本发明主要涉及脂微球制剂的技术领域，具体地说，本发明涉及一种尼麦角林脂微球及其制备的技术领域。
背景技术：
尼麦角林属于半合成的麦角衍生物，可以有效的阻断α-受体，从而扩张患者的脑血管、降低患者的血管阻力、使脑部血流量增大、进一步改善葡糖利用和摄取、促进脑细胞的能量代谢。另外，尼麦角林可以调节大脑皮质、及乙酰胆碱水平，来改善患者的认识、记忆、学习功能，尤其对脑血管功能不全患者的短期记忆改善更为明显。所以，在临床上常被作为治疗脑血管功能不全的治疗药物。
纯天然的椰子汁是椰树的果实椰果的抽取汁液，汁清如水，椰子汁内含糖、蛋白质、脂肪、维生素c及钙、磷、铁、钾、镁、钠等矿物质，其成分与细胞内液相似，可纠正脱水和电解质紊乱，达到利尿消肿之效；在应急状态下，临床上曾用椰子汁代替输液，但是椰子汁和我们平时输注的医用注射液还是差的太远，需要进一步研究改进以便临床使用。
注射用尼麦角林为尼麦角林加适量助溶剂、稳定剂及赋形剂等辅料经低温冷冻干燥而成的制剂，临床用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，急性和慢性周围循环障碍及血管性痴呆等。尼麦角林难溶于水，在冻干制剂的生产过程中，辅料的配比选择直接影响产品质量。目前市面上的大多数尼麦角林口服制剂，在服用后均存在溶出度低，吸收较差和生物利用率低的问题，由于采用碱性溶剂或大量表面活性剂来增溶，使得临床应用时副作用明显，患者服药的依从性很差，倘若能寻求一种对人类副作用较小的溶剂来增溶，能够大大提高尼麦角林脂制剂的治疗效果，因此，有必要研制并开发新的尼麦角林制剂。
技术实现要素：
针对现有的注射用尼麦角林制剂存在临床应用时副作用明显、吸收较差和生物利用率低的问题，本申请选择新的平衡溶剂与尼麦角林进行配比，降低现有配方中碱性溶剂的比例，旨在于提供一种新的注射用尼麦角林脂微球制剂及其制备方法，从而达到解决技术问题的目的。
本发明通过以下技术方案实现的:
本发明具体提供一种注射用尼麦角林脂微球制剂，按照重量份数计，包括尼麦角林44-65份、注射用油30-48份、平衡溶剂170-220份。
优选的，本发明中注射用油采用大豆油、芝麻油、茶油中的任意一种或两种以上。
优选的，本发明中的平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o。
更优选的，本发明中注射用油采用混合油，混合油以大豆油、芝麻油、茶油1:1:2的比例进行混合而成。
更优选的，本发明中注射用油为茶油。
同时，本发明提供一种注射用尼麦角林脂微球制剂的制备方法：具体步骤如下：
(1)用无菌罐收集新鲜无污染椰子汁，在180mpa下灭菌处理2-4min，于-10℃-0℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁，备用。
(2)将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌3-5min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为80-110目的条件下过滤，得到平衡溶剂，平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o，备用；
(3)按照重量份数计，依次称取尼麦角林44-65份、注射用油30-48份、平衡溶剂170-220份，先将尼麦角林于注射用油进行混合，边混合边搅拌，搅拌过程中缓慢加入平衡溶剂，得到混合相。
(4)将混合相通过灭菌处理后的泵吸入胶体磨，在胶体磨进行挤压磨匀，过滤后得到乳相。
(5)将过滤后的乳相经过高速剪切分散，而后挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角林脂微球制剂中间品。
(6)将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
优选的，本制备方法中，在180mpa下灭菌处理3min，于-5℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁。
优选的，本制备方法中，将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌4min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为90目的条件下过滤。
优选的，本制备方法中，尼麦角林为58份，注射用油为37份，平衡溶剂为200份。
本发明原理：本申请在现有的尼麦角林脂微球制剂配方上进行升级和改造，去除了原配方中必须添加的乳化剂、稳定剂和等张剂，避免了使用磷脂酰甘油、油酸、甘露醇、胆固醇等原料，创新性的使用以椰子汁为原料制备的平衡溶剂，提供了一种对人类副作用较小的溶剂来增溶，本发明采用在无菌处理、半冰冻保存、大目数过滤等技术手段，能够初步去除原始椰子汁中的大分子蛋白质和大块杂质，从而确保了制备的平衡溶剂作为注射剂的安全性，使得尼麦角林脂微球制剂在临床应用时副作用明显减小。
通过实施本发明的技术方案，可以达到以下有益效果:
(1)本发明提供了一种注射用尼麦角林脂微球制剂及其制备方法，通过对现有的乳化剂、稳定剂和等张剂等组分的比例进行优化改进，创新性的使用以椰子汁为原料制备的平衡溶剂作为溶剂，提供了一种对人类副作用较小的溶剂来增溶，从而降低了碱性溶剂或大量表面活性剂的比例，解决了尼麦角林难溶于水的技术问题。
(2)本发明采用在无菌处理、半冰冻保存、大目数过滤等技术手段，能够初步去除原始椰子汁中的大分子蛋白质和大块杂质，从而确保了制备的平衡溶剂作为注射剂的安全性，使得尼麦角林脂微球制剂在临床应用时副作用明显减小。
附图说明
无。
具体实施方式
下面，举实施例说明本发明，但是，本发明并不限于下述的实施例。本发明采用的原料均可通过公共渠道购买，工艺中所采用的设备和仪器均为本领域常见的设备。
实施例一：
本实施例具体提供一种注射用尼麦角林脂微球制剂，按照重量份数计，包括尼麦角林44-65份、注射用油30-48份、平衡溶剂170-220份。
其中，注射用油采用大豆油、芝麻油、茶油中的任意一种或两种以上，优选的采用混合油，混合油以大豆油、芝麻油、茶油1:1:2的比例进行混合而成，单独一种油选择茶油。
优选的，本发明中的平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o。
优选的，按照重量份数计，尼麦角林为58份，注射用油为37份，平衡溶剂为200份。
实施例二：
本实施例提供一种注射用尼麦角林脂微球制剂的制备工艺：
在收集时用无菌罐收集新鲜无污染椰子汁，在180mpa下灭菌处理2-4min，于-10℃-0℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁。在配药时，将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌3-5min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为80-110目的条件下过滤，得到平衡溶剂，平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o；按照重量份数计，依次称取尼麦角林44-65份、注射用油30-48份、平衡溶剂170-220份，注射用油以大豆油、芝麻油、茶油1:1:2的比例进行混合而成，先将尼麦角林于注射用油进行混合，边混合边搅拌，搅拌过程中缓慢加入平衡溶剂，得到混合相；将混合相通过灭菌处理后的泵吸入胶体磨，在胶体磨进行挤压磨匀，过滤后得到乳相；将过滤后的乳相经过高速剪切分散，而后挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角林脂微球制剂中间品；将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
实施例三：
在收集时用无菌罐收集新鲜无污染椰子汁，在180mpa下灭菌处理2min，于-10℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁。在配药时，将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌3min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为80目的条件下过滤，得到平衡溶剂，平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o；按照重量份数计，依次称取尼麦角林44份、注射用油30份、平衡溶剂170份，注射用油以大豆油、芝麻油、茶油1:1:2的比例进行混合而成，先将尼麦角林于注射用油进行混合，边混合边搅拌，搅拌过程中缓慢加入平衡溶剂，得到混合相；将混合相通过灭菌处理后的泵吸入胶体磨，在胶体磨进行挤压磨匀，过滤后得到乳相；将过滤后的乳相经过高速剪切分散，而后挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角林脂微球制剂中间品；将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
实施例四：
在收集时用无菌罐收集新鲜无污染椰子汁，在180mpa下灭菌处理2min，于-7℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁。在配药时，将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌3-5min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为100目的条件下过滤，得到平衡溶剂，平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o；按照重量份数计，依次称取尼麦角林60份、茶油36份、平衡溶剂184份，先将尼麦角林于注射用油进行混合，边混合边搅拌，搅拌过程中缓慢加入平衡溶剂，得到混合相；将混合相通过灭菌处理后的泵吸入胶体磨，在胶体磨进行挤压磨匀，过滤后得到乳相；将过滤后的乳相经过高速剪切分散，而后挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角林脂微球制剂中间品；将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
实施例五：
在收集时用无菌罐收集新鲜无污染椰子汁，在180mpa下灭菌处理3min，于-5℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁。在配药时，将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌4min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为90目的条件下过滤，得到平衡溶剂，平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o；按照重量份数计，依次称取尼麦角林58份、注射用油37份、平衡溶剂200份，注射用油以大豆油、芝麻油、茶油1:1:2的比例进行混合而成，先将尼麦角林于注射用油进行混合，边混合边搅拌，搅拌过程中缓慢加入平衡溶剂，得到混合相；将混合相通过灭菌处理后的泵吸入胶体磨，在胶体磨进行挤压磨匀，过滤后得到乳相；将过滤后的乳相经过高速剪切分散，而后挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角林脂微球制剂中间品；将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
实施例六：
在收集时用无菌罐收集新鲜无污染椰子汁，在180mpa下灭菌处理4min，于0℃的温度条件下保存成半冰冻椰子汁。在配药时，将半冰冻的椰子汁加入无菌搅拌罐，加盖密封进行化冰搅拌，搅拌5min，待椰子汁完全融化后进行过滤，在过滤目数为110目的条件下过滤，得到平衡溶剂，平衡溶剂选择灭菌无污染且过滤后的椰子汁，要求处理后的椰子汁达到医用注射剂标准，ph值的范围在7.35-7.45，溶液澄清无杂质，渗透压为280-300mosm/kgh2o；按照重量份数计，依次称取尼麦角林65份、茶油48份、平衡溶剂220份，先将尼麦角林于注射用油进行混合，边混合边搅拌，搅拌过程中缓慢加入平衡溶剂，得到混合相；将混合相通过灭菌处理后的泵吸入胶体磨，在胶体磨进行挤压磨匀，过滤后得到乳相；将过滤后的乳相经过高速剪切分散，而后挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角林脂微球制剂中间品；将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
实施例七：注射用尼麦角林脂微球制剂的临床不良反应试验
将本发明制备的注射用尼麦角林脂微球制剂冻干粉成品应用到临床中，评价分析本发明尼麦角林注射液在治疗脑血管功能不全的临床价值。
(1)试验设计：
选取医院神经科三个月内接诊的110例脑血管功能不全的患者，年龄范围在48-81岁，按照随机分组的原则，对照组10例，观察组40例，观察组分为4组，每组10例。所有患者均已采用常规手段治疗，并无对蛋白质和尼麦角林有过敏史者。
(2)试验方法：
对照组10例仍然采用采用常规手段治疗，观察组40例采用注射本发明制备的尼麦角林脂微球制剂冻干粉成品，其中观察1组注射本实施例三的冻干粉成品，观察2组注射本实施例四的冻干粉成品，观察3组注射本实施例五的冻干粉成品，观察4组注射本实施例六的冻干粉成品，每个患者注射尼麦角林脂微球制剂冻干粉成品的量为5mg，将其注入100ml的生理盐水中静脉注射，1次/d，使用尼麦角林时，禁止其他扩张血管类药物。以三个月作为一个观察周期。
(3)试验结果：
在三个月的观察周期中，其中对照组10人中出现不良反应现象的次数为8次，观察1组中出现不良反应现象的次数为3次，观察2组中出现不良反应现象的次数为2次，观察3组中出现不良反应现象的次数为1次，观察4组中出现不良反应现象的次数为3次，可见，观察组发生不反应现象明显低于对照组。
综上所述，本发明提供的制备的注射用尼麦角林脂微球制剂在对脑血管功能不全的患者进行常规治疗时，能够有效降低患者发生不良反应的次数，其中实施例五制备的注射用尼麦角林脂微球制剂用药安全，效果最好，在临床医学有一定的应用价值。
如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。