本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用乙酰谷酰胺冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化物，具有改善神经细胞代谢、维持神经应激功能及降低血氨的作用，并能够透过血脑屏障，临床主要用于肝性脑病及脑外伤、脑神经瘤，神经外科手术引起的昏迷、瘫痪、智力减退、记忆力障碍；老年记忆力减退、脑功能衰退；乙酰谷酰胺还可以用于肝昏迷、偏瘫。高位截瘫、小儿麻痹后遗症，神经性头痛及腰痛等。
肝性脑病是重症肝炎和肝硬化患者常见的严重并发症，也是该类患者最常见的死亡原因之一，而目前尚无特效治疗方法。由于肝性脑病的发病机制与血nh3升高、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调以及假性神经递质等多种因素有关。血液中的nh3是通过肝脏的尿素循环和谷氨酰胺的合成而代谢的。乙酰谷酰胺主要成分为n-乙酰-l-谷酰胺，通过谷氨酰胺合成起到清除血nh3的作用，达到有效治疗肝性脑病的目的。近年随着老龄社会的来临，脑智力障碍严重影响老年人的生活能力。脑血管疾病后的脑循环障碍致脑缺血、缺氧是导致智力障碍的主要原因，因此，迅速有效改善脑缺血、缺氧状态是治疗脑血管疾病并发智力障碍的关键。乙酰谷酰胺能够通过血脑屏障直接到达脑组织，可以迅速提高细胞活力使脑功能得到改善。乙酰谷酰胺在治疗瘫痪、小儿麻痹后遗症、腰痛时需要进行穴位注射。《针灸临床杂志》2002年第18卷第9期黄长琼等对穴位注射脑多肽和乙酰谷酰胺治疗小儿脑瘫的疗效进行了对比研究发现，穴位注射脑多肽和乙酰谷酰胺均可以提高脑瘫患儿的日常生活能力，但是由于乙酰谷酰胺价格较脑多肽便宜许多，且无明显的副作用，疗效亦显著，因而成为临床常用穴位注射药物。乙酰谷酰胺可以通过刺激脑损伤部位表皮相应区域，同时也可以补髓养脑，达到改善患者智力的目的。
由于乙酰谷酰胺独特的临床疗效和明确的作用机理，在临床具有广泛的开发和应用前景，多年来一直作为国家基本药物应用于临床。目前临床常用乙酰谷酰胺制剂为注射液，药物剂型单一，不能满足日趋增多的肝性脑昏迷、脑功能衰退患者等对乙酰谷酰胺的临床用药需求。注射液在贮存过程中ph值易发生变化，致使有效物质含量下降，影响产品品质和疗效；另外，如遇寒冷则药液容易结冰，应用不便，若仓储供暖则易缩短产品货架储存期，同时注射液还存在诸多运输方面的不便，破碎后容易产生交叉污染，扩大损失。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用乙酰谷酰胺冻干粉针剂及其制备方法。
本发明的第一个方面是提供一种注射用乙酰谷酰胺冻干粉针剂，其由乙酰谷酰胺药物溶液冻干而成，该乙酰谷酰胺药物溶液的ph为4.7-6.8，并且每1500ml该乙酰谷酰胺药物溶液含有：
优选地，每1500ml该乙酰谷酰胺药物溶液含有：
本发明的第二个方面是提供一种注射用乙酰谷酰胺冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
①按照本发明第一个方面中的配方称量好所需组分，在c级洁净度条件下溶解并搅拌均匀；
②调ph值范围为4.7-6.8，定容；
③除菌过滤2-3次，收集滤液；
④灌装，冻干。
优选地，所述冻干过程为：所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻4小时，将箱内抽真空至15pa以下，将搁板升温至-20℃，再将搁板从-20℃升至0℃，并保持冰晶消失后1小时，再用10小时将搁板升到30℃并在此保温至压力试验合格，冻干结束。
优选地，所述除菌过滤为先后经过一次0.45μm过滤和两次0.22μm除菌过滤。
本发明的有益效果为：
1、本发明配方中的乳糖是一种冻干保护剂，提高制剂的复溶性效果，同时还能为冻干组分提供支撑结构，提高药品的稳定性。
2、本发明配方中的麦芽糖在冻结过程中起到低温保护剂的功能，又能咋干燥脱水过程中起到脱水保护剂的作用，可以防止活性组分发生变形，增强药物稳定性。
3、本发明配方中的丙氨酸起膨松骨架作用，使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。
4、本发明配方中的维生素e具有抗氧化作用，提高药物稳定性。
5、本发明配方中的谷氨酸钠是一种活性物质保护剂，避免药品变性，应对低温应力、冻结应力和干燥应力。
在本发的配方中，加入了适量的辅料乳糖、麦芽糖、谷氨酸钠、丙氨酸、维生素e等，各组分协同作用，能够提高采用本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整，同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。而且制备工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，所制得的产品质量稳定可控，有利于长期贮存。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实施例1
1、处方
2、生产工艺
2.1管制抗生素玻璃瓶的清洗、灭菌
管制抗生素玻璃瓶经外包装拆除,传入洗烘瓶间，经洗瓶机清洗、压缩空气吹干，于350℃热风隧道烘箱干燥灭菌5分钟，冷却。
2.2丁基橡胶的清洗、灭菌
丁基橡胶塞经外包装拆除，传入洗胶塞间,经洗胶塞机清洗，于121℃干热灭菌30分钟，冷却备用。
2.3铝塑组合盖的灭菌
铝塑盖经外包装拆除，传入铝盖灭菌间，于干燥箱中121℃干热灭菌30分钟，冷却，备用。
2.4配液
原料、辅料经外包装拆除、表面消毒，传入c级洁净区。按处方量称取乙酰谷酰胺、乳糖、麦芽糖、谷氨酸钠、丙氨酸、维生素e，加入配制全量90％的注射用水中，搅拌下加入10％的氢氧化钠调节至ph4.7-6.8使主药溶解，加注射用水至全量，加入0.03％(w/v)活性炭，室温下搅拌吸附15分钟，以钛棒过滤除炭，先后以0.45μm微孔滤膜和0.22um微孔滤膜过滤除菌，滤液备用。
其中，c级洁净区标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的c级洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：
悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000
微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(φ55mm)25cfu/碟。
2.5灌装
滤液检测合格，罐装于10ml管制抗生素玻璃瓶中，压半塞。
2.6冷冻干燥
所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻4小时，将箱内抽真空至15pa以下，将搁板升温至-20℃，再将搁板从-20℃升至0℃，并保持冰晶消失后1小时，再用10小时将搁板升到30℃并在此保温至压力试验合格，压全塞。
2.7将冻干品扎盖、灯检、贴签、包装，产品检测合格，成品入库。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：
稳定性考察
将本发明实施例1-3所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针和对照品(取乙酰谷酰胺0.2g，无菌灌封于管制瓶中)，分别在60℃、强光(4500lx±500lx)条件下放置，分别于第5天、10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表1。
表1
由上表可知，本发明的乙酰谷酰胺冻干粉针具有良好的稳定性。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。