本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用阿尼芬净复溶药剂及其制备方法。
背景技术：
棘白菌素是真菌细胞壁生物合成的抑制剂。其通过破坏1,3-β-d-葡聚糖的合成而发挥作用。阿尼芬净(anidulafungin)是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是棘白菌素b的衍生物，由从构巢曲霉产生的棘白菌素b与合成得到的侧链对接而成。
其分子结构式如下：
注射用阿尼芬净是阿尼芬净的注射用无菌冻干粉，由美国vicuron制药公司研制，于2006年12月在美国首次上市，商品名为eraxis，目前阿尼芬净未在国内上市。
阿尼芬净不溶于水，微溶于乙醇，冻干后阿尼芬净的复溶是较大的问题，eraxis曾使用无菌的20％的乙醇溶液为复溶溶剂，溶解迅速，但是乙醇增加了患者的不良反应，后改为相同体积的无菌注射用水，虽然减少了不良反应，但是溶解变慢，复溶时间延长至5分钟，药液中的不溶性微粒超过标准可能性增加，而且复溶时间过长，同样增加了染菌的风险，所以研制出易于复溶的注射用阿尼芬净是需要的。中国专利申请cn12345229a公开了一种棘白菌素的冻干粉的处方，在发明背景中提到其棘白菌素的冻干粉通常在1分钟复溶，但未说明使用的复溶溶剂等条件。中国专利申请cn106860856a公开了一种注射用阿尼芬净的处方及制备工艺，但未提到复溶的数据。
综上所述，阿尼芬净在水中不溶，目前注射用阿尼芬净复溶溶剂为无菌注射用水，复溶情况并不稳定，通常每10mg的阿尼芬净中添加3ml无菌注射用水溶解形成阿尼芬净浓度约为3.33mg/ml的溶液，溶解较慢，会使药液中的不溶性微粒超过标准可能性增加，而且复溶时间延长，同样增加了染菌的风险。
技术实现要素：
针对以上现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种注射用阿尼芬净复溶药剂及其制备方法。本发明提供的注射用阿尼芬净复溶药剂及其制备方法，从药物的复溶药剂及冻干工艺着手，经过大量实验，惊奇地发现本发明制备的注射用阿尼芬净复溶药剂的复溶时间明显缩短，不溶性微粒远远低于限度值，样品放置于25℃加速条件下(样品储存温度为2～8℃)6个月，复溶时间与复溶效果依然符合要求。
本发明的技术方案如下：
一种注射用阿尼芬净复溶药剂，包括如下组分及质量份数：
阿尼芬净45～55份、果糖45～55份、甘露醇220～280份、酒石酸5～7份、助溶剂150～200份、ph调节剂2～3.7份。
进一步的，所述注射用阿尼芬净复溶药剂，包括如下组分及质量份数：
阿尼芬净50份、果糖50份、甘露醇250份、酒石酸5.6份、助溶剂175份、ph调节剂2.6份。
进一步的，所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比8～11：4组成。
进一步的，所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比10：4组成。
进一步的，所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为5～10倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为4.0～5.5，温度保持为10～15℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中20～40％的注射用水，温度保持为10～15℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用除菌滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：
1)预冻：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上，隔板温度降低至-10～-5℃，保持10～30min，再于20～30min内把隔板温度降至-50～-45℃，保持1～3h，隔板温度升温至-35～-30℃，保持1～2h，再把温度降至-55～-50℃，保持2～3h，得到预冻粉；
2)将步骤1)预冻得到的预冻粉进行第一次干燥：干燥箱真空度为10～20pa，隔板温度以3～6℃/h的升温速度升温至-25～-20℃，保持5～10h，得到干燥粉；
3)将步骤2)第一次干燥得到的干燥粉进行第二次干燥：隔板温度升温到20℃，干燥5～10h，压塞，压盖，即得。
进一步的，所述步骤s4中除菌滤膜为0.22μm的纤维素微孔滤膜。
目前冻干制剂的复溶时间并没有统一要求，复溶迅速的冻干样品可在30秒内完成，有些产品复溶时间可达30分钟。复溶时间过长，除了增加复溶药液的不合格的可能性增加，还增加患者用药的时间，同时也增加了产品被菌污染的风险，对患者是十分不利的。
本发明制备的注射用阿尼芬净复溶药剂用无菌注射用水复溶，在室温中2分钟内可复溶完全，与国外上市产品eraxis高达5分钟的复溶时间相比，所需的复溶时间明显减少，不溶性微粒远远低于限度值。而且本发明置于25℃加速条件下(样品储存温度为2～8℃)放置6个月，复溶时间、不溶性微粒检查依然符合要求。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供的注射用阿尼芬净复溶药剂，助溶剂采用聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60，两者作用相互协同，不仅极大地促进了阿尼芬净复溶药剂的溶解，还提高了药剂的稳定性，使其能够在储存环境下长期放置，质量依然稳定。
(2)本发明提供的注射用阿尼芬净复溶药剂的制备方法采用多步冷冻干燥，不仅对药剂的复溶提供了帮助，同时，还提高了药剂存放的稳定性。
(3)本发明提供的注射用阿尼芬净复溶药剂各组分相互配比，达到了优异的复溶效果，使其在2min内复溶完全，所需的复溶时间明显减少，不溶性微粒远远低于限度值。而且本发明提供的注射用阿尼芬净复溶药剂提高了药剂的稳定性，使样品储存放置6个月，复溶时间、不溶性微粒检查依然符合要求。
(4)本发明提供的注射用阿尼芬净复溶药剂各组分相互配比，复溶迅速，仅需采用注射用水复溶，无需加入乙醇助溶，减小了患者的不良反应，增加了药剂的安全性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净45份、果糖45份、甘露醇220份、酒石酸5份、助溶剂150份、ph调节剂2份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比8：4组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为5倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为4.0，温度保持为10℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中20％的注射用水，温度保持为10℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用0.22μm的纤维素微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：
1)预冻：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上，隔板温度降低至-5℃，保持10min，再于20min内把隔板温度降至-45℃，保持1h，隔板温度升温至-30℃，保持1h，再把温度降至-50℃，保持2h，得到预冻粉；
2)将步骤1)预冻得到的预冻粉进行第一次干燥：干燥箱真空度为10pa，隔板温度以3℃/h的升温速度升温至-20℃，保持5h，得到干燥粉；
3)将步骤2)第一次干燥得到的干燥粉进行第二次干燥：隔板温度升温到20℃，干燥5h，压塞，压盖，即得。
实施例2、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净55份、果糖55份、甘露醇280份、酒石酸7份、助溶剂200份、ph调节剂3.7份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比11：4组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为10倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为5.5，温度保持为15℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中40％的注射用水，温度保持为15℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用0.22μm的纤维素微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：
1)预冻：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上，隔板温度降低至-10℃，保持30min，再于30min内把隔板温度降至-50℃，保持3h，隔板温度升温至-35℃，保持2h，再把温度降至-55℃，保持3h，得到预冻粉；
2)将步骤1)预冻得到的预冻粉进行第一次干燥：干燥箱真空度为20pa，隔板温度以6℃/h的升温速度升温至-25℃，保持10h，得到干燥粉；
3)将步骤2)第一次干燥得到的干燥粉进行第二次干燥：隔板温度升温到20℃，干燥10h，压塞，压盖，即得。
实施例3、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净50份、果糖50份、甘露醇250份、酒石酸5.6份、助溶剂175份、ph调节剂2.6份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比10：4组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为7倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为4.5，温度保持为12℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中30％的注射用水，温度保持为12℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用0.22μm的纤维素微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：
1)预冻：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上，隔板温度降低至-8℃，保持20min，再于25min内把隔板温度降至-42℃，保持2h，隔板温度升温至-32℃，保持1h，再把温度降至-52℃，保持2h，得到预冻粉；
2)将步骤1)预冻得到的预冻粉进行第一次干燥：干燥箱真空度为15pa，隔板温度以5℃/h的升温速度升温至-25℃，保持8h，得到干燥粉；
3)将步骤2)第一次干燥得到的干燥粉进行第二次干燥：隔板温度升温到20℃，干燥8h，压塞，压盖，即得。
实施例4、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净48份、果糖47份、甘露醇240份、酒石酸6份、助溶剂160份、ph调节剂2.8份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比9：4组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为6倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为5.0，温度保持为10℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中25％的注射用水，温度保持为10℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用0.22μm的纤维素微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：
1)预冻：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上，隔板温度降低至-10℃，保持30min，再于30min内把隔板温度降至-50℃，保持3h，隔板温度升温至-35℃，保持2h，再把温度降至-55℃，保持h，得到预冻粉；
2)将步骤1)预冻得到的预冻粉进行第一次干燥：干燥箱真空度为20pa，隔板温度以6℃/h的升温速度升温至-25℃，保持10h，得到干燥粉；
3)将步骤2)第一次干燥得到的干燥粉进行第二次干燥：隔板温度升温到20℃，干燥10h，压塞，压盖，即得。
实施例5、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净50份、果糖50份、甘露醇260份、酒石酸6.5份、助溶剂180份、ph调节剂2.7份、注射用水4450份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比11：4组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为8倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为5.0，温度保持为14℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中35％的注射用水，温度保持为14℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用0.22μm的纤维素微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：
1)预冻：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上，隔板温度降低至-8℃，保持25min，再于25min内把隔板温度降至-50℃，保持3h，隔板温度升温至-35℃，保持2h，再把温度降至-55℃，保持3h，得到预冻粉；
2)将步骤1)预冻得到的预冻粉进行第一次干燥：干燥箱真空度为20pa，隔板温度以6℃/h的升温速度升温至-25℃，保持10h，得到干燥粉；
3)将步骤2)第一次干燥得到的干燥粉进行第二次干燥：隔板温度升温到20℃，干燥10h，压塞，压盖，即得。
对比例1、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净50份、果糖50份、甘露醇250份、酒石酸5.6份、助溶剂175份、ph调节剂2.6份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比1：1组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述的注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺与实施例3相同。
对比例1与实施例3基本相同，不同在于，对比例1的助溶剂聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60的比例变为1：1。
对比例2、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净50份、果糖50份、甘露醇250份、酒石酸5.6份、聚山梨酯80175份、ph调节剂2.6份。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述的注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺与实施例3相同。
对比例2与实施例3基本相同，不同在于，对比例2的助溶剂为单一组分聚山梨醇酯80。
对比例3、一种注射用阿尼芬净复溶药剂
所述注射用阿尼芬净复溶药剂，由如下组分及质量份数组成：
阿尼芬净50份、果糖50份、甘露醇250份、酒石酸5.6份、助溶剂175份、ph调节剂2.6份。
所述助溶剂由聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60按质量比10：4组成。
所述ph调节剂为氢氧化钠。
所述注射用阿尼芬净复溶药剂的制备工艺，包含如下步骤：
s1、配液：将酒石酸、果糖、甘露醇、助溶剂加入质量为7倍的注射用水中溶解，用ph调节剂调节ph为4.5，温度保持为12℃，加入阿尼芬净使溶解，得到混合原料液a；
s2、将步骤s1制得的混合原料液a中再加入质量为步骤s1中30％的注射用水，温度保持为12℃，混合均匀，得到混合原料液b；
s3、除内毒素：向步骤s2得到的混合原料液b中加入活性炭搅拌30min，过滤，得到混合原料液c；
s4、除菌：将步骤s3制得的混合原料液c用0.22μm的纤维素微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，每瓶5ml；
s5、冷冻干燥：将步骤s4灌装好的西林瓶置于干燥箱搁板上温度为-8℃预冷2h，然后在温度为-52℃，真空度为15pa条件下，干燥8h，压塞，压盖即得。
对比例4与实施例3基本相同，不同在于，对比例4采用直接冷冻干燥的方法。
试验例一、复溶时间测试
1、试验材料：实施例1-5和对比例1-3制备的注射用阿尼芬净复溶药剂。
2、试验方法：
分别取实施例1-5和对比例1-3制备的注射用阿尼芬净复溶药剂，加入无菌注射用水(每10mg的阿尼芬净复溶药剂使用3ml无菌注射用水)，取相同量的纯阿尼芬净药物粉末，重复上述溶解操作并记为对照，目测观察2min，各组的溶解程度、复溶液的澄清度。试验结果如表1所示。
然后，将上述样品25℃放置6个月进行上述目测观察试验结果如表2所示。
不溶性微粒检测：取复溶后的溶液，按《中国药典》第四部通则0903(不溶性微粒检查法)第一法检查，每瓶粒径≥10μm的粒子数不得过6000粒，每瓶粒径≥25μm的粒子数不得过600粒。
表1复溶2min复溶试验数据
由表1可知，与对照相比，本发明实施例1-5的样品复溶稳定，2分钟可以复溶完全，不溶性微粒检查符合要求，其中实施例3效果好，为本发明的最佳实施例；与对比例1-3相比，本发明实施例3的效果更为优异。
表2样品25℃放置6个月复溶试验数据
由表2可以看出，与对照相比，本发明实施例1-5的样品在25℃加速放置6个月，复溶时间、不溶性微粒检查依然符合要求，其中，实施例3效果好，为本发明的最佳实施例，与对比例1-3相比，实施例3的复溶时间、不溶性微粒检查结果更佳，可以预见本发明在储存环境下长期放置，质量依然稳定。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。