本发明涉及兽药领域，具体而言，涉及一种烯丙孕素固体制剂及其制备和应用。
背景技术：
在规模较大的集约化猪场，要求繁殖猪群实行整批管理，使整批母猪同期发情排卵、同期配种、同期产仔；促进母猪或后备母猪同步发情，使其在同一时间配种和分娩，从而减少员工工作量，并且易于猪群管理。因此，发情控制技术的研究和应用，就显得更为重要。要使整批母猪同期发情，仅靠诱导的方法是不够的，还需采取抑制发情措施，目的在于使被处理的母猪明显地达到同样的生理状态，当消除抑制发情影响时，母猪将大体在同一时间内全部恢复发情，便于组织集约化生产和管理。
目前规模化猪场中母猪同期发情的常见处理方法有以下几种：(1)同期断奶法：经产母猪发情同期化，最简单，最常用的方法是同期断奶。一般断奶后1周内绝大多数母猪可以发情。对于分娩时间接近的哺乳母猪实施同期断奶，可达到断奶母猪发情同期化目的。但单纯采用同期断奶，发情同期化程度较差。(2)非类固醇的周期调节因子：这种药物(methallibure美他硫脲)使用后虽然也能引起母猪同期发情排卵，但使用后往往引起胎儿骨骼的畸形。(3)类孕酮物质：烯丙基群勃龙(allylrenbolone，ru-2267)-烯丙孕素，使用后繁殖力正常，而且不会出现卵巢囊肿。
烯丙孕素在国外已很成熟地用于母猪和母马的同期发情的诱导。目前，我国已批准的、合法的烯丙孕素及其口服溶液剂在畜牧业生产中应用，但目前国内外市售的烯丙孕素口服溶液剂在给药过程中费时、费力，动物直接灌服顺应性差或淋洒在动物饲料堆上药物易粘连皮肤造成给药计量不准确等问题；并且，由于烯丙孕素为类固醇类物质且水溶性很差(微溶于水)，现有的已报道以及市售口服溶液制剂并不能改善烯丙孕素口服给药后在酸性(胃酸)条件下受到破坏、稳定性较差等问题，进而造成其生物利用度低、用药量加大和用药成本增加等，大大限制其在兽医临床上的应用。
有鉴于此，特提出本发明以解决上述技术问题中的至少一个。
技术实现要素：
本发明的第一目的是提供一种烯丙孕素固体制剂，烯丙孕素固体制剂可以实现多种给药途径来达到诱导动物同期发情的目的，具有提高动物同期发情率和受孕率、缩短非生产天数、运输成本低和耐存储的优点；同时烯丙孕素固体制剂给药方式简便，给药过程中省时、省力，保证给药剂量准确。
本发明的第二目的在于提供一种烯丙孕素固体制剂的制备方法。该制备方法具有制备工艺简单、耗时短、成本低等优点，便于后期进行批量生产。
本发明的第三目的在于提供烯丙孕素固体制剂在诱导动物同期发情中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，提供了一种烯丙孕素固体制剂，主要由烯丙孕素和药学上可接受的辅料制备得到。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂的剂型包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂或皮下埋植剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素粉剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体85-99.79份；
优选地，所述抗氧化剂包括聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯；
优选地，所述分散载体包括淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素颗粒剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、粘合剂0.05-20份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体65-99.74份；
优选地，所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、低聚果糖、预胶化淀粉、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
优选地，所述抗氧化剂包括聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯；
优选地，所述分散载体包括淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素片剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、粘合剂0.05-20份、崩解剂0.05-25、抗氧化剂0.2-5份和分散载体40-99.69份；
优选地，所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、低聚果糖、预胶化淀粉、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
优选地，所述崩解剂包括淀粉、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲淀粉钠或预胶化淀粉中的一种或几种；
优选地，所述抗氧化剂包括聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯；
优选地，所述分散载体包括淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素胶囊剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、粘合剂0.05-20份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体65-99.74份；
优选地，所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、低聚果糖、预胶化淀粉、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
优选地，所述抗氧化剂包括聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯；
优选地，所述分散载体包括淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素栓剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、抗氧化剂0.2-5份、缓释剂1.0-45份和栓剂基质40-98.79份；
优选地，所述抗氧化剂包括维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种；
优选地，所述缓释剂包括壳聚糖、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚n-异丙基丙烯酰胺或丙烯酸树脂中的一种或几种；
优选地，所述栓剂基质包括甘油明胶、可可豆脂、混合脂肪酸酯、聚乙二醇、聚山梨酯、乌桕脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、半合成棕榈脂、泊洛沙姆或薄荷醇等中的一种或几种；
优选地，所述烯丙孕素栓剂为烯丙孕素缓释阴道栓剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素皮下埋植剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素1-10份、抗氧化剂0.2-5份和载体85-98.8份；
优选地，所述抗氧化剂包括维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种；
优选地，所述载体包括聚乳酸、聚乙烯醇、乳酸乙醇酸聚合物、聚乙酸内酯、脂质体、壳聚糖、海藻酸钠、聚丙交酯、聚羧丁酸、聚己内酯、聚n-异丙基丙烯酰胺或丙烯酸树脂等中的一种或几种。
第二方面，提供了一种烯丙孕素固体制剂的制备方法，包括以下步骤：将烯丙孕素和药学上可接受的辅料混合，制备得到烯丙孕素固体制剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素粉剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体混合均匀后干燥，得到烯丙孕素粉剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素颗粒剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体和粘合剂混合均匀后制粒，干燥、整粒后得到烯丙孕素颗粒剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素片剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体、粘合剂和崩解剂混合均匀后制粒，干燥、压片后得到烯丙孕素片剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素胶囊剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体、粘合剂混合均匀后制粒，干燥、胶囊填装后得到烯丙孕素胶囊剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素栓剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素、抗氧化剂和缓释剂加入至溶解的栓剂基质中，混合均匀后注模、冷却和脱模后得到烯丙孕素栓剂。
进一步，在本发明提供的技术方案的基础上，所述烯丙孕素皮下埋植剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入至溶解的载体中，混合均匀后装入医用硅胶管，得到烯丙孕素皮下埋植剂。
第三方面，提供了烯丙孕素固体制剂在诱导动物同期发情中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的烯丙孕素固体制剂，可以实现多种给药途径来达到诱导动物同期发情的目的，烯丙孕素固体制剂具有提高动物同期发情率和受孕率、缩短非生产天数、运输成本低和耐存储的优点；同时烯丙孕素固体制剂给药方式简便，给药过程中省时、省力，保证给药剂量准确。
(2)本发明提供的烯丙孕素固体制剂的制备方法具有制备工艺简单、耗时短、成本低等优点，便于后期进行批量生产。
(3)本发明提供的烯丙孕素固体制剂的效果：给药20天后母猪同期发情率和受孕率可达95％以上。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的第一个方面，提供了一种烯丙孕素固体制剂，主要由烯丙孕素和药学上可接受的辅料制备得到。
烯丙孕素(altrenogest，又名四烯雌酮)是一种人工合成的甾类促孕激素，其药理活性已在多种动物模型中得到了证实。烯丙孕素可凭借其脂溶性穿透靶细胞，与特定受体结合。烯丙孕素通过降低内源促性腺激素的血浆浓度而起作用。低促性腺激素浓度诱导大卵泡(>5mm)消退，并且使卵泡生长无法大于3mm，使得动物在给药期间不会发情和无法排卵。给药结束之后，内源促性腺激素的血浆浓度增加，使得卵泡能够生长和成熟。之后，动物同步开始发情周期。在兽医临床烯丙孕素已被欧盟和美国批准用于母猪和母马的同步发情。
药学上可接受的辅料在整个制剂技术发展过程中起到关键的作用，许多制剂中辅料占到大部分，因而很大程度上辅料的性质决定了制剂的性质。优良的辅料可以增强主药的稳定性，延长药剂的有效期；可以调控主药在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度，对具体的辅料类型不作限定。
由烯丙孕素和药学上可接受的辅料制备得到烯丙孕素固体制剂，可以实现多种给药途径来达到诱导动物同期发情的目的，烯丙孕素固体制剂具有提高动物同期发情率和受孕率、缩短非生产天数、运输成本低和耐存储的优点；同时烯丙孕素固体制剂给药方式简便，给药过程中省时、省力，保证给药剂量准确。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂的剂型包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂或皮下埋植剂。
将烯丙孕素制备成多种形态的固体制剂，方便运输和存储，使给药方式更简便，给药过程更省时、省力，保证给药剂量准确；此外还可以拓宽烯丙孕素的给药途径，增强烯丙孕素的使用效果。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素粉剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体85-99.79份；
抗氧化剂包括但不限于聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯(tpgs)、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选tpgs；
分散载体包括但不限于淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
烯丙孕素典型但非限制性的含量例如为0.01重量份、0.22重量份、0.4重量份、2重量份、5重量份、7重量份、9重量份或10重量份；
抗氧化剂典型但非限制性的含量例如为0.2重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份；
分散载体典型但非限制性的含量例如为85重量份、87重量份、89重量份、91重量份、94重量份、97重量份、99重量份或99.79重量份。
烯丙孕素粉剂方便运输和存储，此外，烯丙孕素粉剂还可以直接掺杂到动物饲料中，这种给药方式操作简便，便于在动物养殖业中普遍使用。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素颗粒剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、粘合剂0.05-20份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体65-99.74份；
粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、低聚果糖、预胶化淀粉、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
抗氧化剂包括但不限于tpgs、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选tpgs；
分散载体包括但不限于淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
烯丙孕素典型但非限制性的含量例如为0.01重量份、0.22重量份、0.4重量份、2重量份、5重量份、7重量份、9重量份或10重量份；
粘合剂典型但非限制性的含量例如为0.05重量份、1重量份、5重量份、8重量份、12重量份、15重量份、18重量份或20重量份；
抗氧化剂典型但非限制性的含量例如为0.2重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份；
分散载体典型但非限制性的含量例如为65重量份、77重量份、89重量份、91重量份、94重量份、97重量份、99重量份或99.74重量份。
烯丙孕素颗粒剂方便运输和存储，此外，烯丙孕素颗粒剂还可以直接掺杂到动物饲料或饮水中，这种给药方式操作简便，便于在动物养殖业中普遍使用。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素片剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、粘合剂0.05-20份、崩解剂0.05-25份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体40-99.69份；
粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、低聚果糖、预胶化淀粉、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
崩解剂包括但不限于淀粉、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲淀粉钠或预胶化淀粉中的一种或几种；
抗氧化剂包括但不限于tpgs、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选tpgs；
分散载体包括但不限于淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
烯丙孕素典型但非限制性的含量例如为0.01重量份、0.22重量份、0.4重量份、2重量份、5重量份、7重量份、9重量份或10重量份；
粘合剂典型但非限制性的含量例如为0.05重量份、1重量份、5重量份、8重量份、12重量份、15重量份、18重量份或20重量份；
崩解剂典型但非限制性的含量例如为0.05重量份、1重量份、5重量份、8重量份、12重量份、15重量份、18重量份、20重量份或25重量份；
抗氧化剂典型但非限制性的含量例如为0.2重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份；
分散载体典型但非限制性的含量例如为40重量份、50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、99重量份或99.69重量份。
烯丙孕素片剂方便运输和存储，此外，烯丙孕素片剂还可以直接灌喂动物，给药过程更省时、省力，保证给药剂量准确。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素胶囊剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、粘合剂0.05-20份、抗氧化剂0.2-5份和分散载体65-99.74份；
粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、低聚果糖、预胶化淀粉、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
抗氧化剂包括但不限于tpgs、维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种，优选tpgs；
分散载体包括但不限于淀粉、玉米粉、麦麸、小麦次粉、蔗糖、葡萄糖、肉骨粉、鱼粉或青草粉中的一种或几种。
烯丙孕素典型但非限制性的含量例如为0.01重量份、0.22重量份、0.4重量份、2重量份、5重量份、7重量份、9重量份或10重量份；
粘合剂典型但非限制性的含量例如为0.05重量份、1重量份、5重量份、8重量份、12重量份、15重量份、18重量份或20重量份；
抗氧化剂典型但非限制性的含量例如为0.2重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份；
分散载体典型但非限制性的含量例如为65重量份、75重量份、85重量份、90重量份、95重量份、99重量份或99.74重量份。
烯丙孕素胶囊剂方便运输和存储，此外，烯丙孕素胶囊剂可掩盖药物的不良气味，易于吞服，方便直接灌喂动物；能提高烯丙孕素的稳定性及生物利用度。
上述烯丙孕素粉剂、烯丙孕素颗粒剂、烯丙孕素片剂和烯丙孕素胶囊剂的抗氧化剂优选聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯。
聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯(d-alpha-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate，tpgs)是维生素e的水溶性衍生物，其由维生素e琥珀酸酯(ves)与聚乙二醇1000酯化而成，相对分子量为1513，已载入美国药典。tpgs在药物组合中作为抗氧化剂起到了明显增加药物稳定性的作用，tpgs还具有增塑剂、过胃酸保护剂(抗氧化和乳化作用)和吸收促进剂等作用。
tpgs作为辅料制备烯丙孕素固体制剂的作用主要有以下四个方面：(a)抗氧化作用，增加固体制剂稳定性；(b)增塑效果，使颗粒剂形态更均一，片剂可压性更强；(c)由于其抗氧化和乳化作用，使烯丙孕素在胃酸中不受破坏，生物利用度更高；(d)促进药物吸收的作用。
优选tpgs作为辅料制备烯丙孕素固体制剂，可以使烯丙孕素固体制剂具有稳定性好，颗粒剂形态均一，片剂可压性强和生物利用度高等优点。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素和聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯(tpgs)的重量比为1:(0.1-20)。
烯丙孕素和tpgs的重量比典型但非限制性的例如为1:0.1、1:1、1:3、1:5、1:8、1:10、1:13、1:15、1:18或1:20。
优选烯丙孕素和tpgs的重量比，可以使烯丙孕素固体制剂稳定性更好，颗粒剂形态更均一，片剂可压性更强和生物利用度更高，促进药物吸收。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素栓剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.01-10份、抗氧化剂0.2-5份、缓释剂1.0-45和栓剂基质40-98.79份；
抗氧化剂包括但不限于维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种；
缓释剂包括但不限于壳聚糖、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚n-异丙基丙烯酰胺或丙烯酸树脂中的一种或几种；
栓剂基质包括但不限于甘油明胶、可可豆脂、混合脂肪酸酯、聚乙二醇、聚山梨酯、乌桕脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、半合成棕榈脂、泊洛沙姆或薄荷醇等中的一种或几种。
烯丙孕素典型但非限制性的含量例如为1重量份、5重量份、10重量份、15重量份、25重量份、30重量份、35重量份或40重量份；
抗氧化剂典型但非限制性的含量例如为0.2重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份；
缓释剂典型但非限制性的含量例如为1重量份、5重量份、10重量份、15重量份、25重量份、30重量份、35重量份、40重量份或45重量份；
栓剂基质典型但非限制性的含量例如为10重量份、20重量份、30重量份、40重量份、50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份或97.8重量份。
烯丙孕素栓剂方便运输和存储，此外，烯丙孕素栓剂可以通过直肠给药的方式来对动物给药，避免烯丙孕素对动物胃黏膜的刺激性，可避免肝脏首过作用，提高烯丙孕素的生物利用度。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素栓剂为烯丙孕素缓释阴道栓剂，该烯丙孕素缓释阴道栓剂可通过直接阴道塞入给药，诱导动物发情过程中仅需一次给药(持效18天)，大幅降低临床兽医劳动量，给药方式简便，无药物浪费、保证给药剂量准确以及生产工艺简单，运输成本低和耐存储等优点。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素固体制剂为烯丙孕素皮下埋植剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素1-10份、抗氧化剂0.2-5份和载体85-98.8份；
抗氧化剂包括但不限于维生素e油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠或抗坏血酸棕榈酯中的一种或几种；
载体包括但不限于聚乳酸、聚乙烯醇、乳酸乙醇酸聚合物、聚乙酸内酯、脂质体、壳聚糖、海藻酸钠、聚丙交酯、聚羧丁酸、聚己内酯、聚n-异丙基丙烯酰胺(pnipaam)或丙烯酸树脂等中的一种或几种。
烯丙孕素典型但非限制性的含量例如为1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、7重量份、8重量份、9重量份或10重量份；
抗氧化剂典型但非限制性的含量例如为0.2重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份；
载体典型但非限制性的含量例如为85重量份、87重量份、90重量份、93重量份、95重量份、97重量份、99重量份或98.8重量份。
烯丙孕素皮下埋植剂可放置于动物皮下或体内，在诱导发情过程中仅需一次给药(持效18天)，大幅降低临床兽医劳动量，给药方式简便，无药物浪费，保证给药剂量准确。
根据本发明的第二个方面，提供了一种烯丙孕素固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
将烯丙孕素和药学上可接受的辅料混合，制备得到烯丙孕素固体制剂。
烯丙孕素固体制剂的制备方法具有制备工艺简单、耗时短、成本低等优点，便于后期进行批量生产。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素粉剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体混合均匀后干燥，得到烯丙孕素粉剂；
一种示例性的烯丙孕素粉剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将0.01-10份的烯丙孕素、0.2-5份的抗氧化剂加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(b)将步骤(a)得到的混合液分多次喷洒在85-99.79份的分散载体表面，边喷边混合均匀；
(c)将步骤(b)得到的混合物在60℃-80℃下干燥，得到烯丙孕素粉剂。
该烯丙孕素粉剂的制备方法限定了制备方法的工序和条件，制备方法工艺简单、耗时短、成本低。制备得到的烯丙孕素粉剂的细度、均匀度和稳定性更好，增强烯丙孕素粉剂的使用效果。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素颗粒剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体和粘合剂混合均匀后制粒，干燥、整粒后得到烯丙孕素颗粒剂；
一种示例性的烯丙孕颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将0.01-10份的烯丙孕素、0.2-5份的抗氧化剂加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(b)将步骤(a)得到的混合液分多次喷洒在65-99.79份的分散载体表面，边喷边混合均匀；
(c)将0.05-20份的粘合剂加入至步骤(b)得到的混合物中，混合均匀；
(d)将上述混合好的原料加入制粒机中制粒，颗粒烘干、整粒后得到烯丙孕素颗粒剂。
该烯丙孕素颗粒剂的制备方法限定了制备方法的工序和条件，制备方法工艺简单、耗时短、成本低。制备得到的烯丙孕素颗粒剂的大小均一，稳定性好。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素片剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体、粘合剂和崩解剂混合均匀后制粒，干燥、压片后得到烯丙孕素片剂；
一种示例性的烯丙孕片剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将0.01-10份的烯丙孕素、0.2-5份的抗氧化剂加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(b)将步骤(a)得到的混合液分多次喷洒在40-99.69份的分散载体表面，边喷边混合均匀；
(c)将0.05-20份的粘合剂和0.05-25份的崩解剂加入至步骤(b)得到的混合物中，混合均匀；
(d)将上述混合好的原料加入制粒机中制粒，颗粒烘干、压片后得到烯丙孕素片剂。
该烯丙孕素片剂的制备方法限定了制备方法的工序和条件，制备方法工艺简单、耗时短、成本低。制备得到的烯丙孕素片剂的剂量准确，理化性质稳定、方便存储和运输。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素胶囊剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入溶剂溶解，再加入配方量的分散载体、粘合剂混合均匀后制粒，干燥、胶囊填装后得到烯丙孕素胶囊剂；
一种示例性的烯丙孕胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将0.01-10份的烯丙孕素、0.2-5份的抗氧化剂加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(b)将步骤(a)得到的混合液分多次喷洒在65-99.74份的分散载体表面，边喷边混合均匀；
(c)将0.05-20份的粘合剂加入至步骤(b)得到的混合物中，混合均匀；
(d)将上述混合好的原料加入制粒机中制粒，颗粒烘干、胶囊填装后得到烯丙孕素胶囊剂。
该烯丙孕素胶囊剂的制备方法限定了制备方法的工序和条件，制备方法工艺简单、耗时短、成本低。制备得到的烯丙孕素胶囊剂可掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性及生物利用度。
在一种优选地实施方式中，上述烯丙孕素粉剂、烯丙孕素颗粒剂、烯丙孕素片剂和烯丙孕素胶囊剂的制备方法中所用的溶剂包括低碳醇；优选低碳醇包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇或甘油中的一种或几种，进一步优选乙醇。
优选溶剂的种类，可以使制备固体制剂的工艺过程顺利进行，节约成本，制备得到的烯丙孕素固体成型好。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素栓剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素、抗氧化剂和缓释剂加入至溶解的栓剂基质中，混合均匀后注模、冷却和脱模后得到烯丙孕素栓剂；
一种示例性的烯丙孕素栓剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将10-97.8份的栓剂基质加热至溶解；
(b)将1.0-45份的缓释剂加入至溶解的栓剂基质中混合均匀；
(c)将1-40份的烯丙孕素、0.2-5份的抗氧化剂加入至步骤(b)得到的栓剂基质中，混合均匀；
(d)将步骤(c)得到的混合物倾入栓模内至稍溢出模口，放冷，待完全凝固后，用刀切去溢出部分，脱模后得到烯丙孕素栓剂。
该烯丙孕素栓剂的制备方法限定了制备方法的工序和条件，制备方法工艺简单、耗时短、成本低。制备得到的烯丙孕素栓剂可以通过直肠给药的方式来对动物给药，避免烯丙孕素对动物胃黏膜的刺激性，可避免肝脏首过作用，提高烯丙孕素的生物利用度。
在一种优选的实施方式中，烯丙孕素皮下埋植剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的烯丙孕素和抗氧化剂加入至溶解的载体中，混合均匀后装入医用硅胶管，得到烯丙孕素皮下埋植剂。
一种示例性的烯丙孕素皮下埋植剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将85-98.8份的载体加热至溶解；
(b)将1-10份的烯丙孕素和0.2-5份的抗氧化剂加入至步骤(a)得到的载体中，混合均匀；
(c)将步骤(b)得到的混合物装入医用硅胶管，得到烯丙孕素皮下埋植剂。
该典型的烯丙孕素皮下埋植剂的制备方法限定了制备方法的工序和条件，制备方法工艺简单、耗时短、成本低。使制备得到的烯丙孕素皮下埋植剂的药效更好，提高烯丙孕素的生物利用度。
根据本发明的第三个方面，提供了烯丙孕素固体制剂在诱导动物同期发情中的应用。
本发明提供的烯丙孕素固体制剂的效果：给药20天后母猪同期发情率和受孕率可达95％以上。
为了进一步了解本发明，下面结合具体实施例对本发明方法和效果做进一步详细的说明。显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明涉及的各原料均可通过商购获取。
实施例1
一种烯丙孕素粉剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.4份、维生素e油3份和淀粉96.6份；
上述烯丙孕素粉剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.4份的烯丙孕素、3份的维生素e油加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(2)将步骤(1)得到的混合液分多次喷洒在96.6份的淀粉表面，边喷边混合均匀；
(3)将步骤(3)得到的混合物在70℃下干燥，得到烯丙孕素粉剂。
实施例2
一种烯丙孕素颗粒剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.4份、聚乙烯吡咯烷酮2份、二丁基羟基甲苯2份和玉米粉95.6份；
上述烯丙孕素颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.4份的烯丙孕素、2份的二丁基羟基甲苯加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(2)将步骤(1)得到的混合液分多次喷洒在95.6份的玉米粉表面，边喷边混合均匀；
(3)将2份的聚乙烯吡咯烷酮加入至步骤(2)得到的混合物中，混合均匀；
(4)将上述混合好的原料加入制粒机中制粒，颗粒烘干、整粒后得到烯丙孕素颗粒剂。
实施例3
一种烯丙孕素片剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.4份、糊精5份、交联羧甲纤维素钠5份、亚硫酸钠2份和麦麸87.6份；
上述烯丙孕素片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.4份的烯丙孕素、2份的亚硫酸钠加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(2)将步骤(1)得到的混合液分多次喷洒在87.6份的麦麸表面，边喷边混合均匀；
(3)将5份的糊精和5份的交联羧甲纤维素钠加入至步骤(2)得到的混合物中，混合均匀；
(4)将上述混合好的原料加入制粒机中制粒，颗粒烘干、压片后得到烯丙孕素片剂。
实施例4
一种烯丙孕素胶囊剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素0.4份、羟丙甲纤维素5份、抗坏血酸棕榈酯2份和小麦次粉92.6份；
上述烯丙孕素胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.4份的烯丙孕素、2份的抗坏血酸棕榈酯加入无水乙醇，混合均匀至溶解，得到混合液；
(2)将步骤(1)得到的混合液分多次喷洒在92.6份的小麦次粉表面，边喷边混合均匀；
(3)将5份的羟丙甲纤维素加入至步骤(2)得到的混合物中，混合均匀；
(4)将上述混合好的原料加入制粒机中制粒，颗粒烘干、胶囊填装后得到烯丙孕素胶囊剂。
实施例5
一种烯丙孕素缓释阴道栓剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素10份、壳聚糖10份、没食子酸丙酯2份和甘油明胶78份；
上述烯丙孕素栓剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将78份的甘油明胶加热至溶解；
(2)将10份的壳聚糖加入溶解的栓剂基质中，混合均匀；
(3)将10份的烯丙孕素、2份的没食子酸丙酯加入至步骤(2)得到的混合物中，混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物倾入栓模内至稍溢出模口，放冷，待完全凝固后，用刀切去溢出部分，脱模后得到烯丙孕素栓剂。
实施例6
一种烯丙孕素皮下埋植剂，包括以下重量份数的原料：烯丙孕素5份、丁基羟基茴香醚2份和聚乳酸93份；
上述烯丙孕素皮下埋植剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将93份的聚乳酸加热至溶解；
(2)将5份的烯丙孕素、2份的丁基羟基茴香醚加入至步骤(1)得到的聚乳酸中，混合均匀；
(3)将步骤(2)得到的混合物装入医用硅胶管，得到烯丙孕素皮下埋植剂。
实施例7
实施例7与实施例1的不同之处在于，将维生素e油替换为tpgs。
对比例
一种市售烯丙孕素口服液(altresyn)，法国诗华动物保健品有限公司，批号：150a1。
实验例1
1.试验动物
选取广东某大型养猪厂的后备母猪共计160头，随机分为三组(空白组、试验药物组1(试验组1)、试验药物组2(试验组1)、对照药物组(对照组))，每组40头。按照猪场正常饲喂方式饲喂。
2.药物选择
试验药物组1选取实施例1制备的烯丙孕素粉剂，试验药物组2选取实施例7制备的烯丙孕素粉剂，对照药物选取对比例提供的烯丙孕素口服液。
3.试验方法
3.1给药方法：空白组不做给药处理，按照正常饲喂饲料；试验药物组1、2分别独立地按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素粉剂至饲料堆上，连续给药18天；对照药物组(国外已批准同类产品)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素口服液至饲料堆上(或挤入猪嘴中)，连续给药18天。各组中饲喂管理方式应一致。
3.2疗效评价方法及指标
各组自最后一次给药停药后第2天起(即第20天)每天2次观察母猪是否有发情迹象(外阴发红情况)，外阴发红且有清亮的粘液流出即视为发情迹象；在停药后第3天(第21天)，定期在上午和下午用公猪进行试情测试，检测到母猪站立反射(出现静立反应)的母猪、再结合观察到的发情迹象即视为发情表现。在检测到母猪发情表现的8-12h进行第一次人工授精，每天2次，间隔时间为8-12h，之后每日观察母猪的生理变化情况确定是否怀孕。以各组的发情率、给药与发情的时间间隔、受孕率为评价指标。4.试验结果
表1
表1的实验结果显示，试验组和对照组的发情率和受孕率都明显比空白组高，而且停药后平均发情时间比空白组的时间短，这证明了烯丙孕素有诱导动物同期发情，提高动物发情率和受孕率的作用。
试验组的发情率和受孕率都比对照组高，而且停药后平均发情时间也比对照组的时间短；试验组选取实施例1制备的烯丙孕素粉剂，对照组选取对比例提供的烯丙孕素口服液。这证明了烯丙孕素粉剂比烯丙孕素口服液的效果更好，而且粉剂给药方便，也便于储存于运输，因此烯丙孕素粉剂更适于动物养殖业。
此外，辅料中加入tpgs较使用其他抗氧化剂效果更好。
实验例2
1.试验动物
同实验例1。
2.药物选择
试验药物选取实施例2制备的烯丙孕素颗粒剂，对照药物选取对比例提供的烯丙孕素口服液。
3.试验方法
3.1给药方法：空白组不做给药处理，按照正常饲喂饲料；试验药物组(试验组)按20mg/头母猪的剂量、口服给药，连续给药18天；对照药物组(对照组)(国外已批准同类产品)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素口服液至饲料堆上(或挤入猪嘴中)，连续给药18天。各组中饲喂管理方式应一致。
3.2疗效评价方法及指标
同实验例1。
4.试验结果
表2
表2的实验结果显示，试验组和对照组的发情率和受孕率都明显比空白组高，而且停药后平均发情时间比空白组的时间短，这证明了烯丙孕素有诱导动物同期发情，提高动物发情率和受孕率的作用。
试验组的发情率和受孕率都比对照组高，而且停药后平均发情时间也比对照组的时间短；试验组选取实施例2制备的烯丙孕素颗粒剂，对照组选取对比例提供的烯丙孕素口服液。这证明了烯丙孕素颗粒剂比烯丙孕素口服液的效果更好，而且颗粒剂给药方便，也便于储存于运输，因此烯丙孕素颗粒剂更适于动物养殖业。
实验例3
1.试验动物
同实验例1。
2.药物选择
试验药物选取实施例3制备的烯丙孕素片剂，对照药物选取对比例提供的烯丙孕素口服液。
3.试验方法
3.1给药方法：空白组不做给药处理，按照正常饲喂饲料；试验药物组(试验组)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕片剂(塞入猪嘴中或放至饲料堆表面)，连续给药18天；对照药物组(对照组)(国外已批准同类产品)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素口服液至饲料堆上(或挤入猪嘴中)，连续给药18天。各组中饲喂管理方式应一致。
3.2疗效评价方法及指标
同实验例1。
4.试验结果
表3
表3的实验结果显示，试验组和对照组的发情率和受孕率都明显比空白组高，而且停药后平均发情时间比空白组的时间短，这证明了烯丙孕素有诱导动物同期发情，提高动物发情率和受孕率的作用。
试验组的发情率和受孕率都比对照组高，而且停药后平均发情时间也比对照组的时间短；试验组选取实施例3制备的烯丙孕素片剂，对照组选取对比例提供的烯丙孕素口服液。这证明了烯丙孕素片剂比烯丙孕素口服液的效果更好，而且片剂给药方便，给药剂量准确，烯丙孕素片剂也便于储存于运输，因此烯丙孕素片剂更适于动物养殖业。
实验例4
1.试验动物
同实验例1。
2.药物选择
试验药物选取实施例4制备的烯丙孕素胶囊剂，对照药物选取对比例提供的烯丙孕素口服液。
3.试验方法
3.1给药方法：空白组不做给药处理，按照正常饲喂饲料；试验药物组(试验组)按20mg/头母猪的剂量、口服给药(塞入猪嘴中或放至饲料堆表面)，连续给药18天；对照药物组(对照组)(国外已批准同类产品)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素口服液至饲料堆上(或挤入猪嘴中)，连续给药18天。各组中饲喂管理方式应一致。
3.2疗效评价方法及指标
同实验例1。
4.试验结果
表4
表4的实验结果显示，试验组和对照组的发情率和受孕率都明显比空白组高，而且停药后平均发情时间比空白组的时间短，这证明了烯丙孕素有诱导动物同期发情，提高动物发情率和受孕率的作用。
试验组的发情率和受孕率都比对照组高，而且停药后平均发情时间也比对照组的时间短；试验组选取实施例4制备的烯丙孕素胶囊剂，对照组选取对比例提供的烯丙孕素口服液。这证明了烯丙孕素胶囊剂比烯丙孕素口服液的效果更好，而且胶囊剂给药方便，给药剂量准确，烯丙孕素胶囊剂也便于储存于运输，因此烯丙孕素胶囊剂更适于动物养殖业。
实验例5
1.试验动物
同实验例1。
2.药物选择
试验药物选取实施例5制备的烯丙孕素缓释阴道栓剂，对照药物选取对比例提供的烯丙孕素口服液。
3.试验方法
3.1给药方法：空白组不做给药处理，按照正常饲喂饲料；试验药物组(试验组)按300mg/头母猪的剂量阴道塞入本栓剂一支，给药一次即可；对照药物组(对照组)(国外已批准同类产品)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素口服液至饲料堆上(或挤入猪嘴中)，连续给药18天。各组中饲喂管理方式应一致。
3.2疗效评价方法及指标
同实验例1。
4.试验结果
表5
表5的实验结果显示，试验组和对照组的发情率和受孕率都明显比空白组高，而且停药后平均发情时间比空白组的时间短，这证明了烯丙孕素有诱导动物同期发情，提高动物发情率和受孕率的作用。
试验组的发情率和受孕率都比对照组高，而且停药后平均发情时间也比对照组的时间短；试验组选取实施例5制备的烯丙孕素缓释阴道栓剂，对照组选取对比例提供的烯丙孕素口服液。这证明了烯丙孕素缓释阴道栓剂比烯丙孕素口服液的效果更好，而且烯丙孕素缓释阴道栓剂给药方便，一次性给药，给药剂量准确，也便于储存于运输，因此烯丙孕素缓释阴道栓剂更适于动物养殖业。
实验例6
1.试验动物
同实验例1。
2.药物选择
试验药物选取实施例6制备的烯丙孕素皮下埋植剂，对照药物选取对比例提供的烯丙孕素口服液。
3.试验方法
3.1给药方法：空白组不做给药处理，按照正常饲喂饲料；试验药物组(试验组)每头母猪在耳后颈部柔软皮肤下手术埋植本制剂一支(360mg/支)，给药一次即可；对照药物组(对照组)(国外已批准同类产品)按20mg/头母猪的剂量、定时添加烯丙孕素口服液至饲料堆上(或挤入猪嘴中)，连续给药18天。各组中饲喂管理方式应一致。
3.2疗效评价方法及指标
同实验例1。
4.试验结果
表6
表6的实验结果显示，试验组和对照组的发情率和受孕率都明显比空白组高，而且停药后平均发情时间比空白组的时间短，这证明了烯丙孕素有诱导动物同期发情，提高动物发情率和受孕率的作用。
试验组的发情率和受孕率都比对照组高，而且停药后平均发情时间也比对照组的时间短；试验组选取实施例6制备的烯丙孕素皮下埋植剂，对照组选取对比例提供的烯丙孕素口服液。这证明了烯丙孕素皮下埋植剂比烯丙孕素口服液的效果更好，而且烯丙孕素皮下埋植剂给药方便，一次性给药，给药剂量准确，也便于储存于运输，因此烯丙孕素皮下埋植剂更适于动物养殖业。
综上，本发明所述烯丙孕素固体制剂的制备工艺简单、给药方便、给药剂量准确、疗效确切、具有运输方便、耐存储的制剂，解决了现有技术水平下烯丙孕素口服溶液剂在给药过程中费时、费力，动物直接灌服顺应性差或淋洒在动物饲料堆上药物易粘连皮肤造成给药计量不准确以及运输不便捷、不耐存储等问题技术难题，为兽医临床提供了新型的用于诱导家畜同期发情的药物制剂，起到了提高母猪发情率、发情整齐度以及受孕率、缩短非生产天数等作用。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。