本发明涉及口腔溶解药物剂型的领域，更具体地，涉及含有褪黑激素的剂型。相关申请的交叉引用本发明要求于2017年6月20日提交的美国临时申请第62/522,473号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。
背景技术：
：褪黑激素是一种天然产生的激素，有助于调节人体的睡眠/觉醒周期。人体产生的褪黑激素的量取决于一天中的时间。内源性褪黑激素水平在晚上开始增加，在深夜达到峰值，并且在清晨逐渐开始下降。已知褪黑激素具有许多治疗益处，特别是与睡眠相关联的。它已被用于治疗诸如失眠和时差等睡眠问题。它也已用于帮助患者重新设置他们的生物钟，以解决由于时间变化引起的明/暗周期变化。还已经提出可以用作抗氧化剂。常规的口服褪黑激素治疗存在若干问题。口服剂型显示出较低和可变的生物利用度。通过胃肠道给药时，吸收到血浆中需要很长时间。这部分是由于褪黑激素必须首先从剂型中释放出来，然后在进入血液之前先渗透胃肠道壁。还存在口腔溶解的口服剂型，但是具有其自身的缺点。它们经常给患者提供不可测量的褪黑激素剂量。即使向同一患者或不同患者给药同一产品，患者吸收的剂量也可能不同。技术实现要素：本文所述的褪黑激素组合物配制为将褪黑激素递送至口腔，其中褪黑激素通过口腔粘膜被身体吸收。为了克服唾液和舌头的高ph，该组合物包括降低口腔内的ph的酸化剂，该酸化剂增强了褪黑激素的口腔溶解度。通过在口腔中更易溶解，褪黑激素可以更容易地通过口腔粘膜进入血液。与常规的口腔溶解褪黑激素剂型相比，这可以使血浆中的褪黑激素剂量更加可预测。组合物的第一实例包括药物剂型，药物剂型配置为在唾液中崩解并且在该剂型溶解于其中的期间保持唾液内的ph为4以下。该剂型可以包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和足够量的酸以赋予唾液ph。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。该第一实例的剂型可以是舌下片剂、颊片剂和聚合物条中的至少一种。当该第一实例的剂型是颊片剂或舌下片剂时，可以具有至少20％w/w的酸。当该第一实例的剂型是聚合物条时，可以具有至少5％w/w的酸。当该第一实例的剂型是颊片剂时，可以具有至少6％w/w的崩解剂。当该第一实例的剂型是舌下片剂时，可以具有至少15％w/w的崩解剂。该第一实例中的褪黑激素的治疗有效量可以是0.2mg至20mg。该第一实例的剂型可以是片剂，并且载体基质包括占剂型的至少45％w/w的微晶纤维素、占剂型的至少20％w/w的酸以及占剂型的至少6％w/w的崩解剂。该第一实例中的酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。在该第一实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后2分钟内在唾液中完全崩解。在该第一实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后1分钟内在唾液中完全崩解。组合物的第二实例包括药物剂型，药物剂型配置为在唾液中崩解并且在该剂型溶解于其中的期间保持唾液内的ph为4以下。该剂型包括治疗有效量的0.2％w/w至20％w/w的褪黑激素；载体基质，包括45％w/w至68％w/w的填料；和6％w/w至20％w/w的崩解剂。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。该剂型还包括20％w/w至30％w/w的酸。酸的量可有效赋予唾液ph。该第二实例的剂型可以是舌下片剂或颊片剂中的至少一种。在该第二实例的剂型中，崩解剂可以包括交聚维酮，填充剂可以包括微晶纤维素，并且酸可以包括柠檬酸。当该第二实例的剂型是舌下片剂时，崩解剂可以为剂型的至少15％w/w。该第二实例中的褪黑激素的治疗有效量可以是0.2mg至20mg。该第二实例中的酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。在该第二实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后2分钟内在唾液中完全崩解。在该第二实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后1分钟内在唾液中完全崩解。组合物的第三实例包括口服条型药物剂型，该剂型配置为在唾液中崩解并且在条在唾液中溶解的期间保持唾液中的ph为4以下。该剂型包括治疗有效量的0.2％w/w至20％w/w的褪黑激素；载体基质，包括45％w/w至90％w/w的水溶性聚合物；1％w/w至20％w/w的增塑剂；和5％w/w至20％w/w的酸。酸的量可有效赋予唾液ph。在该第三实例的组合物中，条具有1mm以下的厚度。在该第三实例的组合物中，剂型还可以包括20％w/w至30w/w的表面活性剂。在该第三实例的组合物中，水溶性聚合物可以为剂型的50％w/w至70％w/w。在该第三实例的组合物中，酸可以为剂型的8％w/w至12％w/w。在该第三实例的组合物中，酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。上述组合物的第一、第二和第三实例中的任何一个都可以用于治疗方法中。这种方法的一个实例包括向有需要的受试者给药包括药物剂型的组合物。在剂型溶解期间，药物剂型在受试者的唾液中崩解，同时在唾液内保持ph为4以下。该剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和足量的酸以赋予唾液ph。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。该方法中的剂型可以是舌下片剂、颊片剂和聚合物条中的至少一种。该方法中的剂型可以是颊片剂或舌下片剂，具有至少20％w/w的酸。该方法中的剂型可以是聚合物条，具有至少5％w/w的酸。在该方法中的剂型可以是颊片剂，具有至少6％w/w的崩解剂。该方法中的剂型可以是舌下片剂，具有至少15％w/w的崩解剂。在该方法中，褪黑激素的治疗有效量可以是0.2mg至20mg。该方法中的剂型可以是片剂，并且载体基质可以包括占剂型的至少45％w/w的微晶纤维素、占剂型的至少20％w/w的酸；和占剂型的至少6％w/w的崩解剂。在该方法中，给药可以在受试者希望入睡的30分钟内进行。在该方法中，给药可以在受试者从睡眠中醒来之后并希望重新入睡的夜晚进行。在该方法中，酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。在该方法中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后2分钟内在唾液中完全崩解。在该方法中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后1分钟内在唾液中完全崩解。具体实施方式通过口服释放剂型给药褪黑激素的问题是口腔(尤其是舌苔)的ph太高。据报道，唾液的ph为约6.4-6.6，而舌苔的ph为约7.1-7.4。参见tollentino等人，journalofappliedoralscience，19(2)，第90页，(2011)。由于褪黑激素在接近中性和碱性ph时微溶，因此口服释放剂型的褪黑激素可能溶解性不足，无法通过口腔粘膜吸收，尤其是舌下或颊粘膜吸收。这里描述的组合物克服了这个问题。它们包括口服粘膜递送剂型中的褪黑激素，适于在口腔中释放褪黑激素，然后通过口腔粘膜吸收，并且酸化剂为剂型和剂型附近的唾液赋予足够低的ph，使褪黑激素为水溶性。配制组合物以将褪黑激素跨口腔粘膜递送。口腔粘膜包括例如颊粘膜和舌下粘膜。取决于制剂，该组合物的不同实例可以针对颊和/或舌下递送。舌下粘膜是最易渗透的口腔粘膜，是口服给药的既定途径。颊粘膜的渗透性低于舌下粘膜，但也是口服给药的既定途径。舌下和颊剂型的一些实例包括溶解片剂、锭剂、糖果、条和软胶囊。舌下和颊剂型分别产生褪黑激素的高的舌下/颊浓度，使得褪黑激素可以跨舌下/颊粘膜吸收。已知通过舌下或颊粘膜递送活性成分会迅速产生活性成分的作用并绕过胃肠道。存在许多不同类型的口腔溶解剂型，用于由口服粘膜吸收活性成分。口腔粘膜剂型的一些实例包括口腔溶解片剂、可咀嚼片剂、溶解颗粒、锭剂、条、口香糖等。尽管本文描述了这些剂型的某些特定实例，但应理解，本发明的范围包括以这些剂型中的任何一种以及在此未详细提及的类似剂型制备组合物。口腔溶解片剂或口腔崩解片剂配制为在口腔中崩解而不是整个吞咽。这种剂型的优点之一是它可以不用水而给药。受试者口腔中的唾液会导致片剂崩解。在褪黑激素吸收到受试者的口腔粘膜中的同时，崩解的内容物可以不吞咽的情况下保持在受试者的口腔中特定时间。可以通过将成分混合在一起并将它们压制成片剂来制备口腔溶解片剂。片剂可以具有任何期望的形状，但是通常是圆盘形的，并且足够小以位于与要递送的口腔粘膜相邻的口腔中的腔中。舌下片剂旨在不吞咽时保持在舌下一段时间，同时片剂崩解，并且褪黑激素通过舌下粘膜吸收。因此，舌下片剂应该具有适合放置在舌头下方的大小和形状。颊片剂旨在在不吞咽时保持在牙齿和脸颊之间一段时间，同时片剂崩解并且褪黑激素通过颊粘膜吸收。因此，颊片剂应具有适合放置在牙齿和脸颊之间的大小和形状。片剂(无论其预期的吸收目标是什么)都可以直接放置在舌头上，其中片剂可以溶解并且褪黑激素通常通过口腔粘膜吸收。在另一个实例中，片剂是由患者咀嚼的可咀嚼的片剂。咀嚼片剂可以通过将其放在患者的口腔中来给药。咀嚼片剂然后可以在咀嚼期间在口腔内四处移动。咀嚼的产品有时可以装在牙龈和两颊之间或舌头下方。聚合物条、口腔溶解条或口服薄膜剂型是通常小于1mm厚的聚合物薄膜，薄膜粘附在口腔内的皮肤上并在其上快速崩解。该条包括含有褪黑激素的亲水性聚合物载体基质。该条不需要水来给药，因为它在与唾液接触时将崩解。与片剂相比，该条是柔性的并且需要更少的包装空间。与片剂相比，该条还提供了更大的表面积用于接触皮肤。表面积可以是例如1-20cm2。该条旨在放在口腔内的皮肤上，通常放在舌头上、舌头下或脸颊上，并在不吞咽的情况下保持一段时间，同时该条崩解并且褪黑激素通过口腔粘膜吸收。聚合物条剂型可以使用常规方法制备，诸如溶剂浇铸、热熔挤出、半固体浇铸、固体分散挤出和辊压。可以如下方式配制组合物：剂型在给药至口腔并且和唾液接触后的约15分钟、约10分钟、约5分钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟在口腔内完全崩解。酸化剂降低口腔内的ph以暂时降低唾液和/或舌苔的局部ph，以在粘膜界面处将褪黑激素保持可溶形式以供吸收。酸化剂将唾液和/或舌苔的ph降低至约4以下、约1至约4、约2至约4、或约3至约4。可以从组合物开始在唾液中崩解到在唾液中完全崩解的基本整个时间段内，将ph保持在期望的水平。在特定的实例中，ph保持在3.3以下，这低于褪黑激素的pka。组合物配置为在唾液中崩解并且在剂型溶解于其中期间保持唾液内的ph为4以下。在某些实例中，ph保持在3.3以下或2-3.3。短语“在剂型溶解于其中期间”是指从剂型在唾液中足够崩解以产生所需范围内的局部ph以使剂型中的褪黑激素可溶的时间。选择组合物中酸化剂的量以提供所需的ph。酸化剂可以包括至少一种有机和/或无机酸，包括羧酸，诸如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸等；以及磷酸、盐酸等。酸化剂可以包括至少一种缓冲剂，诸如在酸化剂中使用的酸的共轭碱。实例包括柠檬酸盐(诸如柠檬酸一钠)和磷酸盐(诸如磷酸一钾盐等)。将组合物的成分合并在提供剂型物理结构的载体基质中。载体基质的组成将根据所用剂型的类型而变化。对于片剂型剂型等，大多数载体基质可以是药物填料或膨胀剂。此类填料的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、二水合磷酸氢钙、淀粉、纤维素材料、微晶纤维素等。对于片剂型剂型等，载体基质还可以包括崩解剂。崩解剂通常通过溶胀并引起剂型崩解而有效地加速剂型在口腔中的崩解速率。崩解剂的一些实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联维酮、羟乙酸淀粉钠等。崩解剂也可以称为超级崩解剂。组合物可以包含有助于将剂型的组分粘附在一起的粘结剂。粘结剂的实例包括但不限于糖，诸如葡萄糖、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖等；糖醇，诸如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇等；树胶，诸如阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶等；淀粉；纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、聚乙二醇和其他可能性。对于聚合物条型剂型，载体基质可以包括水溶性聚合物。水溶性聚合物的实例包括但不限于聚环氧乙烷、麦芽糊精、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、改性淀粉、支链淀粉、明胶、羧甲基纤维素等。对于聚合物条型剂型，载体基质还可以包括增塑剂，其量通常小于聚合物。增塑剂可有效地软化聚合物并使聚合物具有比没有增塑剂时更高的柔韧性。增塑剂的实例包括但不限于甘油、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇脱水山梨糖醇等。该组合物可以包括增稠剂。增稠剂的实例包括但不限于胶基等，诸如阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶等的树胶。增稠剂在聚合物条剂型中尤其有用。该组合物可以包含表面活性剂。表面活性剂的实例包括但不限于十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚山梨酸酯20、鲸蜡硬脂醇、甘油基表面活性剂、鲸蜡基吡啶氯化物等。组合物可以包括粘膜粘附剂，诸如粘膜粘附聚合物，以增强剂型对口腔粘膜的粘附性，这也可以改善在所需递送部位的保留。粘膜粘附剂的实例包括但不限于藻酸盐、凝集素、角叉菜胶、果胶、纤维素材料等。组合物可以包括甜味剂以增强剂型的味道。甜味剂包括天然和人造甜味剂，包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、乙酰磺胺酸钾、糖醇(诸如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇和赤藓糖醇)、异麦芽糖醇、麦芽糖糊精、天然糖等。该组合物可以包括调味剂，例如天然或人工调味剂。该组合物还可以包括着色剂以使剂型具有所需的颜色。现在将描述该组合物的几个更具体的实例。这些实例以相对于剂型的重量百分比(％w/w)的特定成分表示。下文列出的％w/w的成分的任何组合可用于本文讨论的任何实例组合物中。在一些组合物中，褪黑激素可以为0.1％-5％w/w；组合物的0.1％-2％w/w、0.1％-1％w/w或0.2％-0.7％w/w。在一些组合物中，酸化剂可以为组合物的0.5％-30％w/w、l％-25％w/w、25％-30％w/w、8％-12％w/w、1％-15％w/w、5％-15％w/w、2％-10％w/w、7％-15％w/w、6％-10％w/w或7％-9％w/w。酸化剂的量可有效地向剂型和剂量附近的唾液赋予本文所述的ph，以使褪黑激素可溶于唾液中。现在讨论可能剂型的三个更具体的实例。应该理解，这些剂型实例中的全部三个都是上述组合物的第一实例的示例。表1.剂型中的某些成分的可能的量的实例成分％w/w％w/w％w/w％w/w褪黑激素0.2-20.5-1.50.8-1.2约1崩解剂15-2016-1916-18约17.5酸化剂20-3022-2925-29约27.5填料46-6350-6052-58约54表1提供了剂型(诸如舌下片剂)中某些主要成分的示例性％w/w范围的几个实例。表1的剂型的％w/w平衡可以包括例如助流剂、甜味剂、调味剂和着色剂。助流剂可以为剂型的0.05％w/w至0.2％w/w或约0.1％w/w。调味剂可以是剂型的0.1％w/w至5％w/w或约2.5％w/w。甜味剂可以是剂型的0.1％w/w至5％w/w或约2.5％w/w。着色剂可以是剂型的0.25％w/w至0.75％w/w或约0.5％w/w。表2.剂型中的某些成分的可能的量的实例成分％w/w％w/w％w/w％w/w褪黑激素0.2-20.5-1.50.8-1.2约1崩解剂6-107-97.5-8.5约8酸化剂20-3022-2925-29丝27.5填料50-6855-6156-60约58表2提供了剂型(诸如颊片剂)中某些主要成分的示例性％w/w范围的几个实例。表2的剂型的％w/w平衡可以包括例如助流剂、甜味剂、调味剂和着色剂。助流剂可以为剂型的0.05％w/w至0.2％w/w或约0.1％w/w。调味剂可以是剂型的0.1％w/w至5％w/w或约2.5％w/w。甜味剂可以是剂型的0.1％w/w至5％w/w或约2.5％w/w。着色剂可以是剂型的0.25％w/w至0.75％w/w或约0.5％w/w。表3.剂型中的某些成分的可能的量的实例成分％w/w％w/w％w/w％w/w褪黑激素0.05-20.25-1.50.25-0.75约0.5载体基质聚合物45-9055-6558-62丝60酸化剂5-207-138-12约10.5表3提供了剂型(诸如聚合物条)中的某些主要成分的示例性％w/w范围的几个实例。表3的剂型的％w/w平衡可以包括例如增塑剂、表面活性剂、增稠剂、甜味剂、调味剂和着色剂。增塑剂可以为剂型的1％w/w至20％w/w或约10％w/w。表面活性剂可以是剂型的％w/w至20％w/w或约10％w/w。增稠剂可以是剂型的2.5％w/w至5％w/w或约3.5％w/w。调味剂可以是剂型的0.1％w/w至5％w/w或约2.5％w/w。甜味剂可以是剂型的0.1％w/w至5％w/w或约2.5％w/w。着色剂可以是剂型的0.25％w/w至0.75％w/w或约0.5％w/w。对于表1-3中显示的任何实例，特定的成分可以是例如先前段落中讨论的每个类别中的一种或多种成分。组合物可以以治疗有效量经口服给药于人或动物患者，所述治疗有效量为足以提供影响机体疾病或病症的治疗益处的量。褪黑激素的治疗有效量可以是例如：0.01-1,000mg、0.01-500mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.01-25mg、0.01-10mg、0.01-0.015mg。治疗有效量也可以在这些范围之外变化。通常将以mg为单位的重量校准为以kg为单位的患者体重，因此，这些实例剂量也可以以每天的体重的mg/kg来表示。实际上，治疗有效量可以根据与患者相关联的许多因素而变化，包括年龄、体重、身高、病情严重程度、给药技术和其他因素。可以由医务人员考虑相关情况来确定给药于患者的治疗有效量。可以根据经验确定或预测治疗有效量。具体剂量可以根据许多因素而变化，并且可以基于实验而最初确定。组合物可以单剂量或作为剂量方案的一部分给药。对于剂量方案，治疗有效量是可调节的剂量，以提供所需的治疗反应。取决于情况，可以以预定的时间间隔给药多个剂量，并且随后的剂量可以成比例地减少或增加。该组合物可以用于治疗褪黑激素为其提供治疗益处的许多生理状况。在特定的使用方法中，该组合物用于在就寝时间或接近就寝时间或当患者醒来并希望重新入睡时向患者提供急性剂量的褪黑激素。与通过胃肠道递送的常规褪黑激素剂型相比，口服粘膜剂型将提供褪黑激素的助睡眠作用更快的起作用。一种示例性的治疗方法包括向有需要的患者给药治疗有效的组合物，所述组合物包括褪黑激素、药物载体和一定量的酸化剂，酸化剂有效地将舌苔的ph降低至4以下。组合物可以由患者、医师或患者的看护人给药，将组合物放入患者的口腔中并保持在口腔中而不吞咽内容物。在这种方法中，如果患者在入睡后半夜醒来和/或帮助患者最初在就寝时入睡，则该组合物对于给药特别有利。例如，可以在受试者希望入睡的时间的30分钟内和/或受试者从睡眠中醒来之后并希望重新入睡的晚上进行给药。当给药时，将组合物引入患者的口腔并保持在口腔中，同时剂型崩解。在一些情况下，剂型可以放在舌头上，同时崩解。在其他情况下，可以将其放置在靶向递送的粘膜上，诸如舌下和/或颊粘膜，并在其崩解时保持在那里。实例提供以下实例以说明组合物的某些实例的方面。可能的实例的范围不限于这些实例的细节。实例1用于舌下递送的片剂表4提供了特定实例中的舌下片剂剂型及其成分的实例，以及其他可能实例中的可能的量的范围。表4.舌下片剂制剂成分量(mg/gm)范围-低(mg/gm)范围-高(mg/gm)褪黑激素10.220崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素纳)175150200柠檬酸275200300填料/稳定剂(例如，微晶纤维素)539460630助流剂(例如，硬脂酸镁)1.52调味剂(例如，薄荷醇、薰衣草)25150甜味剂(例如，阿斯巴甜、山梨糖醇)25150着色剂(例如，二氧化钛、fd&c彩色颜料)52.57.5总1000舌下片剂是口服的小型扁平片剂，其被放置在舌头下方。此时，片剂开始快速地崩解，允许褪黑激素直接通过口腔粘膜吸收；绕过首过代谢，直接分配到静脉血供应中。该实例中的片剂的制造涉及褪黑激素和赋形剂的干混和压制成平盘。柠檬酸的作用是控制ph以允许透皮递送，并刺激唾液以帮助溶解和吸收。其他组分包括高浓度的崩解剂、片剂填料、粉末助流剂以及调味剂、甜味剂和着色剂。实例2用于颊递送的片剂表5提供了特定实例中的颊片剂剂型及其成分的实例以及其他可能的实例中的可能的量的范围。表5.颊片剂制剂成分量(mg/gm)范围-低(mg/gm)范围-高(mg/gm)褪黑激素10.220崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)8060100柠檬酸275200300填料/稳定剂(例如，微晶纤维素)579500675助流剂(例如，硬脂酸镁)1.52调味剂(例如，薄荷醇、薰衣草)25150甜味剂(例如，阿斯巴甜、山梨糖醇)25150着色剂(例如，二氧化钛、fd&cc着色颜料)52.57.5总1000颊片剂是口服的小扁平片剂，其被放置在脸颊和牙龈(颊腔)之间。此时，片剂开始快速地崩解，允许褪黑激素直接通过颊粘膜吸收；绕过首过代谢，直接分配到静脉血供应中。该实例中的片剂的制造涉及褪黑激素和赋形剂的干混和压制成平盘。柠檬酸的作用是控制ph以允许透皮递送，并刺激唾液以帮助溶解和吸收。其他组分包括崩解剂、片剂填充剂、粉末助流剂以及调味剂、甜味剂和着色剂。下表2中可以发现组分和范围的列表。实例3口服薄膜表6提供了特定实例中的聚合物条或口服薄膜剂型及其成分的实例以及其他可能的实例中的可能的量的范围。表6.聚合物条制剂聚合物条是被设计成在舌头下方快速崩解的薄条。与舌下片剂相似，它直接通过口腔粘膜吸收；绕过首过代谢，直接分配到静脉血供应中。通过热熔挤出制造该膜。在此工艺中，包括褪黑激素和赋形剂的固体物料被装入料斗，通过柱塞或螺杆挤出机进行输送、混合和熔化。然后将挤出物沉积到所需形式的模具中。柠檬酸用于控制ph以允许透皮递送，并刺激唾液以帮助溶解和吸收。其他组分包括充当膜主体的水溶性聚合物、使膜具有柔韧性的增塑剂、稳定剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂和着色剂。本发明描述了示例性实施例，但是没有描述组合物或相关方法的所有可能的实施例。在特定示例实施例的上下文中公开特定特征的情况下，该特征也可以在可能的范围内与其他实例结合和/或在其他实例的上下文中使用。组合物和相关方法可以以许多不同的形式体现，并且不应被解释为仅限于这里描述的实例。组合物和方法不仅限于结合示例实施例描述的细节。在不脱离所要求保护的范围的情况下，可以对组合物和方法进行多种变化和修改。当前第1页1 2 3