制成与蒙脱石微丸粒径接近的微丸，最后混合分装制成一种蒙脱石微丸干混悬剂。所制成的制剂加入热水后辅料微丸迅速崩解，形成具有一定稠度的凝胶，但蒙脱石微丸由于被薄膜衣包覆，仍保持完整的微丸状态，并且能够悬浮于凝胶中不至下沉到容器底部，从而有效解决蒙脱石口感差以及制成微丸后口服不方便的问题，方便患者尤其是儿童的服用。本发明与现有蒙脱石制剂相比较，其有益效果还表现在以下方面：(1)本品经制丸并包薄膜衣后，质量更为稳定。(2)本品相对于蒙脱石片剂，体积较小，对于儿童用药，避免了不宜吞服的问题。(3)本品相对于蒙脱石散剂，用水冲服会使蒙脱石微丸悬浮于溶液中，相比较蒙脱石散剂易沉于底部的缺点，服用剂量更易于控制。(4)本品相对于蒙脱石混悬液，包装上简单方便，且易于运输和携带。具体实施方式通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。实施例1：蒙脱石微丸(500g)组成成分为：名称作用比例质量蒙脱石粉主药80400g聚维酮k30黏合剂840g聚丙烯酸树脂ⅳ薄膜包衣1260g辅料微丸(500g)组成成分为：蒙脱石微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂(无水乙醇)；加到处方量的蒙脱石里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm。包薄膜衣：取处方量的薄膜包衣粉溶于适量的润湿剂(85％乙醇)中，均匀地喷洒在上述蒙脱石微丸表面，并热风烤干，控制增重6％-12％，粒径大小为0.1—0.8mm。制辅料微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂(70％乙醇)；加到处方量的矫味剂和助悬剂里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm。总混：取处方量的蒙脱石微丸和辅料微丸以2:1的比例混合均匀。分装：按包装规格要求分装,每袋主药规格为1g。对实施例1的药品进行质量检测：1.崩解时限检验：取2袋装蒙脱石微丸干混悬剂，分别加入到80℃±0.5℃的50ml水中与盐酸中(ph为1)，蒙脱石微丸在热水中不崩解，在ph为1的盐酸中迅速崩解，辅料微丸在热水中崩解时限不超过5min。2.含量均匀性检验：随机取6袋蒙脱石微丸干混悬剂，按以下方法测每袋中二氧化硅(sio2)及三氧化二铝(al2o3)含量：三氧化二铝取本品1袋，并编号为1，加入到100ml的37℃±0.5℃的水，搅拌，使得辅料微丸全部溶解，过滤，并于105℃条件下烘干1小时，然后取出，精密称定，放入瓷皿中，再分别加硫酸6ml与硝酸10ml，待作用完全(约放置1小时)，置砂浴上蒸干，放冷，加稀硫酸30ml，煮沸，溶液用倾斜法以热水全部转移至无灰滤纸上，残渣用热水洗涤3次，残渣待作二氧化硅用；滤液合并，置100ml量瓶中，放冷，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取20ml，加氨试液中和至恰析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰溶解为止，加醋酸—醋酸铵缓冲液(ph6.0)10ml，再精密加乙二胺四乙酸二钠滴定液(0.05mol/l)25ml，煮沸3—5min，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用锌滴定液(0.05mol/l)滴定，至溶液自黄色转变为红色，并记录下消耗并将滴定结果用空白试验校正。每1ml乙二胺四乙酸二钠滴定液(0.05mol/l)相当于2.549mg的al2o3。二氧化硅取上述残渣连同滤纸置铂坩埚中，先低温烘干后，再在800℃下灼炽2小时，放冷，精密称定。再将残渣用水润湿，加氢氟酸7ml(勿使用玻璃量器，并小心操作)与硫酸7滴，蒸干，800℃灼炽20分钟，放冷，精密称定，计算减失的重量，即为供试品中含有sio2重量。结果显示每袋中蒙脱石量均匀度符合要求。实施例2：蒙脱石微丸(500g)组成成分为：辅料微丸(500g)组成成分为：名称作用比例质量蔗糖矫味剂63235g羧甲基纤维素钠助悬剂30240g预胶化淀粉黏合剂725g蒙脱石微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂(水)；加到处方量的蒙脱石里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm。包薄膜衣：取处方量的薄膜包衣粉溶于适量的润湿剂(85％乙醇)中，均匀地喷洒在上述蒙脱石微丸表面，并热风烤干，控制增重6％-12％，粒径大小为0.1—0.8mm。制辅料微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂(水)；加到处方量的矫味剂和助悬剂里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm。总混：取处方量的蒙脱石微丸和辅料微丸以1:1的比例混合均匀。分装：按包装规格要求分装,每袋主药规格为1g。质量检验同实施例1中检验方法，结果显示本品崩解时限及每袋中蒙脱石量均匀度符合要求。实施例3：蒙脱石微丸(500g)组成成分为：辅料微丸(500g)组分组成为：名称作用比例质量蔗糖矫味剂20100g黄原胶助悬剂945g预胶化淀粉黏合剂4.422g蒙脱石微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂(无水乙醇)；加到处方量的蒙脱石里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm。包薄膜衣：取处方量的薄膜包衣粉溶于适量的润湿剂(20％乙醇)中，均匀地喷洒在上述蒙脱石微丸表面，并热风烤干，控制增重6％-12％，粒径大小为0.1—0.8mm。制辅料微丸：取处方量的黏合剂，溶入适量的润湿剂(10％乙醇)；加到处方量的矫味剂和助悬剂里，在挤出滚圆机中制成微丸，粒径大小为0.1—0.8mm。总混：取处方量的蒙脱石微丸和辅料微丸以3:1的比例混合均匀。分装：按包装规格要求分装,每袋主药规格为3g。质量检验方法同实施例1中检验方法，结果显示本品崩解时限及每袋中蒙脱石含量均匀度符合要求。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，如蒙脱石微丸和辅料微丸重量配比的适当调整，以及辅料成分的适量增减，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12