药物载体、药物制剂及制备方法与流程

本发明涉及药物辅料领域，具体而言，涉及一种药物载体、药物制剂及制备方法。

背景技术：

生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物包括核酸类，蛋白质类，糖类，脂类和氨基酸类药物。目前，生物药物作为药物的研究取得了快速的发展，具有治疗针对性强，药理活性高，毒副作用小和营养价值高的优点。但同时，生物药物的给药系统也存在着很多的问题，药物的稳定性差，在体内的半衰期短，并且药物的溶解度也有待提高。对生物药物进行一定的修饰是优化生物药物的代谢动力学特性通常采用的方法，但是容易导致药物的活性降低或丧失。因此，开发一种提高生物药物稳定性和溶解度的药物载体将具有重要的意义。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种药物载体，以缓解现有技术中药物载体的修饰导致的药物活性降低或丧失以及药物的水溶性有待进一步提高的问题。

本发明的第二目的在于提供一种药物制剂，以缓解现有技术中生物药物稳定性和溶解性差的问题。

本发明的第三目的在于提供上述药物制剂的制备方法，该方法简便易操作，对设备没有特殊要求。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供一种药物载体，包括如下(a)、(b)或二者在药学上可接受的衍生物中的一种或至少两种的组合；

(a)：

QQCTTGQLQCCKSTSTANKPATSKLLGLIGVVISKVKALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCKSSPIGGLVSIGCVPVNV(SEQ ID NO 1)；

(b)：

QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSKLLGLIGVVISKVKALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCDSSPIGGLVSIGCVPVNV(SEQ ID NO 2)。

进一步地，所述药学上可接受的衍生物包括盐、酯、醚或酰胺。

本发明提供一种药物制剂，包括极性药物和上述药物载体。

进一步地，所述极性药物包括小分子药物、多肽药物、核酸药物或者蛋白类药物；

优选地，所述核酸药物包括RNA药物或DNA药物；

优选地，所述蛋白类药物包括胰岛素或生长激素；

优选地，所述小分子药物包括青霉素类或头孢霉素类药物；

优选地，所述多肽药物包括生长因子，P物质或催乳素；

优选地，所述极性药物为胰岛素。

进一步地，所述药物载体和所述极性药物的摩尔比为1-25:1-100；

优选地，所述药物载体和所述极性药物的摩尔比为1-10:1-100，更进一步优选为1-10:1-50。

进一步地，药物制剂还包括药学上可接受有效量的辅料。

进一步地，药物制剂的剂型包括冻干粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体剂或丸剂。

本发明提供一种上述药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将药物载体和极性药物在0-5℃条件下混合于缓冲液中，得到药物制剂。

进一步地，

向药物载体溶液中加入极性药物，得到药物制剂；

优选地，所述药物载体溶液的溶剂为磷酸溶液，pH值为3-7；

优选地，向药物载体溶液中加入极性药物后进行混合，所述混合的条件包括超声混合1-15min，搅拌1-3h或放置过夜；

优选地，先将所述极性药物溶于溶剂中再加入到药物载体溶液中；

优选地，溶解极性药物的溶剂包括生理盐水，纯水，PBS缓冲液或含体积分数不大于20％的有机溶剂溶液；

优选地，向药物载体溶液中加入极性药物后再加入药学上可接受有效量的辅料，得到药物制剂；

优选地，先将加入极性药物的药物载体溶液冷冻干燥后，再加入药学上可接受有效量的辅料，得到药物制剂。

进一步地，在药物载体溶液中加入极性药物后再加入0.1-0.5％(w/v)的吸附剂，在0-10℃条件下搅拌10-20min，去除吸附剂并过滤除菌后，经冷冻干燥得到冻干粉剂的药物制剂；

优选地，所述吸附剂包括活性炭。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明提供的药物载体，包括SEQ ID NO 1，SEQ ID NO 2或二者在药学上可接受的衍生物中的一种或至少两种的组合。该药物载体可以和极性药物形成稳定的药物复合物。药物载体在不影响药物药效的前提下，大大降低了药物的降解速度，从而提高了药物在体内的半衰期，起到了药物缓释的功能。同时药物载体又可以提高药物的溶解度，有利于药物的吸收和药效的提高，从而降低医疗成本。

本发明提供的药物制剂，包括极性药物和上述药物载体，该药物制剂的稳定性好，成分均一，在体内的半衰期长，溶解度高。

本发明提供的上述药物制剂的制备方法简便易操作，对设备没有特殊需求，不会增加生产成本。

附图说明

图1为本发明试验例2中药物制剂的长效降血糖实验结果图；

图2为本发明试验例3中胰岛素，药物载体和药物制剂的水溶性实验结果图(其中，1为胰岛素，2为药物载体，3为药物制剂)。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。

本发明提供一种药物载体，包括如下(a)、(b)或二者在药学上可接受的衍生物中的一种或至少两种的组合；

(a)：

QQCTTGQLQCCKSTSTANKPATSKLLGLIGVVISKVKALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCKSSPIGGLVSIGCVPVNV(SEQ ID NO 1)；

(b)：

QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSKLLGLIGVVISKVKALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCDSSPIGGLVSIGCVPVNV(SEQ ID NO 2)。

上述两种多肽具有疏水和亲水两性，为两亲性多肽。该药物载体可以和极性药物形成稳定的药物复合物。药物载体在不影响药物药效的前提下，大大降低了药物的降解速度，从而提高了药物在体内的半衰期，起到了药物缓释的功能。同时药物载体又可以提高药物的溶解度，有利于药物的吸收和药效的提高，从而降低医疗成本。该药物载体可以通过发酵或者化学合成的方法获得。

在本发明的一个优选地实施方式中，药学上可接受的衍生物包括盐、酯、醚或酰胺。SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 2均为多肽，多肽的功能基团被某些小分子化合物修饰后所得到的产物称为多肽衍生物。其中，N-端被修饰的产物称为多肽的N-端衍生物，多肽的C-端被修饰的产物称为多肽的C-端衍生物，如C-端羧基转化为酰胺可得到多肽酰胺，转化为酯得到多肽酯。在本发明中，药学上可接受的盐、酯、醚或酰胺都可以作为药物载体。

本发明又提供了一种药物制剂，包括极性药物和上述的药物载体，该药物制剂的稳定性好，成分均一，在体内的半衰期长同时溶解度高。

在本发明的一个优选地实施方式中，极性药物包括小分子药物、多肽药物、核酸药物或者蛋白类药物。

在本发明的一个优选地实施方式中，核酸药物包括RNA药物或DNA药物。

在本发明的一个优选地实施方式中，所述蛋白类药物包括胰岛素或生长激素。

在本发明的一个优选地实施方式中，小分子药物包括青霉素类或头孢霉素类药物。

在本发明的一个优选地实施方式中，多肽药物包括生长因子，P物质或催乳素。在本发明的一个优选地实施方式中，极性药物为胰岛素。

在本发明的一个优选地实施方式中，药物载体和极性药物的摩尔比为1-25:1-100，进一步优选为1-10:1-100，更进一步优选为1-10:1-50。不同的药物载体和极性药物的摩尔比可以得到不同释放特性的药物制剂。药物载体和极性药物的摩尔比典型但非限制性的为1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、5:1、5:10、5:20、5:30、5:40、5:60、5:70、5:80、5:90、10:1、10:30、10:50、10:70、10:90、20:1、20:10、20:30、20:50、20:70、20:90、20:100、25:1、25:10、25:20、25:30、25:40、25:60、25:70、25:80或25:90。

在本发明的一个优选地实施方式中，药物制剂中还包括药学上可接受有效量的辅料。辅料包括常规的载体材料，赋形剂，稳定剂和稀释剂等等。

在本发明的一个优选地实施方式中，药物制剂的剂型包括冻干粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体剂或丸剂。

本发明又提供了上述药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将药物载体和极性药物在0-5℃条件下混合于缓冲液中，，得到药物制剂。

该制备方法简便易操作，对设备没有特殊需求，不会增加生产成本。温度典型但非限制性的为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。

在本发明的一个优选地实施方式中，向药物载体溶液中加入极性药物，得到药物制剂。

在本发明的一个优选地实施方式中，药物载体溶液的溶剂为磷酸溶液，pH值为3-7。磷酸溶液的pH值典型但非限制性的为3、4、5、6或7。

在本发明的一个优选地实施方式中，向药物载体溶液中加入极性药物后进行混合，所述混合的条件包括超声混合1-15min，搅拌1-3h或放置过夜。超声混合的时间典型但非限制性的为1、5、10或15min；搅拌的时间典型但非限制性的为1h、1.5h、2h、2.5h或3h。

在本发明的一个优选地实施方式中，先将极性药物溶于溶剂中再加入到药物载体溶液中。先将极性药物溶于溶剂中再与药物载体溶液混合，可以更好地使极性药物与药物载体结合。

在本发明的一个优选地实施方式中，溶解极性药物的溶剂包括生理盐水，纯水，PBS缓冲液或含体积分数不大于20％的有机溶剂溶液。根据极性药物的自身性能用适合的溶剂溶解极性药物。

在本发明的一个优选地实施方式中，向药物载体溶液中加入极性药物后再加入药学上可接受有效量的辅料，得到药物制剂。可以根据不同药物的生产目的加入不同的辅料将药物制剂生产成不同的制剂形式，方便使用和保存。

在本发明的一个优选地实施方式中，先将加入极性药物的药物载体溶液冷冻干燥后，再加入药学上可接受有效量的辅料，得到药物制剂。将极性药物和药物载体结合后，经冷冻干燥可以得到固体粉末状的药物制剂，方便使用和保存，也可以随时取出加入辅料制备不同剂型的药物制剂。

在本发明的一个优选地实施方式中，在第二溶液中加入0.1-0.5％(w/v)的吸附剂，0-10℃条件下搅拌10-20min，去除吸附剂并过滤除菌后，经冷冻干燥得到冻干粉剂的药物制剂。吸附剂的用量典型但非限制性的为0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)或0.5％(w/v)；搅拌的温度典型但非限制性的为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃；搅拌的时间典型但非限制性的为10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min或20min。

在本发明的一个优选地实施方式中，吸附剂包括活性炭。

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

实施例1

本实施例提供一种药物载体，多肽的序列如SEQ ID NO 1所示。

实施例2

本实施例提供一种药物载体，多肽的序列如SEQ ID NO 2所示。

实施例3

本实施例提供一种药物载体，为实施例1中多肽的酰胺衍生物。

实施例4

本实施例提供一种药物载体，为实施例2中多肽的酯衍生物。

实施例5

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例1中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为1:100。

实施例6

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例3中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为25:1。

实施例7

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例2中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为1:1。

实施例8

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例4中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为25:100。

实施例9

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例3中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为1:50。

实施例10

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例2中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为1:10。

实施例11

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例2中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为10:1。

实施例12

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例2中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为2:1。

实施例13

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例2中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为5:1。

实施例14

本实施例提供一种药物制剂，包括胰岛素和实施例1中的药物载体；

其中，药物载体和胰岛素的摩尔比为10:1。

实施例15-24

本实施例提供一种药物制剂的制备方法，包括以下步骤：分别将实施例5-14中的药物载体溶于pH为5的磷酸溶液中，将胰岛素冻干粉加入，充分混匀，在4℃温度下搅拌3h，冷冻干燥得到固体粉末。

实施例25

本实施例提供一种药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将实施例14中的药物载体溶于pH为7的磷酸溶液中，将胰岛素冻干粉溶于生理盐水中，再将两种溶液混合，充分混匀，在0℃温度下超声混匀15min，冷冻干燥得到固体粉末。

实施例26

本实施例提供一种药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将实施例14中的药物载体溶于pH为3的磷酸溶液中，将胰岛素冻干粉溶于生理盐水中，再将两种溶液混合，充分混匀，在5℃温度下放置过夜，冷冻干燥得到固体粉末。

实施例27-36

本实施例提供一种药物制剂，包括实施例5-14记载的药物载体和极性药物，同时还包括有效量的泊洛沙姆，甘露醇和乳糖。

实施例37

本实施例提供一种药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将实施例36中泊洛沙姆，甘露醇和乳糖溶解于注射用水，调节pH至3.0，控制温度为10℃。将药物载体溶于pH值为3的磷酸溶液中，再加入胰岛素混合，接着与上述溶液混合，继续调节pH至3.0。

加入0.1％(w/v)的活性碳，在5℃下搅拌20min。

过滤除去活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支0.2ml进行分装，预冻2h后，冷冻下减压干燥12h，至样品温度到5℃后，再干燥2h，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉剂的药物制剂，置于预充式的注射器中，规格为100ug/支，4℃以下保存。

实施例38

本实施例提供一种药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将实施例36中泊洛沙姆，甘露醇和乳糖溶解于注射用水，调节pH至7，控制温度为0℃。将药物载体溶于pH值为7的磷酸溶液中，再加入胰岛素混合，接着与上述溶液混合，继续调节pH至7。

加入0.5％(w/v)的活性碳，在0℃下搅拌10min。

过滤除去活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支0.2ml进行分装，预冻2h后，冷冻下减压干燥12h，至样品温度到5℃后，再干燥2h，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉剂的药物制剂，置于预充式的注射器中，规格为100ug/支，4℃以下保存。

试验例1

将从上海SLAC动物中心购买的SD大鼠分为34组，每组10只。将实施例5-38的药物制剂注射入大鼠体内，其中胰岛素的含量统一为1000μg/Kg。

分别在不同时间采取血清，用酶联免疫吸附方法(ELISA)检测大鼠血清中胰岛素的浓度。操作如下：血清与100mM的醋酸铵在室温赋予10min后，用胰岛素EIA试剂盒(Phoenix Pharmaceuticals，INC)对鼠血浆中的胰岛素的浓度进行测定。结果如表1所示。

表1胰岛素及其复合物在大鼠体内的半衰期

由上表可以看出，本发明的胰岛素的药物制剂在体内的半衰期较单独的胰岛素明显延长，具有长效特性。说明本发明提供的药物载体不仅不会影响药物的活性，同时可以提高药物稳定性，延长药物在体内的半衰期。药物载体和药物的比例不同可以得到不同释放时间的药物制剂，在一定的范围内，药物载体的比例越高，药物制剂的稳定性越高。药物制剂的剂型和辅料的添加不会影响药物和药物载体的功能性能。

试验例2

取实施例11，12和13的药物制剂(药物载体和胰岛素的摩尔比分别为10:1；2:1和5:1)和胰岛素分别给药SD大鼠，同时大鼠每天口服2g/kg葡萄糖，在单次给药后每日测定血糖水平，结果见图1。从图中可以看出，只给药胰岛素的大鼠的血糖水平只在最开始的10h内有所降低，后期胰岛素的功能消失，而添加药物载体的药物制剂可以有效的长期降低血糖水平。不同比例的药物载体和胰岛素可以起到不同程度的降血糖的效果。

试验例3

取实施例14的药物制剂(药物载体和胰岛素的摩尔比10：1)，采用生理盐水进行溶解，在同等胰岛素的浓度下，药物载体的存在明显增加了胰岛素的水溶性，如图2所示。从图中可以看出，药物载体可以有效的提高胰岛素药物的水溶性。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

SEQUENCE LISTING

<110> 天津世传生物科技有限公司

<120> 药物载体、药物制剂及制备方法

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 83

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 1

Gln Gln Cys Thr Thr Gly Gln Leu Gln Cys Cys Lys Ser Thr Ser Thr

1 5 10 15

Ala Asn Lys Pro Ala Thr Ser Lys Leu Leu Gly Leu Ile Gly Val Val

20 25 30

Ile Ser Lys Val Lys Ala Leu Val Gly Leu Thr Cys Ser Pro Ile Ser

35 40 45

Val Ile Gly Val Gly Ser Gly Ser Ala Cys Thr Ala Asn Pro Val Cys

50 55 60

Cys Lys Ser Ser Pro Ile Gly Gly Leu Val Ser Ile Gly Cys Val Pro

65 70 75 80

Val Asn Val

<210> 2

<211> 83

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 2

Gln Gln Cys Thr Thr Gly Gln Leu Gln Cys Cys Glu Ser Thr Ser Thr

1 5 10 15

Ala Asn Asp Pro Ala Thr Ser Lys Leu Leu Gly Leu Ile Gly Val Val

20 25 30

Ile Ser Lys Val Lys Ala Leu Val Gly Leu Thr Cys Ser Pro Ile Ser

35 40 45

Val Ile Gly Val Gly Ser Gly Ser Ala Cys Thr Ala Asn Pro Val Cys

50 55 60

Cys Asp Ser Ser Pro Ile Gly Gly Leu Val Ser Ile Gly Cys Val Pro

65 70 75 80

Val Asn Val