本发明属于医药技术领域，具体涉及一种大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
背景技术：
大黄为常用中药，主要作用是泻火通便作用。大黄起‘泻下’作用的物质基础为蒽醌类成分。包括大黄游离蒽醌和结合蒽醌。结合蒽醌为相应游离蒽醌由β-糖苷键结合糖形成。结合蒽醌因为糖的保护，不易被上消化道吸收，也不被上消化道的α-糖苷键酶水解，当其进入大肠后被肠内β-糖苷键酶水解，释放出游离蒽醌，游离蒽醌最终起致泻作用。然而，游离蒽醌在到达大肠之前就在上消化道被吸收或破坏，因此起到的致泻作用很弱，只有通过口服结合蒽醌才能起泻下作用。提取精制大黄总蒽醌的过程中，结合蒽醌易失去葡萄糖成为游离蒽醌，直接口服后失去泻下功效，这也是《中国药典》上含大黄制剂中的大黄在制剂中均是部分或全部以药材原粉形式入药，也是中医临床上煎药要求“大黄后下”的原因。
同时由于结合蒽醌不稳定，易受酸和热的破坏，导致到达结肠的蒽醌减少，前期研究发现，结合蒽醌在酸中降解和破坏约25％，胃肠道为酸性，会破坏结合蒽醌，这大大影响了大黄结合蒽醌到达大肠的量，同时由于到达大肠的量降低，人们往往要服用较大剂量的药物，而部分结合蒽醌经吸收后，需要人体进行代谢，从而增加了肾脏等脏器的负担。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法，通过将大黄结合蒽醌制成肠溶制剂，肠溶制剂保护结合蒽醌通过胃时可以减少胃酸对结合蒽醌的破坏，同时增加到达结肠的大黄蒽醌的量，增加药效，同时减少了服用量，从而减少肾毒性；所述制备方法操作简单，能够方便地制备得到所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物。
本发明的目的之一是提供一种大黄结合蒽醌肠溶给药组合物。
本发明的目的之二是提供一种所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物的制备方法。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物包括颗粒原料和肠溶包衣：
其中，所述颗粒原料按重量比例包括5-95份的大黄或大黄提取物、以及5-95份的颗粒辅料；
所述肠溶包衣材料的重量为所述颗粒原料重量的3-30％；
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
与现有技术相比，本发明提供的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，由于采用肠溶包衣将颗粒包裹，因而药物口服后在小肠释放。试验结果表明，所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物在结肠定位给药后可以增加大黄的泻下作用，或者可以有效减小大黄毒性的发挥。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述颗粒原料包括30-80份的大黄或大黄提取物、以及20-70份的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料的重量为所述颗粒原料重量的5-25％。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述颗粒原料包括40-60份的大黄或大黄提取物、以及40-60份的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料的重量为所述颗粒原料重量的10-20％。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，使用的药物活性成分可以使用大黄或大黄提取物，所述大黄或大黄提取物为粉状；当使用大黄提取物作为原料时，所述大黄提取物的提取方法为：将大黄加入乙醇溶液中提取，得到乙醇提取液，减压喷雾干燥所述乙醇提取液得到大黄提取物。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述大黄提取物的提取方法为：将大黄加入重量分数为30％的乙醇溶液中，大黄与乙醇溶液的体积比为1:8-10，加热回流提取2-4次，每次回流提取的时长为0.5-1h，回流提取后合并得到的液体，即为乙醇提取液，减压回收乙醇后得到浓缩液，减压喷雾干燥所述浓缩液得到大黄提取物。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，大黄提取物的提取方法中加热回流提取3次，3次回流提取的时长依次为1、0.5和0.5小时。
当然，所述大黄提取物也可以直接使用中国药典中的方法制备得到大黄蒽醌、或是其他含有大黄蒽醌的复方制剂，在此就不再赘述。
为便于在制备所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物能够顺利进行和药物活性的正常发挥，如制粒或制备微丸剂时保证颗粒或微丸剂的成形和药物在服用后的正常崩解，根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述颗粒辅料为填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或任意组合。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇类(如peg-4000、peg-6000)、乳糖或淀粉；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠(cms-na)或低取代羟丙基纤维素(l-hpc)；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、淀粉、乙醇或水。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述肠溶包衣材料包括但不限于聚丙烯酸树脂类包衣材料、抗粘剂和增塑剂，其中聚丙烯酸树脂类包衣材料如：eudragitl100-55、l30d-55、l100或s100。
举例来说，所述的eudragitl100-55是由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按照重量比50:50进行共聚得到的，它可用作片剂、丸剂药物的肠溶性包衣材料，也可用于缓释制剂中的骨架材料，使用这种材料制成的包衣膜能被ph5.5以上的溶液溶解。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述的抗粘剂为硬脂酸镁或滑石粉，所述的增塑剂为甘油、丙二醇、柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述肠溶包衣材料还包括着色剂和/或避光剂，所述抗粘剂和增塑剂的重量均为所述聚丙烯酸树脂类包衣材料重量的20-50％，所述着色剂和避光剂均为所述聚丙烯酸树脂类包衣材料重量的1-2％。。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，其中，所述的着色剂为食用色素；所述的避光剂为二氧化钛。
当然，填充剂、崩解剂、粘合剂和肠溶包衣材料不限于上述几种，本领域技术人员在本申请公开的技术方案的指引下，能够轻易从现有材料中选取其他药物辅料，在此就不再赘述。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物的制备方法，包括以下步骤：
a、将大黄或大黄提取物、以及颗粒辅料按照所述的比例混合均匀，得到混合料；
b、将步骤a制得的混合料制成颗粒剂或微丸剂；
c、使用所述肠溶包衣材料对步骤b制得的颗粒剂或微丸剂进行包衣处理，得到大黄结合蒽醌肠溶给药组合物。
根据本发明的制备方法，步骤b中，使用制粒机进行制粒，使用挤出-滚圆法制备微丸剂；制粒后得到的颗粒剂的粒径为5-2000μm，优选的为10-1000μm，更优选的为20-500μm。
根据本发明的制备方法，步骤c中，使用锅包衣法或流化床包衣法对所述颗粒剂或微丸剂进行包衣处理。
本发明的设计思路和有益效果为：
本发明提供了一种大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，从大黄蒽醌的作用机理入手提高大黄蒽醌的泻下作用问题。大黄产生泻下作用的主要机理是结合蒽醌经胃肠道到达大肠，被酶解为游离蒽醌，刺激肠壁发挥泻下作用，因为胃中ph为1-2，直接口服结合蒽醌将会被破坏，将结合蒽醌制备成肠溶颗粒，通过胃则可以减少破坏，增加到达结肠的蒽醌的量，增加药效，或者通过药理实验，找出和原来药材相当的泻下剂量，减少服用量，减少肾毒性。
另外，所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物的制备过程中选取了多种辅料，将大黄游离蒽醌制备成颗粒原料，再将所述颗粒原料作为原料代替药材投料，应用于含大黄中药单方或复方中，与随方中的其它药物一起制备成合适的剂型。具体来说，将大黄蒽醌制备颗粒剂或微丸剂，再用ph≥5.0介质中溶解的材料包衣。通过将大黄结合蒽醌制成肠溶制剂，肠溶制剂通过胃时可以减少破坏，同时增加到达结肠的大黄蒽醌的量，增加药效，同时减少了服用量，从而减少肾毒性。
根据本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物的制备方法操作简单，能够方便地制备得到所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括30g的大黄提取物、以及35g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括10g的eudragitl100-55、2.5g的滑石粉和2g的柠檬酸三乙酯。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为30g微晶纤维素和5g羟丙基甲基纤维素；
准确称取大黄提取物、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素。将羟丙基甲基纤维素分散于水中，将大黄提取物和微晶纤维素加入到流化床制粒机中，同时加入羟丙基甲基纤维素为粘合剂，制粒，制粒后得到的颗粒的粒径为1000μm，得到的颗粒用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到颗粒剂型肠溶给药组合物。
实施例2
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括5g的大黄药粉、以及95g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括3g的eudragitl30d-55、1.5g的硬脂酸镁、0.9g的甘油和0.03g的食用色素。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为45g的peg-4000和50g的低取代羟丙基纤维素；
准确称取大黄药粉、peg-4000和低取代羟丙基纤维素。将羟丙基甲基纤维素分散于水中，将大黄药粉和peg-4000加入到流化床制粒机中，同时加入低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，制粒，制粒后得到的颗粒的粒径为10μm，得到的颗粒用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到颗粒剂型肠溶给药组合物。
实施例3
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括95g的大黄提取物、以及5g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括30g的eudragitl100、12g的滑石粉、6g的甘油和0.6g的二氧化钛。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为5g淀粉；
准确称取大黄提取物和淀粉，将大黄提取物和3g淀粉加入到流化床制粒机中，同时加入剩余的2克淀粉为粘合剂，制粒，制粒后得到的颗粒的粒径为20μm，得到的颗粒用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到颗粒剂型肠溶给药组合物。
实施例4
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括30g的大黄药粉、以及70g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括5g的eudragits100、2g的硬脂酸镁、0.075g的食用色素和2.5g的聚乙二醇6000。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为30g乳糖和40g羧甲基淀粉钠；
准确称取大黄药粉、乳糖和羧甲基淀粉钠。将羧甲基淀粉钠分散于水中，将大黄药粉和乳糖加入到流化床制粒机中，同时加入羧甲基淀粉钠为崩解剂，制粒，制粒后得到的颗粒的粒径为500μm，得到的颗粒用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到颗粒剂型肠溶给药组合物。
实施例5
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括80g的大黄提取物、以及20g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括25g的eudragitl100-55、5g的滑石粉、0.25g的食用色素和10g的丙二醇。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为10gpeg-6000和10g乙醇；
准确称取大黄提取物、peg-6000和乙醇。将大黄提取物和peg-6000加入到流化床制粒机中，同时加入乙醇为粘合剂，制粒，制粒后得到的颗粒的粒径为2000μm，得到的颗粒用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到颗粒剂型肠溶给药组合物。
实施例6
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括50g的大黄提取物、以及50g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括25g的eudragitl100-55、12.5g的滑石粉和5g的丙二醇。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为30gpeg-6000和20g乙醇；
准确称取大黄提取物、peg-6000和乙醇。将大黄提取物和peg-6000加入到流化床制粒机中，同时加入乙醇为粘合剂，制粒，制粒后得到的颗粒的粒径为5μm，得到的颗粒用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到颗粒剂型肠溶给药组合物。
实施例7
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括40g的大黄药粉、以及60g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括20g的eudragitl30d-55、6g的硬脂酸镁和5g的柠檬酸三乙酯。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为30g微晶纤维素和30g羧甲基淀粉钠；
准确称取大黄药粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠。将大黄药粉和微晶纤维素混合均匀，同时加入羧甲基淀粉钠为崩解剂，加入挤出-滚圆机中，制备直径1mm的微丸，在温度40℃下进行干燥，得到的微丸用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到微丸剂型肠溶给药组合物。
实施例8
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法。
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括60g的大黄提取物、以及40g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括15g的eudragitl100、0.15g的食用色素、4.5g的滑石粉、4.5g的聚乙二醇6000和0.3g的二氧化钛。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为15g乳糖、12g低取代羟丙基纤维素和13g淀粉；
准确称取60g大黄提取物、乳糖、低取代羟丙基纤维素和淀粉。将大黄提取物、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀，同时加入淀粉为粘合剂，加入挤出-滚圆机中，制备直径0.2mm的微丸，在温度40℃下进行干燥，得到的微丸用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到本发明的微丸剂型肠溶给药组合物。
实施例9
本实施例为所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物及其制备方法
所述大黄结合蒽醌肠溶给药组合物，包括颗粒原料和肠溶包衣材料：
其中，颗粒原料包括50g的大黄药粉、以及40g的颗粒辅料；所述肠溶包衣材料包括20g的eudragits100、6g的滑石粉、0.3g的食用色素、2g的丙二醇和0.2g的二氧化钛。
所述肠溶包衣材料能够在ph值≥5.0时溶解。
本实施例中，所述颗粒辅料为25g微晶纤维素、5g低取代羟丙基纤维素和10g羟丙基甲基纤维素；
准确称取大黄药粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。将大黄药粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀，同时加入羟丙基甲基纤维素为粘合剂，加入挤出-滚圆机中，制备直径0.5mm的微丸，在温度40℃下进行干燥，得到的微丸用所述肠溶包衣材料进行包衣，得到本发明的微丸剂型肠溶给药组合物。
试验例1
本实验例为大鼠排软便时间和排便频度试验。
剂量组：大黄药材组：6，3，1.5g/kg；肠溶颗粒组：给予实施例3得到的颗粒剂型肠溶给药组合物6.2，3.1，1.55g/kg(相当于原药材6，3，1.5g/kg)；空白组：生理盐水。
给药体积：1.0ml/100g；给药方式：灌胃。
观察粪便的性状和排出软便的时间，8h内排粪粒数和湿粪重量。结果见表1。
表1大黄蒽醌和药材对大鼠的泻下作用(n＝10，
注：与空白对照比较*p<0.05，；与大黄药材比较：△p<0.05
肠溶颗粒大剂量组小鼠药后2.4～3.4h开始排稀泥样粪，粘于滤纸上，周围有明显水印，排出较多稀便和水便；中剂量组主要为稀便和软便；低剂量组大多为正常便，少量软便。大黄药材高剂量组于药后2.8～4h排出稀便，排出较多稀便和软便；中剂量组主要为稀便和软便，低剂量组大多为软便和正常便；对照组为正常便。
肠溶颗粒3个剂量组大鼠8h内的排便粒数和粪便重量均显著增加，与对照组比较差异显著(p<0.05)；大黄药材高、中个剂量组8h内的排便粒数和粪便重量明显增加，与对照组比较差异显著(p<0.05)；肠溶颗粒组8h内排便粒数和重量明显高于大黄药材组，二者比较差异显著(p<0.05)。
由以上试验结果可以认为，本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物在进行泻下药效试验时，相同剂量大黄结合蒽醌肠溶给药组合物优于大黄药材。
试验例2
本试验例为大黄结合蒽醌肠溶给药组合物对犬长期毒性试验的方法。
犬24只，随机分为4组，分为空白对照组、大黄药材组、大黄结合蒽醌肠溶给药组合物(简称组合物组)和大黄通便肠溶胶囊组(按照专利105708909a方法制备，简称胶囊组)，ig给药，每天给药1次，连续给药13周，根据体重变化调整给药量，进行尿生化学、尿常规、血液生化学指标检查，系统尸检和病理学检查，并对数据进行统计分析，试验结果列于表2和表3。在实验期间观察犬的一般状态。
剂量组：大黄药材组：2g/kg；组合物组及胶囊组均相当于药材2g/kg；空白组：生理盐水
表2：血液生化学指标
连续ig给药13周恢复期对犬血液生化指标的影响(n＝6，
注：＊与对照组比较p<0.05；▲与组合物组比较p<0.05；
由表2的结果可以看出大黄药材组alt、alp均显著高于对照组，bun也异常，胶囊组alp高于对照组和组合物组，组合物组与对照组比较无差异。
表3：尿生化学指标
注：﹡与对照组比较p<0.05，▲与组合物组比较p<0.05
uro代表尿胆原、bil代表胆红素、ket代表酮体、bld代表潜血、pro代表蛋白质、leu代表白细胞、glu代表葡萄糖、nit代表亚硝酸盐。
由表3的结果可以看出大黄药材组uro、bil、pro、ket、leu、glu、nit等指标与对照组比较显著升高。胶囊组uro、bil、pro、ket、leu、glu、nit等指标与对照组比较显著升高。组合物组bil、ket、leu、nit等指标与对照组比较显著升高，但其升高程度与药材组比较较低，pro、ket与药材组和胶囊组比较有差异。
一般状态观察(1)大黄药材组：犬精神不佳，体重增长缓慢，与对照组状态有明显差异，毛色差；(2)胶囊组：犬精神稍差，与对照组状态有明显差异，毛色稍差，但强于药材组；(2)组合物组：灌胃后观察各给药组与对照组状态无明显差异，犬精神状态良好，皮毛光滑整洁，无颜色变化。
综上，大黄药材组：具有一定的长期毒性，胶囊组毒性降低，而组合物组对犬的毒性作用不明显，因此其可降低大黄蒽醌的毒性。
由以上试验结果可以认为，本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物泻下药效试验增强，毒性降低。
本发明的大黄结合蒽醌肠溶给药组合物与现有技术相比，由于采用肠溶包衣将颗粒原料包裹，因而药物口服后在小肠释放，通过将大黄结合蒽醌制成肠溶剂，通过胃时可以减少破坏，增加到达结肠的大黄蒽醌的量，增加药效，同时减少了服用量，从而减少肾毒性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。